En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Historia
Una mujer de 70 años se presentó con una historia de 2 meses de dolor abdominal progresivo en el cuadrante superior derecho. El dolor era sordo e irradiado a la parte media de la espalda y la parte inferior del abdomen, y 2 semanas antes de la presentación, el dolor se había vuelto constante. También informó fiebre intermitente, sudoración, náuseas, anorexia y fatiga durante el mismo período de 2 semanas y una pérdida de peso no intencional de 9 kg durante los 6 meses anteriores. No refirió trauma abdominal, cambios en los hábitos intestinales, tos, dificultad para respirar, sibilancias, artralgias o erupciones cutáneas.
PONENTE
El diagnóstico diferencial inicial del dolor abdominal en el cuadrante superior derecho es amplio e incluye una variedad de enfermedades que involucran los sistemas de órganos (pulmonar, hepatobiliar, intestinal y renal) que ocupan este espacio, así como la piel, los tejidos blandos y el esquelético. estructuras externas a ellos. La edad de la paciente, la naturaleza crónica y progresiva de su dolor y los síntomas sistémicos asociados con la pérdida de peso involuntaria despiertan preocupación por cáncer, infección crónica o enfermedad autoinmune.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía antecedentes de hipertensión arterial, dislipidemia y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Era una maestra de preescolar jubilada y nunca había consumido tabaco, alcohol u otras drogas. Sus medicamentos incluían lisinopril, simvastatina y omeprazol; el paracetamol tomado según sea necesario para el dolor abdominal fue solo parcialmente útil. No tenía alergias conocidas a medicamentos. Su historia familiar era notable solo por hipertensión en múltiples familiares de primer grado.
Se había mudado de Albania a los Estados Unidos 3 años antes de la presentación; sin embargo, continuó visitando Albania con regularidad. Su dolor abdominal se desarrolló por primera vez durante una visita reciente a Albania, de la que regresó 3 semanas antes de la presentación actual. En Albania, tenía numerosos perros como mascotas y vivía tanto en entornos rurales como urbanos, el primero rodeado de tierras de cultivo. Informó que no había tenido interacción directa con ganado vacuno, ovino o porcino. No tenía antecedentes de tuberculosis ni exposición confirmada a la tuberculosis.
PONENTE
La fiebre y el dolor en el cuadrante superior derecho pueden sugerir una infección hepatobiliar, incluidos los abscesos hepáticos piógenos, que comúnmente son causados por la translocación hematógena de bacterias (p. ej., Klebsiella pneumoniae ) al hígado, a menudo debido a una infección biliar o intestinal, una neoplasia o un traumatismo. El uso a largo plazo de un inhibidor de la bomba de protones puede aumentar la susceptibilidad a la infección hepatobiliar e intestinal al reducir la acidificación gástrica. Un absceso hepático amebiano (causado por Entamoeba histolytica), quiste hidatídico y otras infecciones endémicas en la región del Mediterráneo también deben considerarse dada la residencia anterior a largo plazo del paciente en Albania, así como la aparición de síntomas durante una visita reciente allí. El cáncer también es posible, incluido el carcinoma hepatocelular asociado con el virus de la hepatitis B (VHB), especialmente porque nació antes de la implementación generalizada de los programas de vacunación contra el VHB.
Tres años antes de la presentación, la paciente había sido evaluada por dolor atípico en el lado izquierdo del tórax, momento en el cual una radiografía del tórax reveló incidentalmente una calcificación densa en el cuadrante superior derecho (Figura 1 ) .
Figura 1. Radiografía simple de tórax.
Una vista anteroposterior muestra una calcificación densa en el cuadrante superior derecho (flecha).
PONENTE
La causa más común de calcificación hepática focal es la inflamación crónica asociada con procesos granulomatosos crónicos de una enfermedad infecciosa (p. ej., histoplasmosis o tuberculosis) o una causa no infecciosa (p. ej., sarcoidosis). Las causas menos comunes incluyen neoplasias (principalmente masas benignas), calcificaciones vasculares y hematomas remotos. En este paciente, un quiste hidatídico hepático degenerado podría producir hallazgos radiográficos similares y el síndrome clínico actual podría ser compatible con una infección bacteriana superpuesta.
EVOLUCIÓN
En el examen físico, la temperatura era de 36,5°C, la presión arterial de 110/60 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 70 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 97% mientras respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal era de 19. Estaba levemente diaforética pero no comprometida en forma aguda. Las conjuntivas eran claras y anictéricas. No había adenopatías. Los resultados de los exámenes cardíaco y pulmonar fueron normales. El examen del abdomen reveló dolor a la palpación y leve defensa del cuadrante superior derecho y el epigastrio medio. No había hepatoesplenomegalia ni masa intraabdominal. Los exámenes musculoesquelético, neurológico y de la piel fueron normales.
El recuento de glóbulos blancos fue de 6500 por milímetro cúbico con un diferencial normal, el nivel de hemoglobina de 10,2 g por decilitro con un volumen corpuscular medio de 85,6 fl y el recuento de plaquetas de 520.000 por milímetro cúbico. Los resultados de un panel metabólico básico y los niveles de alanina y aspartato aminotransferasa, bilirrubina total, proteína total y albúmina estaban dentro de los rangos normales. El nivel de fosfatasa alcalina fue de 194 U por litro (rango de referencia, 40 a 130). La velocidad de sedimentación globular fue de 29 mm por hora (rango de referencia, ≤18), y el nivel de proteína C reactiva de alta sensibilidad fue de 6,7 mg por litro (rango de referencia, ≤3).
PONENTE
Los síntomas constitucionales, la pérdida de peso, la anemia normocítica, la trombocitosis y los marcadores inflamatorios levemente elevados son compatibles con un proceso inflamatorio crónico. La ausencia de eosinofilia periférica es un argumento en contra de la parasitosis biliar (p. ej., Fasciola hepatica ). El nivel elevado de fosfatasa alcalina es más sugestivo de un proceso hepatobiliar en este contexto, pero también podría representar compromiso óseo de una infección o una neoplasia. La aclaración de la fuente del nivel elevado de fosfatasa alcalina podría buscarse obteniendo niveles fraccionados además de realizar una ecografía abdominal o imágenes transversales.
EVOLUCIÓN
La tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis con contraste mostró una gran lesión hipoatenuante en el lóbulo hepático derecho con una posible estructura quística calcificada ( Figura 2 ). Se observaron focos calcificados adicionales a lo largo del ligamento falciforme. La TC de tórax con contraste reveló pulmones limpios y múltiples ganglios linfáticos pequeños y calcificados en las regiones supraclavicular y axilar izquierdas.
Figura 2. Tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis en la presentación.
La TC con contraste muestra una masa intrahepática hipoatenuante (asterisco) con calcificación multifocal (puntas de flecha).
PONENTE
La lesión hipoatenuante con una estructura quística calcificada podría representar un quiste hidatídico degenerado ( Echinococcus granulosus ) con sobreinfección. La equinococosis alveolar podría tener una apariencia similar y E. multilocularises enzoótico en partes de Europa. La sífilis gomosa y la fiebre Q granulomatosa crónica son posibles pero menos probables. También se debe considerar la tuberculosis, dada la calcificación de los ganglios linfáticos intrahepáticos y extraabdominales multifocales, pero los abscesos hepáticos tuberculosos aislados son raros. Finalmente, la brucelosis, que es muy endémica en la región mediterránea y presenta comúnmente afectación hepatoesplénica, puede producir lesiones calcificadas capaces de reactivarse tardíamente. Aunque este paciente no había tenido contacto directo con animales huéspedes comunes (bovinos, ovinos, caprinos y porcinos), la ingestión de productos lácteos no pasteurizados representa el mecanismo dominante de inoculación. Se deben realizar hemocultivos y pruebas serológicas para enfermedad equinocócica y brucelosis. Si estas pruebas no son reveladoras, se puede realizar una biopsia y aspiración de la lesión.
EVOLUCIÓN
La paciente refirió que no había consumido leche cruda u otros productos lácteos no pasteurizados. Un ensayo de liberación de interferón-gamma para tuberculosis fue negativo. Las pruebas serológicas para echinococcus y E. histolytica fueron negativas y el título de anticuerpos contra brucella por aglutinación sérica fue inferior a 1:20. Posteriormente, fue ingresada en el hospital para una biopsia central electiva guiada por TC y aspiración de la masa hepática quística, que arrojó un líquido purulento macroscópico. La tinción de Gram del material aspirado reveló 4+ linfocitos polimorfonucleares pero ningún organismo.
PONENTE
El aspirado purulento es consistente con un diagnóstico preliminar de un absceso hepático piógeno. En casos de posible enfermedad equinocócica, las muestras deben examinarse en busca de evidencia microscópica de elementos hidatídicos, incluidos ganchos, protoescólices (larvas de parásitos) y cuerpos calcáreos. Los antibióticos intravenosos dirigidos a estreptococos, bacterias gramnegativas entéricas y anaerobios deben iniciarse mientras se esperan los resultados del cultivo. Dada su sensibilidad imperfecta cuando un paciente presenta síntomas crónicos, los resultados serológicos negativos para equinococos y brucelar no descartan una infección activa. Las pruebas de liberación de interferón gamma son útiles para diagnosticar tuberculosis latente, pero pueden ser negativas en pacientes con tuberculosis activa.
EVOLUCIÓN
Se inició tratamiento empírico con piperacilina-tazobactam y vancomicina. El análisis citológico del aspirado reveló abundantes restos acelulares y calcificados, hallazgo compatible con necrosis celular. No se observaron parásitos, elementos parasitarios o células de apariencia maligna. La tinción de una muestra de biopsia hepática con hematoxilina y eosina mostró tejido fibroso con inflamación granulomatosa y necrosis caseosa ( Figura 3 ). No se observaron elementos de la pared del quiste hidatídico. Los resultados de la tinción con ácido resistente y metenamina de plata realizada en el material de la biopsia fueron negativos. Los resultados de cultivos de aspirado de sangre y hígado para patógenos aeróbicos, anaeróbicos y fúngicos fueron negativos. Se enviaron cultivos de micobacterias para su análisis.
Figura 3. Muestra de biopsia del absceso hepático.
La tinción con hematoxilina y eosina muestra un infiltrado inflamatorio mixto y fibrosis (flecha) y granulomas necrosantes con histiocitos en empalizada (puntas de flecha) adyacentes a un foco de necrosis caseosa (asterisco). No se observaron organismos en la tinción histológica.
PONENTE
Los granulomas caseificantes son compatibles con tuberculosis o brucelosis. La tinción acidorresistente de tejidos para micobacterias y hemocultivos para brucella tienen baja sensibilidad; Se podrían realizar pruebas moleculares para ayudar a identificar el patógeno causante. Aunque la combinación de piperacilina-tazobactam y vancomicina proporcionaría una cobertura antibacteriana empírica adecuada, sería preferible la combinación de una cefalosporina de tercera generación o posterior (p. ej., ceftriaxona), metronidazol y vancomicina debido a un menor riesgo de nefrotoxicidad.
EVOLUCIÓN
El tejido embebido en parafina obtenido de la biopsia hepática se envió para amplificación y secuenciación del gen 16S rRNA, y arrojó una coincidencia a nivel de género con la especie brucella. La paciente rechazó un régimen basado en aminoglucósidos y se cambió a doxiciclina oral en una dosis de 100 mg y rifampicina en una dosis de 300 mg, cada uno tomado dos veces al día durante 3 meses. Debido a los efectos secundarios inaceptables, la doxiciclina finalmente se reemplazó por ciprofloxacina oral en una dosis de 500 mg dos veces al día. Dos meses después de la presentación, las molestias abdominales de la paciente habían disminuido, su apetito había mejorado y su peso había aumentado. Las imágenes repetidas mostraron una disminución del absceso hepático ( Figura 4 ). En el seguimiento de 1 año, la hemoglobina y los marcadores inflamatorios eran normales.
Figura 4. TC de Abdomen y Pelvis 2 Meses después de la Presentación.
El componente líquido de la lesión ha disminuido de tamaño. Las calcificaciones intralesionales siguen siendo detectables.
Comentario
Esta paciente presentó dolor abdominal progresivo en hipocondrio derecho en el contexto de un síndrome inflamatorio caracterizado por fiebre, fatiga, anorexia y pérdida de peso. Aunque es raro, las imágenes hepáticas y la residencia previa del paciente en una región en la que la brucelosis es endémica sugirieron un diagnóstico de brucelosis reactivada en forma de bruceloma hepático. Aunque los cultivos y las pruebas serológicas para brucelosis fueron negativos, el diagnóstico finalmente se confirmó mediante pruebas moleculares de una muestra de biopsia hepática.
Las especies de Brucella son cocobacilos facultativos, intracelulares, gramnegativos, y B. melitensis , B. abortus , B. suis y, en menor medida, B. canis pueden causar brucelosis humana. Los animales huéspedes comunes son cabras, ovejas, vacas, cerdos y perros. La brucelosis es la zoonosis más común en todo el mundo, pero es rara en los Estados Unidos (con aproximadamente 100 casos al año) debido a los programas de erradicación federales y estatales que se han basado en la identificación y el sacrificio de los rebaños infectados, las normas estrictas de pasteurización de la leche y la vacunación del ganado. 1-3 Las áreas en las que la brucelosis es altamente endémica incluyen América Latina, la región mediterránea y el sur y este de Asia. 2
La exposición ocurre más comúnmente por la ingestión de productos lácteos no pasteurizados. La exposición también puede ocurrir después de la inhalación de aerosoles infecciosos o la inoculación directa con tejido animal infectado (p. ej., lana cruda) a través de membranas mucosas (p. ej., conjuntivas) o abrasiones de la piel. Por lo tanto, las personas con un riesgo epidemiológico particularmente alto incluyen veterinarios, granjeros, trabajadores de mataderos y personas que trabajan en laboratorios de animales. 4,5 Cabe señalar que la infección puede ocurrir con inóculos tan bajos como 10 a 100 organismos. 6
Después de la invasión y el transporte a los ganglios linfáticos regionales, las especies de brucella absorbidas por los macrófagos fagocitadores pueden diseminarse por todo el sistema reticuloendotelial del huésped hasta la médula ósea, el hígado y el bazo. 5 El patógeno sobrevive en las vacuolas de los macrófagos, donde evita la fusión vacuo-lisosomal y la muerte celular programada de los macrófagos, lo que favorece la evasión inmunitaria. 7
La presentación clínica de los pacientes con brucelosis es muy variable, con una enfermedad que va desde autolimitada hasta grave. 2 La aparición de síntomas dentro de los 3 meses posteriores a la exposición significa brucelosis aguda, con presentaciones crónicas (síntomas que duran más de 12 meses) que a menudo reflejan un tratamiento inadecuado. 2 Los síntomas subclínicos son comunes en regiones en las que la enfermedad es endémica, y los pacientes pueden no recordar una enfermedad previa compatible con brucelosis aguda. En grandes series de casos, se informan síntomas inespecíficos como diaforesis, fatiga, dolor de cabeza, malestar general y sudoración en más del 80% de los casos agudos. 5Del mismo modo, la fiebre está presente casi universalmente y clásicamente es intermitente con aumento y disminución graduales (de ahí uno de los nombres alternativos de la brucelosis, "fiebre ondulante"). En ausencia de complicaciones focales, el examen físico suele ser poco revelador, pero puede haber hepatoesplenomegalia y linfadenopatía. 4,8
Al igual que la sífilis y la tuberculosis, la brucelosis puede afectar a todos los sistemas orgánicos. Las complicaciones osteoarticulares, incluidas la sacroileítis y la artritis periférica, son las más frecuentes y están presentes en el 20 al 30% de los casos. 4,8 La espondilitis y la osteomielitis vertebral son menos prevalentes pero se asocian con graves secuelas funcionales. La afectación del tracto genitourinario puede provocar un aborto espontáneo en las mujeres y orquiepididimitis en los hombres. 4,5 La afectación gastrointestinal o pulmonar directa es rara. 5 Las complicaciones cardíacas (p. ej., endocarditis) y las complicaciones neurológicas (p. ej., meningitis y absceso cerebral) también son poco frecuentes, pero explican la preponderancia de enfermedades graves y muertes atribuibles a la brucelosis. 5,8
La afectación hepatoesplénica es evidente en 30 a 60% de los casos y generalmente se caracteriza por hepatitis leve. 2 Los brucelomas hepáticos son infrecuentes, ocurren en menos del 2% de los casos en una gran serie de casos y generalmente representan formas crónicas de la enfermedad. 9 Como es probable en este caso, los brucelomas hepáticos también pueden representar la reactivación de una enfermedad previamente inactiva. 10 A partir de 2013, hubo aproximadamente 60 casos registrados de brucelomas hepáticos en todo el mundo, y se han asociado con B. melitensis , B. suis y B. abortus . 2
Cuando se sospecha brucelosis, se deben realizar hemocultivos y pruebas serológicas. Dado que se ha notificado infección en hasta el 40 % del personal de laboratorio clínico expuesto a cultivos de brucela o materiales infectados, se debe notificar al personal de laboratorio sobre el riesgo de brucelosis para garantizar una manipulación adecuada de los materiales con un nivel de bioseguridad 3. Los hemocultivos tienen una sensibilidad de 46 al 90%, según el estadio de la infección y la carga patógena 5 ; la centrifugación por lisis de la sangre periférica antes del cultivo puede mejorar el rendimiento. Los cultivos de material de absceso también pueden tener una sensibilidad limitada. 2,11 Los cultivos de médula ósea exhiben una alta sensibilidad (hasta 80 a 95%) debido al fuerte tropismo de las especies de brucella por el sistema reticuloendotelial. 4Dados los desafíos logísticos asociados con la obtención de muestras de médula ósea, el diagnóstico con frecuencia se basa en pruebas serológicas y moleculares.
La prueba de aglutinación en suero es el método de serodiagnóstico más utilizado y detecta anticuerpos contra el lipopolisacárido liso en la membrana externa. El valor absoluto del título, así como su evolución, puede ser de utilidad diagnóstica. Los títulos superiores a 1:160 fuera de las áreas endémicas y superiores a 1:320 dentro de las áreas endémicas se consideran positivos. 4 Una cuadruplicación del título entre el suero obtenido en la etapa aguda y el obtenido en la etapa de convalecencia también puede ayudar a confirmar el diagnóstico después de resultados iniciales negativos o equívocos de la prueba.
Las limitaciones de la prueba de aglutinación en suero incluyen falsos positivos debido a la reactividad cruzada de los lipopolisacáridos con otras especies bacterianas y falsos negativos debido a la inmunosupresión, infección temprana o el fenómeno de prozona (en el que una proporción alta de anticuerpos a antígenos impide la formación de complejos inmunes necesarios para detección por aglutinación). Esta prueba también tiene un uso limitado en la detección de infecciones crónicas (p. ej., debido a la disminución del título con el tiempo, lo que puede explicar el falso negativo de la prueba de anticuerpos contra la brucela en este caso), la recaída o la reinfección. 4,5 Además, la prueba de aglutinación en suero no puede usarse para detectar B. canis, para lo cual se necesitan pruebas serológicas específicas. Se prefieren otras formas de prueba que distinguen la infección aguda de la crónica al diferenciar IgM de IgG, incluido el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), para infecciones crónicas o complicadas como la neurobrucelosis, debido al rendimiento diagnóstico superior de estas pruebas que se muestra en estudios comparativos. . 5 Para disminuir la reactividad cruzada observada con los ensayos basados en lipopolisacáridos, algunos kits ELISA detectan anticuerpos formados contra antígenos citosólicos bacterianos más específicos. 5
La reacción en cadena de la polimerasa y la secuenciación del gen 16S rRNA pueden facilitar el diagnóstico y el seguimiento de la respuesta al tratamiento. Los ensayos moleculares han mostrado mayor sensibilidad que los cultivos y mayor especificidad que los métodos serológicos. 12 Se prefiere la secuenciación del gen 16S rRNA para la detección molecular y puede respaldar la discriminación a nivel de género a especie cuando se pueden obtener más de 1000 pares de bases de datos de secuencia. El material genético de tejidos fijados con formalina y bloques de parafina suele estar más fragmentado que el material genético de tejidos frescos congelados, pero puede permitir la discriminación de especies de brucella de otros géneros estrechamente relacionados, incluido ochrobactrum. 13,14
El tratamiento de la brucelosis requiere una terapia a largo plazo con antibióticos que puedan mantener la eficacia después de la penetración en las vacuolas intracelulares ácidas que contienen brucela. Una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios mostró que la doxiciclina (administrada durante 6 semanas) combinada con un aminoglucósido intravenoso (administrado durante la primera semana) resultó en menores riesgos de fracaso del tratamiento y recaída que la doxiciclina y la rifampicina. 15 A pesar de mostrar una menor efectividad, el tratamiento con doxiciclina y rifampicina durante 6 semanas es un régimen alternativo aceptado cuando las barreras logísticas y los posibles efectos adversos asociados con los aminoglucósidos intravenosos son motivo de preocupación, especialmente entre los pacientes de edad avanzada. 4,15Se pueden usar fluoroquinolonas en lugar de doxiciclina en caso de efectos secundarios inaceptables. 4 Los estudios observacionales han demostrado que el tratamiento de infecciones complicadas generalmente debe incluir una terapia de tres agentes (que a menudo incluye ceftriaxona durante 4 a 6 semanas) y tratamientos de mayor duración (hasta 6 meses). Dada su rareza, no existe un abordaje estándar para el tratamiento de los brucelomas, aunque habitualmente se realiza escisión o drenaje percutáneo dada la alta tasa de fracaso del tratamiento (en aproximadamente un 75 a 80% de los casos) con antibióticos solos. 2 Es imperativo un seguimiento estrecho para monitorear la adherencia y los efectos secundarios y para detectar evidencia clínica de recaída. 4 También se pueden considerar imágenes transversales en serie.
Este caso destaca la importancia de mantener un alto índice de sospecha de enfermedades endémicas en pacientes con factores de riesgo epidemiológico, incluso en el contexto de presentaciones atípicas o raras, así como la creciente utilidad de las técnicas moleculares en casos diagnósticamente esquivos.
Traducido de
A Rocky Resurgence
John W. Ostrominski, M.D., Thomas E. Clancy, M.D., Lynn Bry, M.D., Ph.D., Bruce D. Levy, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
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Traducido de: