Un hombre de 70 años con antecedentes de trasplante renal fue evaluado en este hospital por múltiples erupciones eritematosas que se habían desarrollado durante un ingreso por insuficiencia respiratoria, bacteriemia por neumococo e insuficiencia renal.
Aproximadamente 4,5 años antes del ingreso actual, el paciente recibió un diagnóstico de vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) después de presentar glomerulonefritis progresiva con insuficiencia renal y nueva hemoptisis. El título de anticuerpos antimieloperoxidasa fue de 221,0 U (valor de referencia, <2,8). El paciente fue sometido a plasmaféresis y se administró ciclofosfamida y prednisona. Se inició hemodiálisis. Dos semanas después se administró rituximab y se suspendieron ciclofosfamida y prednisona. Durante los siguientes 4 años su función renal no mejoró, continuando tratamiento con rituximab y hemodiálisis.
Cuatro meses antes del ingreso actual, el paciente se sometió a un trasplante de riñón de un donante fallecido con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos. Después del trasplante renal, la terapia inmunosupresora incluyó una dosis de basiliximab, micofenolato mofetilo, tacrolimus y dosis decrecientes de prednisona. El paciente presentaba retraso en la función del injerto; el nivel de creatinina en sangre disminuyó de aproximadamente 4,00 mg por decilitro (354 mmol por litro) inmediatamente después del trasplante a 1,50 mg por decilitro (133 mmol por litro) 6 semanas después. Seis días antes del ingreso actual, en una visita de control de rutina, el nivel de creatinina era de 1,33 mg por decilitro (118 mmol por litro).
Cuatro días antes del ingreso actual, el paciente comenzó con malestar abdominal central, náuseas, anorexia, escalofríos y diarrea con heces sueltas tres veces al día. Durante los días siguientes, notó disminución de la producción de orina y malestar, y comenzó a tener rinorrea, tos, congestión nasal y disnea. Fue llevado al servicio de urgencias de este hospital.
Una revisión de sistemas se destacó por palpitaciones y mareos y fue negativa para fiebre, emesis y hematuria. El hermano del paciente había recibido recientemente un diagnóstico de enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). Como antecedentes patológicos destacaba vasculitis con enfermedad renal terminal (culminando en trasplante renal), enfermedad arterial coronaria (con colocación de stent en coronaria derecha), fibrilación auricular, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, colelitiasis (con colecistectomía), pólipos colónicos y diverticulosis, gota, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipotiroidismo, apnea del sueño, hernia (con reparación de hernia) y estenosis espinal. Los medicamentos que tomaba en su casa incluían micofenolato de mofetilo, tacrolimus, prednisona, trimetoprim-sulfametoxazol, valganciclovir, warfarina, aspirina, atorvastatina, levotiroxina, y colecalciferol, así como lorazepam según fuese necesario. La penicilina había causado anafilaxia.
El paciente era propietario de un negocio, jubilado y vivía con su familia en Boston. Tenía antecedentes remotos de tabaquismo que sumaban 10 paquetes-año; había dejado de fumar aproximadamente 40 años antes. No bebió alcohol ni consumió otras sustancias. Su historial familiar era notable por diabetes, hipertensión y enfermedad de las arterias coronarias en su padre y hermanos. No había antecedentes familiares conocidos de enfermedad renal o autoinmune.
La temperatura era de 36,4°C, la frecuencia cardíaca de 130 latidos por minuto, la presión arterial de 109/56 mm Hg y la frecuencia respiratoria de 24 por minuto. La saturación de oxígeno fue del 84 % mientras el paciente respiraba aire ambiente, del 92 % mientras recibía oxígeno a través de una cánula nasal a razón de 6 litros por minuto y del 100 % mientras recibía oxígeno a través de una cánula nasal de alto flujo a un caudal de 60 litros por minuto. En el examen, parecía gravemente enfermo y débil. Tenía caquexia bitemporal, mucosa oral seca y aumento del trabajo respiratorio. La auscultación del tórax reveló taquipnea, disminución de los ruidos respiratorios y crepitantes en los pulmones y taquicardia. Había sensibilidad en el área periumbilical y el cuadrante inferior derecho, en el sitio del trasplante de riñón; la incisión estaba bien cicatrizada.
Los niveles sanguíneos de lipasa, calcio, magnesio y fósforo eran normales; en la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Se obtuvieron muestras de sangre y orina para cultivo. Un electrocardiograma mostró posible taquicardia sinusal con bloqueo de rama derecha. Se administraron vancomicina y cefepima por vía intravenosa. Tres horas después de la presentación, una prueba de ARN del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) dio positivo, y se administraron remdesivir y dexametasona por vía intravenosa.
La radiografía de tórax ( Figura 1A ) reveló una consolidación basal confluente en el pulmón izquierdo y opacidades irregulares dispersas en el pulmón derecho. La ecografía dirigida al aloinjerto renal reveló parénquima renal normal y trazas de líquido libre adyacente. La ultrasonografía Doppler ( Figura 1B a 1E ) mostró vasculatura permeable con velocidades de flujo normales pero mostró índices de resistencia arterial renal elevados, lo que sugiere disfunción del aloinjerto. Tomografía computarizada (TC) de tórax ( Figura 1F y 1G), realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló consolidación confluente en los lóbulos inferiores de ambos pulmones, con hallazgos más extensos en el pulmón izquierdo que en el pulmón derecho, así como opacidades consolidantes y en vidrio deslustrado en los lóbulos superiores de ambos pulmones y en el lóbulo medio del pulmón derecho. La TC concurrente del abdomen y la pelvis ( Figura 1H ), realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, fue notable por solo una pequeña cantidad de líquido libre en el cuadrante inferior derecho, a lo largo del aloinjerto renal.
Figura 1. Estudios de imagen.
Una radiografía de tórax (Panel A) muestra consolidación basilar confluente en el pulmón izquierdo (punta de flecha) y opacidades dispersas en parches en el pulmón derecho (flecha). Las imágenes de ultrasonido Doppler dirigidas al aloinjerto renal (Paneles B a E) muestran un parénquima renal normal con una pequeña cantidad de líquido perirrenal (Panel C, flecha) y vasculatura permeable con velocidades de flujo normales pero muestran índices de resistencia arterial renal elevados, que sugieren una disfunción del aloinjerto. Las imágenes de TC del tórax (Paneles F y G), obtenidas sin la administración de material de contraste intravenoso, muestran consolidación confluente con broncogramas aéreos en los lóbulos inferiores de ambos pulmones (puntas de flecha), así como opacidades consolidativas y en vidrio deslustrado multifocales parcheadas en ambos lóbulos superiores y el lóbulo medio derecho (flechas). Una imagen de TC del abdomen y la pelvis (Panel H), ), obtenidas sin contraste intravenoso, muestra una pequeña cantidad de líquido libre en el cuadrante inferior derecho (flecha), a lo largo del aloinjerto.
El paciente fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos médicos (UCI) de este hospital. Se administró fenilefrina por vía intravenosa. No pudo desconectarse de la cánula nasal de alto flujo; debido a que presentaba aumento del trabajo respiratorio y taquipnea, se realizó intubación traqueal y se inició ventilación mecánica. La broncoscopia reveló secreciones oscuras en el lóbulo inferior y la língula del pulmón izquierdo. Los hemocultivos dieron positivo para Streptococcus pneumoniae en cuatro de cuatro frascos. Un análisis de sangre para el ADN del citomegalovirus (CMV) y un análisis de orina para el antígeno de legionella fueron negativos, y los niveles séricos de 1,3-β- d-glucano y galactomanano fueron indetectables. Se administraron por vía intravenosa azitromicina, cefepima, linezolid, amiodarona, furosemida y vitamina K, y por vía oral valganciclovir y atovacuona. Un ecocardiograma transtorácico mostró función ventricular normal-baja, agrandamiento auricular y ausencia de vegetaciones valvulares. Se inició hemofiltración venovenosa continua. Los títulos de ANCA fueron indetectables.
En el día 3 de hospitalización, se observaron excoriación y eritema de la nalga y una placa purpúrica en el sacro ( Figura 2A ). La repetición de la TC de tórax, abdomen y pelvis no mostró cambios. Se realizó biopsia por sacabocados de piel en glúteo derecho. El régimen antibiótico se cambió a ceftriaxona intravenosa.
Figura 2. Fotografías clínicas.
El panel A muestra una placa purpúrica violácea en el sacro con cambio de color en la línea media, que se observó el tercer día de hospitalización. el día 13 del hospital. El panel B muestra un parche purpùrico de un color lavanda en el lado izquierdo del abdomen inferior el cual fue notado el día 13 de hospitalización.
Al día siguiente, el examen histológico de la muestra de biopsia de piel reveló necrosis epidérmica, con queratinocitos apoptóticos y necróticos dispersos y eritrocitos extravasados. No se identificaron microorganismos y el cultivo microbiológico de la muestra de biopsia fue negativo. Los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidos el día 4 de hospital se muestran en la Tabla 1.
Durante los 6 días siguientes se continuó con tratamiento con hemofiltración venovenosa continua y ceftriaxona intravenosa. El nivel de ventilación mecánica se redujo de respiraciones proporcionadas obligatorias a ventilación espontánea, y el modo se cambió a ventilación con soporte de presión. Los hemocultivos repetidos fueron negativos. El día 11 de hospitalización, el estado respiratorio del paciente empeoró; se aumentó la fracción de oxígeno inspirado y se restableció la frecuencia respiratoria obligatoria.
Dos días más tarde, se observó un nuevo parche purpúrico bien delimitado en el abdomen ( Figura 2B ). El parche medía 5 cm en su mayor dimensión y tenía un halo hiperpigmentado pero sin fluctuación ni crepitación. Al día siguiente, se observó una lesión de apariencia similar en el muslo derecho. Los resultados de las pruebas de laboratorio obtenidos el día 14 de hospitalización se muestran en la Tabla 1.
Una nueva tomografía computarizada del tórax, abdomen y pelvis mostró un aumento de las opacidades de consolidación y de vidrio deslustrado en ambos pulmones.
Dr. Se suspendió la ceftriaxona y se administraron por vía intravenosa vancomicina, cefepima y anfotericina B liposomal. Se realizó un diagnóstico y decisiones de manejo.
Diagnóstico diferencial
Este hombre de 70 años, con antecedentes de vasculitis asociada a ANCA en remisión, diabetes y trasplante renal reciente, ingresó en este hospital con infección por SARS-CoV-2 e insuficiencia respiratoria, por lo que recibió tratamiento mecánico. ventilación. Durante el ingreso, se desarrollaron múltiples lesiones cutáneas hemorrágicas que no desaparecián a la vitropresión. Cuando se evaluó inicialmente a este paciente, se construyó un diagnóstico diferencial sobre la base de los hallazgos objetivos que se asociaron con su estado inmunocomprometido después del trasplante de órgano sólido, así como su presentación clínica en el contexto de Covid-19.
Este paciente había sido sometido a trasplante renal 4 meses antes del ingreso y su terapia inmunosupresora de inducción incluía basiliximab (un bloqueador del receptor de interleucina-2), micofenolato mofetilo, tacrolimus y prednisona. Tuvo retraso en la función del injerto pero finalmente recuperó la función renal. Cuatro días antes de la admisión, se desarrolló una enfermedad aguda con síntomas principalmente gastrointestinales, que incluían diarrea y escalofríos. El covid-19 había sido diagnosticado en su hermano, por lo que había un contacto enfermo conocido. Dos días antes del ingreso, desarrolló una enfermedad de las vías respiratorias superiores, con tos y rinorrea que progresó a disnea. El paciente acudió al servicio de urgencias con una saturación de oxígeno baja (84%) y aumento del trabajo respiratorio. Se diagnosticaron Covid-19 y bacteriemia por S. pneumoniae. Posteriormente, se desarrollaron erupciones hemorrágicas que involucraban múltiples áreas del cuerpo. Dada la naturaleza y la rápida aparición de las lesiones cutáneas, las causas infecciosas ocuparon el primer lugar en el diagnóstico diferencial. También se consideraron causas no infecciosas, como alergia a medicamentos, autoinmunidad, lesiones mecánicas y cáncer. Debido a que el paciente estaba en un estado inmunocomprometido, exploraré los posibles procesos infecciosos que ocurren en asociación con la inmunosupresión, la enfermedad crítica y las lesiones cutáneas de rápida diseminación.
INFECCIONES VIRALES
La erupción es un rasgo característico de la infección viral. La reactivación de los herpesvirus es común en huéspedes inmunocomprometidos. Específicamente, la reactivación del virus del herpes simple, el CMV y el virus de Epstein-Barr puede ocurrir después del trasplante y tales infecciones pueden tener manifestaciones cutáneas. Sin embargo, las lesiones cutáneas relacionadas suelen ser maculopapulares y no hemorrágicas. La infección por el virus de la varicela-zoster se presenta con mayor prevalencia entre los receptores de trasplantes que en la población general, pero el exantema es de naturaleza vesicular. 1 La infección por virus distintos de los herpesvirus, como el parvovirus y el virus de la inmunodeficiencia humana, también puede tener manifestaciones cutáneas, pero es probable que los hallazgos cutáneos sean lacios y maculopapulares.
La infección por SARS-CoV-2 es la causa viral más probable de las lesiones hemorrágicas en este paciente. Las manifestaciones cutáneas de la Covid-19 incluyen lesiones morbiliformes, eritema pernio o sabañones acrales, así como livedo reticularis, urticaria, vesículas y lesiones purpúricas y hemorrágicas. 2 La púrpura asociada al Covid-19 probablemente esté relacionada con los efectos protrombóticos de la infección viral de las células endoteliales. Sin embargo, la erupción de este paciente era de naturaleza diana y no la púrpura difusa que se describe típicamente con la infección por SARS-CoV-2.
INFECCIONES BACTERIANAS
Muchas bacterias pueden causar lesiones en la piel y erupciones. En este paciente, los hemocultivos fueron transitoriamente positivos para S. pneumoniae . El neumococo tiene una cápsula de polisacárido que es capaz de evadir la respuesta inmune, y este patógeno bacteriano es la causa más común de neumonía y meningitis en adultos. La infección por S. pneumoniae tiene una variedad de manifestaciones cutáneas, que van desde lesiones maculares hasta procesos del lecho vascular rápidamente progresivos, como la púrpura fulminante. 3 La púrpura fulminante resulta de la rápida evolución de microtrombos en el lecho capilar, lo que conduce a grandes áreas de isquemia. Esta manifestación también puede estar asociada con otras infecciones bacterianas agresivas, incluida Neisseria meningitidis.e infecciones por capnocitofaga. Aunque las lesiones cutáneas observadas en este paciente serían consistentes con púrpura fulminante, la bacteriemia neumocócica fue breve y es poco probable que haya resultado en una presentación clínica tan profunda.
El paciente había estado hospitalizado durante casi 2 semanas, lo que lo ponía en riesgo de infecciones cutáneas bacterianas nosocomiales. Tenía un alto riesgo de infección con patógenos grampositivos (como Staphylococcus aureus ), así como con patógenos gramnegativos (como pseudomonas), los cuales pueden provocar diversas lesiones en la piel. S. aureusse asocia clásicamente con ántrax, abscesos y erisipela. También se ha relacionado con lesiones vasculíticas que son hemorrágicas y se cree que son causadas por fenómenos relacionados con el sistema inmunitario. Pseudomonas es un bacilo gramnegativo que comúnmente infecta a huéspedes inmunocomprometidos. Puede resultar en una variedad de lesiones cutáneas, incluido el ectima gangrenoso, que se caracteriza por máculas rojas con un centro hemorrágico y, a menudo, por ulceración. Sin embargo, tanto el estafilococo como las pseudomonas se detectan fácilmente en el cultivo. La ausencia de estas bacterias en los hemocultivos de rutina y en la muestra de biopsia de piel reduce la probabilidad de estas infecciones.
INFECCIONES POR HONGOS
El antecedente de trasplante renal de este paciente aumenta su riesgo de infección fúngica diseminada. El control de patógenos fúngicos requiere inmunidad intacta, innata y adaptativa. El paciente había recibido medicamentos inmunosupresores para la prevención del rechazo del aloinjerto renal, lo que aumentaba su riesgo de infección por patógenos fúngicos invasivos, incluida la infección cutánea. 4-6 Algunos patógenos fúngicos pueden causar infección pulmonar con diseminación, lo que sería consistente con la presentación clínica de este paciente. 5,7
Histoplasma y blastomices son hongos dimórficos que crecen como moho en el medio ambiente y vuelven a la fase de levadura tras la infección de un huésped humano. Es posible encontrar ambos patógenos en Nueva Inglaterra. La exposición a blastomices puede resultar en una infección pulmonar severa que conduce a una enfermedad crítica, y casi una quinta parte de los pacientes afectados tienen diseminación a la piel, con lesiones nodulares aisladas. De manera similar, la exposición al histoplasma puede provocar una infección pulmonar con diseminación a múltiples órganos, incluida la piel; se han descrito nódulos elevados con ulceración. Aunque cualquiera de estas infecciones fúngicas puede tener síntomas que son consistentes con la enfermedad de este paciente, comúnmente resultan en lesiones que son nodulares y no purpúricas.
Las especies de levaduras patógenas, como el criptococo, también pueden causar infección pulmonar con diseminación en huéspedes inmunocomprometidos. Cryptococcus es una levadura ubicua que se encuentra en todo el mundo. Causa una infección pulmonar inicial que comúnmente se disemina a múltiples órganos, incluido el sistema nervioso central, el hígado, el bazo y la piel. Las lesiones cutáneas relacionadas son nodulares ya menudo umbilicadas, pero rara vez son purpúricas.
Finalmente, las especies de moho patógenas pueden provocar una infección pulmonar con diseminación. Los mohos que más comúnmente infectan a los humanos incluyen especies de aspergillus, fusarium y mucorales. De estos mohos, el aspergillus es el que menos se propaga, mientras que el fusarium se disemina y puede provocar nódulos hemorrágicos. Las especies de mucorales, incluidas las especies rhizopus, mucor, rhizomucor, cunninghamella, lichtheimia y apophysomyces, son altamente invasivas. Rhizopus, específicamente, expresa proteínas como los homólogos de la proteína de cubierta de esporas (CotH3), que pueden unirse a la proteína 78 regulada por glucosa (GRP78) en las células endoteliales y promover la angioinvasión. 8,9La infección por especies de mucorales a menudo da lugar a procesos necrosantes graves, incluidos los que afectan a la piel, que son causados por infarto de múltiples lechos capilares.
El diagnóstico de infección por especies de mucorales es un desafío debido a la falta de pruebas específicas de antígeno y, a menudo, requiere crecimiento e identificación en cultivo o secuenciación ribosómica. En el examen histopatológico de una muestra de biopsia, la presencia de hifas pauciseptadas y en forma de cinta que se ramifican en ángulos amplios puede sugerir especies de mucorales. Además, las especies mucorales tienen predilección por la piel y los tejidos blandos; los estudios sugieren que del 10 al 14% de los pacientes afectados tienen afectación de la piel y los tejidos blandos en el momento de la presentación inicial. Además, la infección por moho, específicamente la infección por especies de aspergillus o mucorales, se ha asociado con la coinfección por SARS-CoV-2. 10-13
En este paciente, que estaba inmunocomprometido después de un trasplante de órgano sólido, presentó una infección por SARS-CoV-2 y una enfermedad crítica, y luego comenzó a tener múltiples lesiones cutáneas hemorrágicas que no blanqueaban, sospeché mucho de un proceso angioinvasivo. La bacteriemia neumocócica y el covid-19 parecían ser demasiado leves y breves para explicar la gravedad de su estado clínico. Una sobreinfección por moho pulmonar con diseminación se consideró como el diagnóstico más probable. Para establecer rápidamente este diagnóstico se solicitó biopsia de piel de las lesiones hemorrágicas en busca de elementos fúngicos. Si esta prueba no es reveladora, se puede realizar la secuenciación del ARN ribosomal 16S para ayudar con el diagnóstico.
Manejo de Impresión Clínica y Dermatología
El servicio de dermatología fue consultado dos veces por este paciente. La primera consulta de dermatología fue para evaluar la placa purpúrica en el sacro ( Figura 2A ). La biopsia de piel reveló hallazgos compatibles con cambios isquémicos de la piel inducidos por la presión; no había signos de infección.
La segunda consulta de dermatología fue para evaluar el nuevo parche purpúrico lavanda en el lado izquierdo del abdomen inferior, en el sitio de la inyección de heparina ( Figura 2B ). Había un halo rosa que rodeaba la púrpura. La lesión no presentaba un aspecto retiforme, lo que disminuía la probabilidad de un proceso trombótico o vasculítico. En este punto, se pensó que el diagnóstico más probable era traumatismo local por inyección de heparina, dada la naturaleza singular y completamente macular de la lesión y la ausencia de induración. Sin embargo, debido a que el paciente estaba inmunocomprometido y tenía una enfermedad prolongada, había preocupaciones sobre la infección diseminada, por lo que se obtuvieron dos muestras de biopsia de piel para cultivo y evaluación patológica.
Al día siguiente se apreció una nueva mancha purpúrica con halo en la cara interna del muslo derecho. En este punto, dada la diseminación de los hallazgos cutáneos en sitios que no estaban asociados con la inyección de heparina, se pensó que el diagnóstico más probable era una infección, específicamente una infección micótica angioinvasiva diseminada, como la mucormicosis.
Diagnostico clínico de sospecha
Mucormicosis.
Discusión patológica
Se realizó una biopsia con sacabocados de la piel del lado izquierdo de la parte inferior del abdomen y de la nalga izquierda el día 14 en el hospital ( Figura 3). La evaluación histológica de rutina de las secciones de las muestras de biopsia reveló una vasculopatía trombótica pauciinflamatoria con hifas fúngicas angioinvasivas y necrosis de la epidermis y las glándulas ecrinas. La inmunotinción de SARS-CoV-2 fue negativa. Las tinciones de metenamina-plata con ácido resistente, Fite, Brown-Hopps y Grocott fueron negativas. La tinción con ácido peryódico de Schiff con digestión con diastasa mostró hifas fúngicas anchas que involucraban vasos dérmicos trombosados, un hallazgo que se conoce como trombo de mucor y es compatible con mucormicosis cutánea. Los cultivos microbiológicos fueron negativos, pero se identificaron hifas aseptadas en una preparación húmeda fúngica, lo que apoyó los hallazgos histopatológicos. La secuenciación genómica de una muestra de tejido identificó más tarde a Rhizomucor miehei.
Figura 3. Muestras de biopsia de piel.
La tinción con hematoxilina y eosina de una sección de una muestra de biopsia obtenida de la nalga izquierda (Panel A) muestra necrosis epidérmica (punta de flecha) y congestión vascular que afecta a los vasos dérmicos superficiales (flechas); no se observa infiltrado inflamatorio patológicamente significativo. A mayor aumento (Panel B), se observa necrosis de las glándulas ecrinas, un hallazgo compatible con el cambio isquémico inducido por la presión. La tinción con hematoxilina y eosina de una sección de una muestra de biopsia obtenida del lado izquierdo de la parte inferior del abdomen (Panel C) muestra una vasculopatía trombótica pauciinflamatoria (flechas). A mayor aumento (Panel D), está presente un vaso dérmico reticular raro con hifas fúngicas angioinvasoras sutiles, anchas y aseptadas (puntas de flecha). La tinción con ácido peryódico de Schiff con digestión con diastasa (Panel E) muestra hifas fúngicas que involucran un vaso dérmico trombosado, un hallazgo conocido como trombo de mucor. La tinción de plata con metenamina de Grocott (Panel F) es negativa, lo que es compatible con mucormicosis cutánea.
La trombosis intravascular es una característica histopatológica distintiva de la mucormicosis cutánea. Se ha informado que esta manifestación es el resultado de la activación plaquetaria a través del receptor plaquetario FcγRIIa (el receptor de baja afinidad para el fragmento constante de IgG) por esporas fúngicas; la interacción de las esporas fúngicas con la IgG plasmática da lugar a la formación de inmunocomplejos, que inducen la agregación plaquetaria. 14 La epidermis y las glándulas ecrinas son regiones metabólicamente activas de la piel, lo que las hace sensibles a la isquemia. 15En este paciente, la necrosis observada en la primera biopsia probablemente se relacionó con hipoxia en las áreas de presión (manifestación frecuentemente descrita como ampollas de coma), y la necrosis observada en la segunda biopsia probablemente se relacionó con un infarto por trombosis intravascular. 15
No se observó evidencia de vasculitis (inflamación de la pared de los vasos) en ninguna de las biopsias de piel; esto ayuda a descartar la posibilidad de vasculitis asociada a ANCA recurrente en este paciente. 16 No había infiltrado inflamatorio intersticial o perivascular patológicamente significativo en la muestra de biopsia de piel obtenida de la nalga izquierda; esto sugiere la posibilidad de vasculopatía trombótica relacionada con el uso de warfarina (necrosis cutánea inducida por warfarina), inyección de heparina (trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina), coagulación intravascular diseminada o un estado procoagulante hereditario, como la deficiencia de antitrombina III. 17 Covid-19 también puede inducir un estado protrombótico que se asocia en parte con niveles anormales de reactivos de fase aguda (p. ej., d elevada-niveles de dímero y disminución de los niveles de antitrombina) que contribuyen a los eventos trombóticos en los pacientes afectados. 18 La detección de formas fúngicas angioinvasivas ayuda a distinguir la mucormicosis cutánea de estos imitadores histopatológicos. Debido a que el trombo de mucor puede ser sutil, se necesita vigilancia para evitar un diagnóstico erróneo.
Diagnóstico Patológico
Mucormicosis cutánea.
Discusión del manejo
La susceptibilidad a la infección está determinada por la interacción entre las exposiciones epidemiológicas y el "estado neto de inmunosupresión" en el huésped, incluido el régimen inmunosupresor, la inmunidad preexistente, la genética de la respuesta inmunitaria, las condiciones coexistentes y las coinfecciones inmunomoduladoras, como la coinfección por CMV o SARS-CoV-2. 19-21 Los receptores de trasplantes comúnmente tienen una combinación de déficits (p. ej., neutropenia, coinfección viral o disfunción de los linfocitos T) y condiciones coexistentes (p. ej., diabetes, insuficiencia renal o cardíaca, exposiciones antimicrobianas o antecedentes de cirugía compleja con exposiciones nosocomiales). ). 19,20,22,23 En este paciente, la terapia inmunosupresora y la depleción de linfocitos plantearon un mayor riesgo de infección.
Para la infección invasiva por moho, los factores de riesgo asociados con el trasplante incluyen terapia de reemplazo renal, pérdida de sangre o transfusión de más de 40 unidades, reoperación, una estadía prolongada en la UCI, coinfección por CMV, colonización previa por moho y enfermedad crítica en el momento del trasplante. 24-29 La diabetes, particularmente con cetoacidosis diabética, es un factor de riesgo comúnmente asociado. El trasplante de hígado solo se asocia con un riesgo de mucormicosis que es cinco veces mayor que el riesgo en la población general. 30 La exposición previa a voriconazol puede conferir una predisposición a la mucormicosis. 31 La piel (p. ej., el sitio de un tubo torácico, una quemadura, un traumatismo o una cirugía) es la puerta de entrada hasta en el 56 % de los casos de mucormicosis, a menudo en huéspedes inmunocomprometidos.32,33 Se ha informado mucormicosis derivada de aloinjertos, con mayor frecuencia en receptores de trasplantes de pulmón, y las lesiones cutáneas relacionadas son comunes. 33-35
La mucormicosis es una enfermedad rápidamente progresiva en los receptores de trasplantes. En la medida de lo posible, se consideraría una reducción de la inmunosupresión. La reducción o eliminación de la terapia con glucocorticoides puede mejorar la función de los neutrófilos y el control de la diabetes. Tal reducción puede resultar en un mayor riesgo de rechazo del injerto; la sustitución de los glucocorticoides por inhibidores de la calcineurina puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad en los receptores de trasplante renal. Las imágenes y la biopsia se realizan de inmediato para confirmar la ubicación y el alcance de la enfermedad, seguidas de la escisión de los tejidos infectados para limpiar los márgenes. 36,37 Se justifica la terapia antimicótica temprana. 38,39En un estudio retrospectivo multicéntrico que involucró a pacientes con mucormicosis que fueron tratados con formulaciones lipídicas de anfotericina B (principalmente anfotericina B liposomal), la probabilidad de supervivencia fue de 0,72 entre los 53 pacientes que comenzaron el tratamiento dentro de los 3 días posteriores al diagnóstico, en comparación con una probabilidad de solo 0,33 entre los 6 pacientes que comenzaron el tratamiento más allá del día 3.40
En un pequeño análisis retrospectivo de informes publicados de mucormicosis en receptores de trasplante renal, la supervivencia fue del 70,2 % después del desbridamiento quirúrgico y el tratamiento con un agente antimicótico, en comparación con el 36,4 % después de la cirugía sola y el 32,4 % después del tratamiento antimicótico solo. 41 Un análisis separado de solo el tratamiento antifúngico recibido (sin anotar si se produjo desbridamiento quirúrgico) mostró una supervivencia del 92,3% con posaconazol, 73,4% con anfotericina B liposomal y 47,4% con anfotericina B desoxicolato. Otras terapias han sido menos efectivas. 30,42 Los ensayos clínicos prospectivos que investigan el tratamiento primario de la mucormicosis se han centrado en la anfotericina B y el isavuconazol. 43,44 La anfotericina B tiene una actividad mucorales específica variable in vitro.45 Debido a que los receptores de trasplantes que reciben tratamiento con inhibidores de la calcineurina para la inmunosupresión tienen insuficiencia renal, las formulaciones lipídicas de anfotericina B son el tratamiento inicial preferido para la mucormicosis.
La duración de la terapia se define de forma individual. Es útil tener "algo a lo que seguir", como pruebas clínicas o basadas en imágenes de que la infección se ha resuelto. Es común una duración de al menos 6 a 8 semanas, y la terapia de mantenimiento puede estar indicada en pacientes con inmunosupresión persistente.
MUCORALES Y EL COVID-19
Los déficits inmunitarios se exacerban en pacientes con infección por SARS-CoV-2. 46 El riesgo asociado con estos efectos se amplifica en pacientes críticamente enfermos en la UCI, en quienes las exposiciones nosocomiales y la inmunosupresión adicional (p. ej., uso de dexametasona) aumentan el riesgo de infección por aspergillus o especies de mucorales. 47 El aumento del riesgo de infección por hongos puede reflejar una capacidad disminuida para la fagocitosis y destrucción de monocitos, que se ha observado con la infección por CMV. 21Las condiciones coexistentes, como la diabetes y la insuficiencia cardíaca, se han asociado con el ingreso en la UCI y la muerte en pacientes con Covid-19. Se ha observado mucormicosis en pacientes con Covid-19 en ausencia de diabetes, intubación y cuidados en la UCI; este factor posiblemente enfatiza el papel de la inmunosupresión exógena en la patogenia de la infección. 48
Se continuó el tratamiento con anfotericina B liposomal. Dada la naturaleza crítica de la enfermedad de este paciente y el mal pronóstico asociado con la diseminación extensa de la mucormicosis angioinvasiva, la familia del paciente seleccionó una estrategia de medidas de comodidad únicamente. El paciente falleció poco después.
Diagnostico final
Mucormicosis.
Traducción de:
“A 70-Year-Old Man with Covid-19, Respiratory Failure, and Rashes”
Michael K. Mansour, M.D., Ph.D., Joseph D. King, M.D., Steven T. Chen, M.D., M.P.H., M.H.P.Ed., Jay A. Fishman, M.D., and Rosalynn M. Nazarian, M.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2211369
Referencias
1. Kurosawa S, Sekiya N, Fukushima K,
et al. Unusual manifestation of disseminated herpes simplex virus type 2 infection associated with pharyngotonsilitis,
esophagitis, and hemophagocytic lymphohisitocytosis without genital involvement.
BMC Infect Dis 2019;19:65.
2. Genovese G, Moltrasio C, Berti E,
Marzano AV. Skin manifestations associated with COVID-19: current knowledge
and future perspectives. Dermatology
2021;237:1-12.
3. Djurdjevic N, Taweesedt PT, Paulson
M, et al. Septic shock and purpura fulminans due to streptococcus pneumoniae
bacteremia in an unvaccinated immunocompetent adult: case report and review.
Am J Case Rep 2020;21:e923266.
4. Güleç AT, Demirbilek M, Seçkin D,
et al. Superficial fungal infections in 102
renal transplant recipients: a case-control
study. J Am Acad Dermatol 2003;49:187-
92.
5. Body BA. Cutaneous manifestations
of systemic mycoses. Dermatol Clin 1996;
14:125-35.
6. Silveira FP, Husain S. Fungal infections in solid organ transplantation. Med
Mycol 2007;45:305-20.
7. Benedict LM, Kusne S, Torre-Cisneros
J, Hunt SJ. Primary cutaneous fungal infection after solid-organ transplantation:
report of five cases and review. Clin Infect
Dis 1992;15:17-21.
8. Gebremariam T, Liu M, Luo G, et al.
CotH3 mediates fungal invasion of host cells during mucormycosis. J Clin Invest
2014;124:237-50.
9. Alqarihi A, Gebremariam T, Gu Y,
et al. GRP78 and integrins play different
roles in host cell invasion during mucormycosis. mBio 2020;11(3):e01087-20.
10. Koehler P, Bassetti M, Chakrabarti A,
et al. Defining and managing COVID19-associated pulmonary aspergillosis: the
2020 ECMM/ISHAM consensus criteria
for research and clinical guidance. Lancet
Infect Dis 2021;21(6):e149-e162.
11. Koehler P, Cornely OA, Böttiger BW,
et al. COVID-19 associated pulmonary aspergillosis. Mycoses 2020;63:528-34.
12. Arastehfar A, Carvalho A, van de
Veerdonk FL, et al. COVID-19 associated
pulmonary aspergillosis (CAPA) — from
immunology to treatment. J Fungi (Basel)
2020;6:91.
13. Patel A, Agarwal R, Rudramurthy SM,
et al. Multicenter epidemiologic study of
coronavirus disease-associated mucormycosis, India. Emerg Infect Dis 2021;27:
2349-59.
14. Ghuman H, Shepherd-Roberts A,
Watson S, Zuidscherwoude M, Watson SP,
Voelz K. Mucor circinelloides induces platelet aggregation through integrin αIIbβ3
and FcγRIIA. Platelets 2019;30:256-63.
15. Wenzel FG, Horn TD. Nonneoplastic
disorders of the eccrine glands. J Am
Acad Dermatol 1998;38:1-20.
16. Tabb ES, Duncan LM, Nazarian RM.
Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: cutaneous clinical and histopathologic differential diagnosis. J Cutan
Pathol 2021;48:1379-86.
17. Nazarian RM, Van Cott EM, Zembowicz A, Duncan LM. Warfarin-induced skin
necrosis. J Am Acad Dermatol 2009;61:
325-32.
18. Frydman GH, Boyer EW, Nazarian
RM, Van Cott EM, Piazza G. Coagulation
status and venous thromboembolism risk
in African Americans: a potential risk
factor in COVID-19. Clin Appl Thromb
Hemost 2020;26:1076029620943671.
19. Fishman JA. Infection in organ transplantation. Am J Transplant 2017;17:856-
79.
20. Roberts MB, Fishman JA. Immunosuppressive agents and infectious risk in
transplantation: managing the “net state
of immunosuppression”. Clin Infect Dis
2021;73(7):e1302-e1317.
21. Sen P, Wilkie AR, Ji F, et al. Linking
indirect effects of cytomegalovirus in
transplantation to modulation of monocyte innate immune function. Sci Adv
2020;6(17):eaax9856.
22. Nellore A, Fishman JA. The microbiome, systemic immune function, and allotransplantation. Clin Microbiol Rev 2016;
29:191-9.
23. Burke VE, Lopez FA. Approach to skin
and soft tissue infections in non-HIV immunocompromised hosts. Curr Opin Infect Dis 2017;30:354-63.
24. Phoompoung P, Villalobos APC, Jain
S, Foroutan F, Orchanian-Cheff A, Husain
S. Risk factors of invasive fungal infections in lung transplant recipients: a systematic review and meta-analysis. J Heart
Lung Transplant 2022;41:255-62.
25. McCarty TP, Baddley JW, Walsh TJ,
et al. Phaeohyphomycosis in transplant
recipients: results from the transplant associated infection surveillance network
(TRANSNET). Med Mycol 2015;53:440-6.
26. Virgili A, Zampino MR, Mantovani L.
Fungal skin infections in organ transplant
recipients. Am J Clin Dermatol 2002;3:19-
35.
27. Gavaldà J, Meije Y, Fortún J, et al. Invasive fungal infections in solid organ
transplant recipients. Clin Microbiol Infect 2014;20:Suppl 7:27-48.
28. Pappas PG, Alexander BD, Andes DR,
et al. Invasive fungal infections among
organ transplant recipients: results of the
transplant-associated infection surveillance network (TRANSNET). Clin Infect
Dis 2010;50:1101-11.
29. Hadley S, Karchmer AW. Fungal infections in solid organ transplant recipients. Infect Dis Clin North Am 1995;9:
1045-74.
30. Singh N, Aguado JM, Bonatti H, et al.
Zygomycosis in solid organ transplant recipients: a prospective, matched case-control study to assess risks for disease and
outcome. J Infect Dis 2009;200:1002-11.
31. Lewis RE, Liao G, Wang W, Prince
RA, Kontoyiannis DP. Voriconazole preexposure selects for breakthrough mucormycosis in a mixed model of Aspergillus fumigatus-Rhizopus oryzae pulmonary
infection. Virulence 2011;2:348-55.
32. Skiada A, Lass-Floerl C, Klimko N,
Ibrahim A, Roilides E, Petrikkos G. Challenges in the diagnosis and treatment of
mucormycosis. Med Mycol 2018;56:93-
101.
33. Skiada A, Pavleas I, Drogari-Apiranthitou M. Epidemiology and diagnosis of
mucormycosis: an update. J Fungi (Basel)
2020;6:265.
34. Rammaert B, Lanternier F, Zahar J-R,
et al. Healthcare-associated mucormycosis. Clin Infect Dis 2012;54:Suppl 1:S44-
S54.
35. Schieffelin JS, Garcia-Diaz JB, Loss
GE Jr, et al. Phaeohyphomycosis fungal
infections in solid organ transplant recipients: clinical presentation, pathology,
and treatment. Transpl Infect Dis 2014;
16:270-8.
36. Eubank TA, Mobley CM, Moaddab M,
et al. Successful treatment of invasive mucormycosis in orthotopic liver transplant
population. Case Rep Transplant 2021;
2021:8667589.
37. Kueht M, Villarreal JA, Reece E, et al.
Cutaneous mucormycosis in solid organ
transplant recipients after hurricane Harvey: short- and long-term management.
Plast Reconstr Surg Glob Open 2019;7(1):
e2041.
38. Chitasombat MN, Kontoyiannis DP.
Treatment of mucormycosis in transplant
patients: role of surgery and of old and
new antifungal agents. Curr Opin Infect
Dis 2016;29:340-5.
39. Chamilos G, Lewis RE, Kontoyiannis
DP. Delaying amphotericin B-based frontline therapy significantly increases mortality among patients with hematologic
malignancy who have zygomycosis. Clin
Infect Dis 2008;47:503-9.
40. Kontoyiannis DP, Azie N, Franks B,
Horn DL. Prospective antifungal therapy
(PATH) alliance: focus on mucormycosis.
Mycoses 2014;57:240-6.
41. Song Y, Qiao J, Giovanni G, et al. Mucormycosis in renal transplant recipients:
review of 174 reported cases. BMC Infect
Dis 2017;17:283.
42. Skiada A, Pagano L, Groll A, et al.
Zygomycosis in Europe: analysis of 230
cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology
(ECMM) Working Group on Zygomycosis
between 2005 and 2007. Clin Microbiol
Infect 2011;17:1859-67.
43. Marty FM, Ostrosky-Zeichner L,
Cornely OA, et al. Isavuconazole treatment for mucormycosis: a single-arm
open-label trial and case-control analysis.
Lancet Infect Dis 2016;16:828-37.
44. Lanternier F, Poiree S, Elie C, et al.
Prospective pilot study of high-dose
(10 mg/kg/day) liposomal amphotericin B
(L-AMB) for the initial treatment of mucormycosis. J Antimicrob Chemother 2015;
70:3116-23.
45. Espinel-Ingroff A, Chakrabarti A,
Chowdhary A, et al. Multicenter evaluation of MIC distributions for epidemiologic cutoff value definition to detect
amphotericin B, posaconazole, and itraconazole resistance among the most clinically relevant species of Mucorales.
Antimicrob Agents Chemother 2015;59:
1745-50.
46. Hu W, Yen Y-T, Singh S, Kao C-L, WuHsieh BA. SARS-CoV regulates immune
function-related gene expression in human
monocytic cells. Viral Immunol 2012;25:
277-88.
47. Marr KA, Platt A, Tornheim JA, et al.
Aspergillosis complicating severe coronavirus disease. Emerg Infect Dis 2021;27:
18-25.
48. Buil JB, van Zanten ARH, Bentvelsen
RG, et al. Case series of four secondary
mucormycosis infections in COVID-19
patients, the Netherlands, December
2020 to May 2021. Euro Surveill 2021;26:
2100510