En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
Una mujer de 42 años de edad se presentó en el
departamento de emergencias con un historial de 3 días de dificultad para
respirar, fatiga y tos productiva con esputo espeso de color amarillo verdoso.
También informó tener febrícula y escalofríos.
Ponente
La disnea es común y tiene muchas causas potenciales,
incluidas enfermedades cardíacas y pulmonares, así como afecciones
hematológicas (p. ej., anemia) y metabólicas (p. ej., cetoacidosis) y, con
menos frecuencia, neuromusculares (p. ej., miastenia grave) y psiquiátricas (p.
ej., ansiedad) condiciones. La tos y el esputo del paciente indican una causa
pulmonar de disnea; la combinación de fiebre, disnea y tos purulenta sugiere
una neumonía infecciosa. Aunque las características del esputo pueden invocar
ciertos diagnósticos (p. ej., hemorragia alveolar difusa), por lo general no
son útiles para identificar una causa específica.
Evolución
La paciente no había recibido atención previa en
nuestra institución. Había nacido en China (provincia de Guangdong) y había
emigrado a los Estados Unidos 10 años antes de la presentación. Pasaba la mayor
parte de su tiempo en casa con su esposo y sus dos hijos, y no tenía mascotas.
Informó que no había estado expuesta recientemente a personas enfermas, que no
había viajado fuera de los Estados Unidos y que no había tenido otras
exposiciones inusuales. No consumía tabaco, cigarrillos electrónicos ni
cannabis.
Ponente
La residencia aproximada de 30 años de la paciente en
China puede haber aumentado su riesgo de enfermedad tuberculosa, pero la
aparición repentina de sus síntomas habla en contra de la tuberculosis
pulmonar. Además, aunque hay una variedad de infecciones parasitarias en los
países en desarrollo que pueden permanecer latentes y posteriormente
reactivarse (p. ej., estrongiloidiasis), no se informaron factores
desencadenantes obvios (p. ej., uso de glucocorticoides) en este caso.
Evolución
La temperatura del paciente era de 38,4 °C (101,1 °F),
la frecuencia cardíaca de 122 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de
38 respiraciones por minuto y la presión arterial de 93/65 mm Hg. Su índice de
masa corporal era de 22. Su saturación de oxígeno era del 82% mientras
respiraba aire ambiente; la administración de oxígeno suplementario a 4 litros
por minuto mejoró el nivel de saturación al 92%.
Parecía estar angustiada y tenía un aumento del
trabajo respiratorio. Un examen pulmonar reveló estertores difusos
bilateralmente. No se observaron dedos en palillo de tambor. Un recuento de
glóbulos blancos fue de 26 000 por milímetro cúbico (rango de referencia, 4000
a 11 000), con 82 % de neutrófilos y 15 % de bandas. El análisis químico de
rutina se destacó por un nivel de bicarbonato de 34 mmol por litro (rango de
referencia, 22 a 29) y un nivel de glucosa de 206 mg por decilitro (11,4 mmol
por litro; rango de referencia, 70 a 99 mg por decilitro [3,9 a 5,5 milimoles
por litro]). La prueba de función del hígado estuvo normal. La prueba de
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la influenza tipo A y B y el
síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fue negativa. Una
radiografía de tórax mostró infiltrados bilaterales con taponamiento de moco,
vías respiratorias dilatadas e hiperinsuflación ( Figura 1).
Figura 1. Radiografía de tórax. Una radiografía
anteroposterior del tórax del paciente muestra infiltrados alveolares
bilaterales, así como taponamiento mucoso, vías respiratorias dilatadas e
hiperinsuflación sugestiva de bronquiectasias.
Ponente
La fiebre, la presión arterial baja, la taquicardia y
la hipoxemia del paciente despiertan preocupación por una sepsis,
presumiblemente por una infección pulmonar que también está causando
insuficiencia respiratoria. La leucocitosis neutrofílica sugiere una infección
bacteriana, pero también se puede observar en condiciones virales y no
infecciosas. Las pruebas de PCR negativas para SARS-CoV-2 no descartan por
completo la enfermedad respiratoria por coronavirus 2019.
Los hallazgos radiográficos sugieren bronquiectasias.
La bronquiectasia se caracteriza por una combinación de hallazgos clínicos y
radiográficos, que incluyen tos, producción de esputo y paredes bronquiales
dilatadas y engrosadas en las imágenes. Las bronquiectasias pueden ser causadas
por condiciones hereditarias (p. ej., inmunodeficiencia variable común) o
adquiridas (p. ej., infección micobacteriana), y el patrón radiográfico puede
ayudar a dirigir el estudio (p. ej., el predominio basal sugiere aspiración).
En muchos casos de bronquiectasias, no se encuentra ninguna enfermedad
subyacente (bronquiectasias idiopáticas). Por lo general, se justifica una
investigación exhaustiva de la causa subyacente de las bronquiectasias, pero
debido a la presentación aguda de este paciente, se debe dar prioridad a la
evaluación de las causas que requieren un diagnóstico rápido y afectarían
directamente el manejo.
Más urgentemente, se debe iniciar de inmediato el
tratamiento con antibióticos, y se debe controlar de cerca el deterioro
clínico. La bronquiectasia predispone a infecciones respiratorias crónicas
causadas por una variedad de patógenos que incluyen bacterias grampositivas y
gramnegativas y micobacterias no tuberculosas. La bronquiectasia avanzada está asociada
con la infección por Pseudomonas aeruginosa , y la cobertura para este
organismo debe incluirse en la terapia antibiótica inicial en este paciente.
Evolución
A pesar del tratamiento con vancomicina y cefepima, la
paciente empeoró en las primeras horas del ingreso, destacando gasometría
arterial con un pH de 7,20, presión parcial de dióxido de carbono (P CO 2 ) de
88 mmHg y presión parcial de oxígeno de 130 mm Hg mientras el paciente recibía
suplementos de oxígeno fraccionado al 60 % administrados a través de una cánula
nasal de alto flujo. Fue transferida a soporte respiratorio de dos niveles para
insuficiencia respiratoria mixta hipoxémica e hipercárbica. La tomografía
computarizada (TC) sin contraste del tórax confirmó bronquiectasias difusas,
consolidaciones peribronquiales e impactaciones mucoides ( Figura 2 ).
Figura 2. TC sin contraste de tórax.
La TC de tórax muestra bronquiectasias difusas,
consolidaciones e impactaciones mucoides.
Ponente
El análisis de gases en sangre arterial indica
acidosis respiratoria aguda sobre crónica. En la acidosis respiratoria aguda,
el nivel de bicarbonato sérico aumenta 1 mmol por litro por cada aumento de 10
mm Hg en el nivel de PCO 2. El nivel de bicarbonato del paciente de 34 mmol por
litro en la presentación, combinado con el nivel de PCO 2 de 88 mm Hg, sugiere
que la enfermedad actual fue precedida por acidosis respiratoria crónica con
compensación metabólica.
Las impactaciones mucoides (también conocidas como
taponamiento mucoso) pueden ser causadas por una variedad de condiciones, que incluyen
infecciones, cánceres de pulmón y metástasis, enfermedades alérgicas (p. ej.,
aspergilosis broncopulmonar alérgica) y procesos neoplásicos benignos. En el
contexto de las bronquiectasias difusas del paciente, el diagnóstico y
tratamiento de las infecciones pulmonares bacterianas complejas son
primordiales.
Este caso es inusual porque la gravedad radiográfica
de las bronquiectasias es muy avanzada en la presentación, lo que sugiere una enfermedad
de larga data, pero la paciente no había informado síntomas previos. Algunos
pacientes, especialmente los más jóvenes, pueden compensar bien las
enfermedades cardiopulmonares y es posible que no presenten un deterioro
funcional clínicamente significativo hasta una etapa avanzada del curso de la
enfermedad.
Evolución
La paciente recibió ventilación invasiva por
agravamiento de insuficiencia respiratoria hipoxémica e hipercárbica. Durante
la intubación, se observaron abundantes secreciones amarillas purulentas
teñidas de sangre en sus vías respiratorias. Una radiografía de tórax
posintubación mostró un neumotórax apical derecho, por lo que se colocó un tubo
de toracostomía. La paciente desarrolló hipotensión a pesar de la reanimación
con líquidos, y se administraron norepinefrina y vasopresina para el shock
séptico. Se añadió tratamiento antituberculoso empírico con isoniazida,
rifampicina, pirazinamida y etambutol.
Ponente
Dada la cantidad de mucosidad observada en las vías
respiratorias de la paciente durante la intubación, no sorprende que tuviera un
rápido deterioro respiratorio. El neumotórax se explica presumiblemente por un
barotrauma relacionado con la ventilación con presión positiva. Sin embargo,
varias afecciones pulmonares aumentan el riesgo de neumotórax con ventilación
con presión positiva, incluido neumonía por Pneumocystis jirovecii (quizás
relacionada con una inmunodeficiencia que condujo a bronquiectasias), infección
por SARS-CoV-2 y fibrosis quística. Los trastornos enfisematosos, la fibrosis
pulmonar y las enfermedades pulmonares quísticas también pueden predisponer al
neumotórax; sin embargo, no se visualizaron ampollas, panales ni quistes en las
imágenes de TC. Con la inestabilidad clínica del paciente, se justifica la
cobertura empírica con una amplia terapia antibiótica y antituberculosa. El pus
que se observa durante la intubación debe enviarse para tinción de Gram,
cultivos bacterianos y fúngicos, tinción para bacilos acidorresistentes y
pruebas de amplificación de ácido nucleico para tuberculosis. Después de la
estabilización y resolución del neumotórax, la repetición de imágenes con
imágenes de TC de alta resolución puede ser útil para dilucidar cualquier
enfermedad subyacente adicional.
Los pacientes de ascendencia asiática, como este
paciente chino-estadounidense, son el grupo demográfico con la incidencia más
alta de tuberculosis en los Estados Unidos, y la infección prolongada puede
provocar bronquiectasias y formación de quistes, lo que aumenta el riesgo de
neumotórax. Sin embargo, la rápida progresión tanto de la insuficiencia
respiratoria como de la inestabilidad hemodinámica es atípica para la infección
por micobacterias en ausencia de inmunosupresión severa, y no hubo evidencia de
enfermedad diseminada en las imágenes de tórax en este paciente.
Evolución
Para la evaluación del shock en el paciente, se
obtuvieron cultivos microbianos de sangre, orina y fuentes respiratorias. Las
muestras de aspirado traqueal desarrollaron P. aeruginosa mucoide pansensible.
Ponente
P. aeruginosa es una bacteria virulenta con
predilección por infectar a pacientes con enfermedades pulmonares subyacentes,
como bronquiectasias (como en esta paciente), inmunodeficiencia, quemaduras o
exposiciones recurrentes a entornos de atención médica. Ella está recibiendo
cefepima, que cubre las especies de pseudomonas, pero en el shock séptico
grave, es razonable una cobertura doble con un segundo antibiótico activo
contra las especies de pseudomonas hasta que se disponga de sensibilidades.
Evolución
Los resultados de las pruebas cuantitativas de
inmunoglobulina, las pruebas de anticuerpos y antígenos del VIH de cuarta
generación y la medición de alfa-1 antitripsina, factor reumatoideo, título de
anticuerpos antinucleares y antígenos y anticuerpos de aspergillus fueron todos
normales. El nivel de hemoglobina glicosilada fue de 6,9% (rango de referencia,
4,0 a 5,6). Los valores de glucosa en sangre fueron consistentemente superiores
a 200 mg por decilitro, lo que provocó la terapia con insulina. Dada la
insuficiencia respiratoria en curso de la paciente, el aislamiento de un
organismo virulento de su esputo y ninguna causa subyacente conocida de sus
bronquiectasias, también se realizaron pruebas genéticas.
El paciente continuó en cuidados intensivos por
insuficiencia respiratoria dependiente de ventilador y se colocó un tubo de
traqueotomía. Fue desconectada de las terapias vasopresoras. Después de que el
paciente estuvo en la unidad de cuidados intensivos durante 3 semanas, en los
cultivos respiratorios también creció el complejo intracelular Mycobacterium
avium que era sensible a amikacina y claritromicina y M. abscessus subespecie
bolletti que era sensible a amikacina, imipenem y linezolid.
Ponente
Las micobacterias no tuberculosas son organismos
ubicuos notables por la transmisión del medio ambiente al ser humano. El
complejo intracelular de M. avium , que es de crecimiento lento, es la
micobacteria no tuberculosa más comúnmente identificada; M. abscessus comprende
múltiples subespecies de micobacterias de rápido crecimiento con implicaciones
importantes para la susceptibilidad a los fármacos. La subespecie bolletti
comúnmente contiene el gen erm que confiere resistencia inducible a los
macrólidos que inicialmente no es aparente pero que se activa con la exposición
a un macrólido.
La infección por micobacterias no tuberculosas
generalmente ocurre en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente, como
bronquiectasias como se observó en este paciente, o desregulación de la
inmunidad, que involucra específicamente células T (p. ej., VIH) o interferón-γ
(p. ej., uso de inhibidores del factor de necrosis tumoral α) . La infección polimicrobiana
se puede observar en pacientes con bronquiectasias graves.
El tratamiento de las micobacterias no tuberculosas
implica cursos prolongados de varios antibióticos. El tratamiento estándar del
complejo intracelular de M. avium generalmente incluye azitromicina, etambutol
y rifampicina. El tratamiento de M. abscessus generalmente incluye el uso de
tres antibióticos sobre la base de pruebas de susceptibilidad in vitro. Dado
que esta subespecie de M. abscessus tiene una resistencia inducible a los
macrólidos, la azitromicina no puede contarse entre los antibióticos utilizados
para tratarla.
Evolución
Se inició tratamiento con azitromicina, etambutol,
rifampicina, imipenem, amikacina y linezolid. Los resultados del análisis
genético del gen que codifica el regulador de conductancia transmembrana de la
fibrosis quística ( CFTR ) iniciado durante el ingreso se devolvieron mientras
el paciente aún estaba hospitalizado y revelaron una variante patógena conocida
en el sitio del ácido nucleico c.293A→G y una variante de significado incierto
en c .2936A→C.
Ponente
Aunque una mujer chino-estadounidense de 42 años tiene
una baja probabilidad previa a la prueba de tener fibrosis quística, el
análisis genético indica que la fibrosis quística es la causa más probable de
las bronquiectasias de esta paciente. La mutación c.293A→G (Q98R) es una
mutación patógena conocida de CFTR , y la mutación c.2936A→C se ha descrito en
informes de casos. La prueba de cloruro en el sudor sería útil para confirmar
el diagnóstico, pero a menudo es difícil de obtener en el ámbito hospitalario.
Está justificada la prueba de elastasa pancreática fecal para detectar
insuficiencia pancreática.
Los moduladores de CFTR tezacaftor-ivacaftor y
elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor están aprobados por la Administración de
Alimentos y Medicamentos para su uso en pacientes que tienen la mutación
c.293A→G, pero estos medicamentos aún no habían sido aprobados en el momento
del diagnóstico de este paciente. Otras terapias que están indicadas en la
fibrosis quística con bronquiectasias graves incluyen la limpieza de las vías
respiratorias, solución salina hipertónica nebulizada y dornasa alfa nebulizada
(una DNasa que escinde el moco viscoso compuesto por neutrófilos en
degeneración).
Evolución
Se agregaron al régimen del paciente fisioterapia
torácica, oscilación de la pared torácica de alta frecuencia, solución salina
hipertónica nebulizada y dornasa alfa nebulizada. Un nivel de elastasa
pancreática fecal fue inferior a 15 μ por gramo (valor de referencia, >
201). Se añadió lipasa inmovilizada a la alimentación enteral. Dada la
persistente insuficiencia respiratoria dependiente del ventilador que
presentaba el paciente a pesar de la administración de antibióticos, se inició
tratamiento con ivacaftor off-label, aunque no está aprobado para la mutación
específica de este paciente y no se ha evaluado su utilidad en la insuficiencia
respiratoria. A pesar del manejo agresivo durante un curso de 5 meses, la
paciente tuvo insuficiencia respiratoria progresiva e infecciones pulmonares
recurrentes con shock séptico, que finalmente la llevaron a la muerte.
Comentario
La disnea es un síntoma común y requiere un enfoque
sistemático, dada la amplia gama de causas subyacentes y las posibles
complicaciones cardiorrespiratorias resultantes. En este paciente, después de
la identificación de bronquiectasias y neumonía polimicrobiana como precipitantes
de la insuficiencia respiratoria, los resultados de pruebas más extensas
apuntaron a un diagnóstico subyacente de fibrosis quística.
La fibrosis quística es un trastorno que implica un
transporte de iones desregulado debido a defectos en la proteína CFTR. Hay
cinco clases de mutaciones que conducen a diversos defectos de CFTR, y las
consecuencias posteriores de los canales de CFTR anormales incluyen
bronquiectasias, insuficiencia pancreática exocrina y endocrina, obstrucción
colónica e infertilidad. 1 Los adultos con fibrosis quística generalmente
informan síntomas respiratorios y tienen una disminución del 0,5 % en el
volumen espiratorio forzado previsto en 1 segundo (FEV 1 ) por año en promedio
después de los 19 años. 2 En última instancia, la mayoría de los adultos con
fibrosis quística mueren por insuficiencia respiratoria. 3
La insuficiencia pancreática exocrina está presente en
aproximadamente el 85% de las personas con fibrosis quística. 3 El reemplazo de
enzimas pancreáticas generalmente se inicia para la esteatorrea, que puede
presentarse como diarrea y dolor abdominal. Los estudios que involucran a
personas con insuficiencia pancreática conocida que no tienen fibrosis quística
han mostrado una correlación deficiente entre los síntomas y la función
exocrina. 4 Este hallazgo puede explicar la falta de síntomas reportados por
nuestro paciente con fibrosis quística avanzada. Aproximadamente el 15 % de los
adultos mayores de 35 años con fibrosis quística también tienen insuficiencia
endocrina pancreática y diabetes relacionada con la fibrosis quística, una
forma única de diabetes que consiste en deficiencia y resistencia a la
insulina. 3Nuestra paciente tenía un nivel de hemoglobina glicosilada en el
rango prediabético y niveles de azúcar en sangre marcadamente elevados durante
su hospitalización. Se ha sugerido que los niveles de hemoglobina glicosilada
subestiman la intolerancia a la glucosa en la fibrosis quística, aunque algunos
datos no concuerdan con esta afirmación 5 ; una prueba oral de tolerancia a la
glucosa sigue siendo el estándar de referencia para diagnosticar la diabetes
relacionada con la fibrosis quística. 1
El diagnóstico de fibrosis quística generalmente se
realiza en el período neonatal con el uso de pruebas de detección que incluyen
tripsinógeno inmunorreactivo, un reflejo de la insuficiencia exocrina
pancreática, seguido de pruebas de sudor confirmatorias. El diagnóstico se
establece con un tamizaje neonatal positivo y un nivel de cloruro en el sudor
de al menos 60 mmol por litro. 6 El diagnóstico prenatal también es cada vez
más común. El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda
ofrecer pruebas de detección de portadores a todas las mujeres que estén
considerando quedarse embarazadas o que ya estén embarazadas. En situaciones en
las que ambos miembros de la pareja son portadores de fibrosis quística, se
pueden realizar pruebas en vellosidades coriónicas o amniocitos. 7
En cambio, nuestra paciente no recibió un diagnóstico
hasta los 42 años. Los registros muestran que el 4 % de las personas con
fibrosis quística recibieron el diagnóstico después de los 18 años y la mitad
de ellas después de los 40 años. 3 En adultos con síntomas compatibles con
fibrosis quística, pero sin diagnóstico previo de la enfermedad, sudan También
se recomienda la prueba, pero tiene limitaciones. 6 La precisión de las pruebas
de sudor puede reducirse durante una enfermedad crítica debido a cambios
fisiológicos como edema, 8 y se han descrito resultados de pruebas normales o
en el límite en adultos con fibrosis quística. 9Debido a estas y otras
consideraciones logísticas, la prueba del sudor no se realizó en nuestro
paciente, aunque se habría justificado en un entorno ambulatorio. Las pautas de
consenso recomiendan las pruebas genéticas como el siguiente paso en adultos
que presentan síntomas de fibrosis quística pero en quienes los resultados de
las pruebas del sudor son indeterminados. 6 Las pruebas genéticas de nuestro
paciente fueron altamente sugestivas de fibrosis quística, pero técnicamente no
fueron diagnósticas porque no se realizaron pruebas de sudor.
Las disparidades raciales, étnicas y geográficas en la
detección y presentación de la fibrosis quística han sido bien documentadas.
Por ejemplo, el cribado neonatal universal se adoptó en los Estados Unidos en
2009, pero no se realiza en China. En la mayoría de los estados de los Estados
Unidos, cuando las pruebas de detección neonatales revelan un nivel
anormalmente alto de tripsinógeno inmunorreactivo, se realizan pruebas genéticas
reflejas para unos cientos de variantes comunes de CFTR ; sin embargo, dichas
pruebas pueden pasar por alto variantes poco comunes que ocurren con mayor
frecuencia en personas que no son blancas. 10Además, es más probable que las
personas de raza negra con fibrosis quística tengan retrasos en el diagnóstico
después de un examen neonatal anormal, tengan una peor función pulmonar y sean
portadoras de variantes genéticas que no son elegibles para la terapia de
modulación CFTR, todos factores que exacerban las disparidades en esta
población. 11,12
Los moduladores de CFTR han transformado la atención
de la fibrosis quística al restaurar cierto nivel de función de CFTR, lo que
lleva a mejoras sustanciales en la dinámica respiratoria, reducciones en las
exacerbaciones pulmonares y aumentos en el índice de masa corporal en ensayos
controlados con placebo. 13 Otros beneficios informados han incluido la mejora
en los marcadores de la función pancreática exocrina, la disminución de las
complicaciones hepatobiliares, una mejor regulación de la glucosa y una mejor
fertilidad en pacientes femeninas, aunque estos beneficios no se han demostrado
en ensayos aleatorios y requieren más estudio. 14 Aunque la terapia CFTR puede
conducir a cambios en la microbiología de las vías respiratorias, 15 se
desconoce su papel, si es que tiene alguno, en pacientes en estado crítico como
el nuestro.
El presente caso de una mujer chino-estadounidense de 42 años con diagnóstico reciente de fibrosis quística muestra la necesidad de considerar la posibilidad de una enfermedad genética incluso en personas que presentan la enfermedad a edades más avanzadas y cuyo grupo étnico es atípico para una condición determinada. El diagnóstico temprano y el tratamiento con moduladores de CFTR pueden alterar favorablemente el curso de la fibrosis quística, pero el diagnóstico tardío y la enfermedad avanzada en nuestro paciente impidieron un tratamiento efectivo.
Traducción de:
“A Diagnostic Sequence”
Heather M. Giannini, M.D., Clement Lee, M.D., Cameron
Baston, M.D., and Daniel Dorgan, M.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2214685?query=featured_home