La hipertensión pulmonar (HP) se define por una presión media elevada de la arteria pulmonar (PAPm) ≥25 mm Hg en reposo medida durante el cateterismo arterial pulmonar. Es importante destacar que esta definición hemodinámica abarca un grupo heterogéneo de enfermedades con etiologías, patobiologías y estrategias de tratamiento dispares. La Organización Mundial de la Salud (OMS) divide la HP en cinco categorías amplias basadas en características y mecanismos clínicos compartidos (fig. 88.1).
Figura 88. 1. Clasificación de hipertensión pulmonar
de la Organización Mundial de la Salud. (De Kiely DG, Elliot CA, Sabroe I,
Condliffe R. Hipertensión pulmonar: diagnóstico y tratamiento. BMJ
2013;346:f2028.)
Estos incluyen hipertensión arterial pulmonar (HAP)
(grupo 1), HP causada por enfermedad del corazón izquierdo (grupo 2), HP
causada por enfermedad pulmonar crónica o hipoxemia (grupo 3), hipertensión
pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) (grupo 4) e HP causada por mecanismos
multifactoriales poco claros (grupo 5). Aunque en la práctica clínica suele ser
difícil asignar pacientes individuales a un solo grupo de la OMS (por ejemplo,
un paciente con insuficiencia cardíaca y enfermedad pulmonar obstructiva
crónica [EPOC] con una resistencia vascular pulmonar [RVP] marcadamente elevada
que sugiere una vasculopatía primaria), esta clasificación El sistema
proporciona un esquema útil para este capítulo.
EPIDEMIOLOGÍA
Se requiere la medición directa de mPAP para el
diagnóstico de HP; sin embargo, la ecocardiografía proporciona una evaluación
razonable y no invasiva de las presiones arteriales pulmonares. Como resultado,
muchos de los datos epidemiológicos relacionados con la HP se basan en
evaluaciones ecocardiográficas. Utilizando mediciones no invasivas de la
presión sistólica de la arteria pulmonar (PASP), la prevalencia informada de HP
oscila entre el 2% y el 14%. Es probable que este amplio rango sea consecuencia
de diferentes poblaciones de estudio, comorbilidades médicas y diseños de
estudio. La prevalencia de HP aumenta con la edad, desde el 3% en sujetos
<45 años hasta el 30% en sujetos >65 años. No existe una asociación clara
entre la HP en general y el sexo o la raza. Los pacientes con obesidad y otras
afecciones cardiovasculares o pulmonares tienen un mayor riesgo de desarrollar
la enfermedad. Un PASP elevado se asocia con un aumento de 1,4 veces en la
mortalidad en la población general.
La HAP del grupo 1 es una forma particularmente grave
de HP caracterizada por un engrosamiento progresivo de la pared arterial
pulmonar, un estrechamiento de la luz y un aumento de la RVP que culmina en
insuficiencia ventricular derecha. La HAP afecta entre 15 y 50 personas por
millón. Los registros de HAP indican que la edad promedio de aparición es entre
35 y 55 años con un 70% de predominio femenino. La mediana de supervivencia en
pacientes no tratados es de 3 años, aunque ha aumentado algo con el tratamiento
vasodilatador pulmonar moderno.
Aunque la HP tiende a ser menos grave en los grupos 2
y 3, un número sustancialmente mayor de pacientes se ven afectados. La HP del
grupo 2 se acepta generalmente como la forma más común de HP, aunque las
estimaciones precisas de la prevalencia se complican por las diferencias en las
poblaciones y los diseños de los estudios. Más del 40% de los pacientes con
insuficiencia cardíaca tienen HP y se asocia más comúnmente con una fracción de
eyección conservada que reducida. La PASP elevada aumenta drásticamente la
morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Aproximadamente el 25% de los pacientes con
enfermedades pulmonares (p. ej., EPOC, enfermedad pulmonar intersticial y apnea
obstructiva del sueño) se ven afectados por la HP. La prevalencia y gravedad de
la HP aumentan con la gravedad de la enfermedad pulmonar subyacente.
La HPTEC se desarrolla en <2% de los pacientes
diagnosticados con embolia pulmonar (EP). Los factores de riesgo incluyen
enfermedad tromboembólica venosa recurrente, esplenectomía, derivación o
cuerpos extraños. Además, el anticoagulante lúpico, los anticuerpos
antifosfolípidos y el aumento del factor VIII también aumentan el riesgo. Se
están realizando esfuerzos de investigación para identificar características
predictivas del desarrollo de HPTEC después del diagnóstico de EP.
Independientemente de las condiciones asociadas, la HP
se reconoce cada vez más como un factor de riesgo independiente de morbilidad y
mortalidad en los pacientes afectados. Por lo tanto, es imperativo que los
médicos mantengan un alto índice de sospecha de HP, particularmente en
poblaciones de pacientes en riesgo, e inicien una evaluación diagnóstica
oportuna y la derivación a un centro con experiencia en el tratamiento de la
HP.
FISIOPATOLOGÍA
La remodelación vascular pulmonar es la característica
distintiva de la HP (fig. 88.2) y es la causa patológica del aumento de la PVR.
Figura 88. 2. Remodelado vascular pulmonar en la
hipertensión de la arteria pulmonar.
La arteria pulmonar muestra hipertrofia de la íntima y
medial, estrechamiento luminal e infiltrado inflamatorio perivascular
característico de la hipertensión arterial pulmonar idiopática.
La HAP es predominantemente una enfermedad progresiva
de las arterias pulmonares distales, que se obliteran cada vez más con el
tiempo, aumentando así la poscarga del ventrículo derecho (VD). Se produce una
cascada de cambios patológicos que incluyen vasoconstricción arterial pulmonar
inapropiada, inflamación perivascular, remodelación hipertrófica concéntrica de
la media vascular, proliferación de células del músculo liso de la arteria
pulmonar, depósito de colágeno fibrilar en la pared de los vasos sanguíneos y
la adventicia, trombosis in situ y angiogénesis aberrante que da lugar a lesiones
patognomónicas “plexiformes”. La remodelación vascular adversa disminuye el
área transversal de la circulación pulmonar. El agotamiento de la interfaz
alveolar-capilar introduce un desajuste entre ventilación y perfusión, lo que
perpetúa la hipoxemia. Un aumento de la relación entre el espacio muerto y el
volumen corriente conduce a una ventilación ineficiente y a un aumento del
trabajo respiratorio. Además, se puede observar hipoxemia de esfuerzo en el
contexto de limitación de la difusión debido a la disminución del tiempo de
tránsito de los eritrocitos a través de la circulación pulmonar aberrante.
La patogénesis molecular de la HAP es compleja y una
variedad de mecanismos contribuyen a la remodelación vascular pulmonar. Una
característica distintiva del trastorno es un desequilibrio en mediadores de la
vasodilatación y vasoconstricción pulmonar, con disminución de las moléculas
vasodilatadoras óxido nítrico y prostaciclina y aumento del péptido
vasoconstrictor endotelina-1. La mayoría de las terapias dirigidas para la HAP
actúan sobre estas vías de señalización. Las células vasculares pulmonares que
proliferan en la HAP también exhiben cambios metabólicos que se han observado
en algunas neoplasias malignas, y hay evidencia de que las células endoteliales
de la arteria pulmonar enfermas derivan de células progenitoras comunes.
Además, la inflamación vascular y perivascular es característica de la HAP y
muchos mediadores proinflamatorios contribuyen a la patogénesis de la
enfermedad. Datos recientes de Chen et al. (Circulation, 2017) sugieren que la
nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT), una citozima que regula los
niveles intracelulares de nicotinamida adenina dinucleótido y el estado redox
celular, promueve la remodelación vascular pulmonar y que la inhibición de
NAMPT podría atenuar el PH. Aún no se dispone de terapias dirigidas al
metabolismo y la inflamación para el tratamiento de la HAP, pero son áreas
activas de investigación.
CLASIFICACIÓN
Históricamente, la HP se clasificaba como primaria
(causa desconocida) o secundaria (causa conocida). En 1998 la OMS propuso una
reclasificación de la HP basada en similitudes en patología, hemodinámica y
estrategias de tratamiento. Este sistema se ha perfeccionado varias veces, la
última vez en 2013 (ver Fig. 88.1). Esta clasificación proporciona un marco
útil para la evaluación clínica de un paciente con sospecha de HP.
GRUPO I: HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
La HAP es una forma distinta de HP, caracterizada por
un patrón “precapilar” de RVP elevada en ausencia de hipertensión auricular izquierda.
La HAP se define como mPAP ≥25 con una presión de enclavamiento de la arteria
pulmonar (PAWP) ≤15 mm Hg y una RVP >240 dyn·s·cm-5 (3 unidades Wood). Según
la clasificación de la OMS, la HAP se subclasifica en idiopática (anteriormente
“HP primaria”), hereditaria, mediada por fármacos y toxinas o HAP asociada con
una afección predisponente (fig. 88.3).
Figura 88. 3. Distribución de prevalencia de
hipertensión arterial pulmonar del grupo 1 de la Organización Mundial de la
Salud.
Estos datos se derivan de la actualización de 2015 del
registro multicéntrico con sede en EE. UU. para evaluar el manejo temprano y a
largo plazo de la enfermedad de PAH (registro REVEAL) y son consistentes con lo
que se ha observado en otras cohortes.
Estas afecciones incluyen enfermedades del tejido
conectivo, cardiopatías congénitas, hipertensión portal e infecciones crónicas
como el VIH y la esquistosomiasis. Enfermedades raras como la enfermedad
venooclusiva pulmonar (EVP) y la hemangiomatosis capilar pulmonar también se
incluyen en el grupo 1 de la OMS, aunque la fisiopatología y el tratamiento son
distintos de los de la HAP.
Las mutaciones en el receptor de proteína
morfogenética ósea tipo 2 (BMPR2) representan la mayoría de los casos de HAP
hereditaria. Estas mutaciones se encuentran en el 70% de las personas con
antecedentes familiares de HAP, aunque la penetrancia clínica variable, entre
el 20% y el 80%, sugiere una relación compleja con otros factores moduladores
del riesgo. Los pacientes con HAP asociada a BMPR2 se presentan aproximadamente
10 años antes, tienen un compromiso hemodinámico más grave en el momento del
diagnóstico y tienen un tiempo más corto hasta el trasplante de pulmón o la
muerte que sus homólogos con HAP idiopática. Curiosamente, se ha descubierto
que alrededor del 15% de los pacientes que se cree que tienen HAP idiopática,
dados unos antecedentes familiares negativos, portan mutaciones hereditarias de
la línea germinal en el gen BMPR2.
Además de las mutaciones en BMPR2, en la HAP
hereditaria se han descrito mutaciones en el receptor de activina A, como el
tipo 1 (ACVRL1) y la endoglina (ENG). Estos hallazgos genéticos implican una
sobreactivación de las vías de señalización del factor de crecimiento
transformante (TGF)-β en la patogénesis de la enfermedad.
Estas mutaciones también explican la prevalencia de
HAP en pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria. Más allá de la
señalización de TGF-β, recientemente se han identificado mutaciones en un canal
de potasio (KCNK3), un regulador negativo de la traducción de proteínas
(EIF2AK4) y una proteína de andamiaje de membrana (CAV1). Estos hallazgos
subrayan la fisiopatología molecular compleja y multifactorial de la
enfermedad.
La HAP causada por los estimulantes supresores del
apetito aminorex y dexfenluramina son ejemplos prototípicos de enfermedades
inducidas por fármacos y toxinas. Aunque estos medicamentos ya no se usan
comúnmente, la HAP se ha asociado con metanfetaminas, cocaína y agentes
quimioterapéuticos, entre otros (tabla 88.1).
Tabla 88. 1. Riesgo de fármacos y toxinas para la
hipertensión arterial pulmonar
La enfermedad del tejido conectivo, especialmente la esclerosis sistémica, es un importante factor de riesgo para el desarrollo de HP precapilar y poscapilar. La prevalencia de HAP en la esclerosis sistémica se estima entre el 5% y el 9% y es una causa importante de mortalidad en esta población. En comparación con los pacientes con HAP idiopática, la HAP asociada a esclerosis sistémica confiere un peor pronóstico y respuesta al tratamiento vasodilatador a pesar de un perfil hemodinámico menos grave. Los posibles impulsores de esta tendencia pueden incluir una mayor prevalencia de disfunción sistólica y diastólica comórbida del ventrículo izquierdo, que afecta a un tercio de los pacientes con esclerosis sistémica; enfermedad pulmonar intersticial; complicaciones renales o gastrointestinales; disfunción intrínseca del ventrículo derecho, que es independiente del grado de poscarga del VD; y PVOD. La HAP también se puede observar en otras afecciones reumatológicas, incluido el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad mixta del tejido conectivo, incluido el síndrome antisintetasa, la artritis reumatoide y el síndrome de Sjögren. La verdadera prevalencia de la HAP en estas enfermedades es menos clara porque las estimaciones se basan en evaluaciones ecocardiográficas y no invasivas de las presiones arteriales pulmonares. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos también puede aumentar el riesgo de HPTEC.
La HAP es una complicación común de la cardiopatía
congénita como consecuencia de una derivación de izquierda a derecha (p. ej.,
comunicación interauricular o interventricular, conducto arterioso persistente
o malformaciones más complicadas). La remodelación vascular pulmonar y la disfunción
endotelial ocurren en respuesta al aumento del flujo sanguíneo pulmonar, lo que
aumenta la PVR y las presiones de la arteria pulmonar. A medida que avanza la
enfermedad, las presiones pulmonares pueden exceder las presiones sistémicas,
lo que provoca una inversión del flujo sanguíneo a través de la derivación (es
decir, síndrome de Eisenmenger). El síndrome de Eisenmenger es una enfermedad
multisistémica caracterizada por cianosis, trombosis, embolia, isquemia y
muerte súbita. El tratamiento óptimo implica reparar el defecto y restablecer
los niveles normales lo antes posible en la vida; sin embargo, el 10% de los
adultos con cardiopatía congénita tienen HP y el 4% desarrolla el síndrome de
Eisenmenger. La HAP se asocia con aumentos sustanciales de la morbilidad y la
mortalidad en pacientes con cardiopatía congénita. El tratamiento es similar al
de otras formas de HAP.
Los pacientes con enfermedad hepática pueden tener
presiones elevadas en la arteria pulmonar por tres razones: (1) sobrecarga de
volumen asociada con elevaciones de la PAWP; (2) gasto cardíaco elevado como
consecuencia de la vasodilatación intrapulmonar (es decir, el síndrome
hepatopulmonar); y (3) aumento de la RVP causado por cambios patológicos
indistintos de la HAP idiopática y asociado con hipertensión portal (es decir,
hipertensión portopulmonar). La hipertensión portopulmonar se observa en 5 a 9%
de los pacientes con enfermedad hepática avanzada y se asocia con una peor
supervivencia en comparación con la HAP idiopática. La hipertensión
portopulmonar también aumenta la mortalidad perioperatoria en el contexto de un
trasplante de hígado. Se justifica un tratamiento médico agresivo para lograr
mPAP <35 mm Hg para permitir el trasplante de hígado en pacientes que de
otro modo serían elegibles.
La prevalencia de HAP en pacientes infectados por VIH
probablemente oscila entre 0,5% y 10% en la población infectada por VIH según
criterios ecocardiográficos. Se desconoce el impacto de la terapia
antirretroviral en la historia natural de la HAP asociada al VIH.
Aunque es poco común en los países desarrollados, la
HAP asociada con la esquistosomiasis es una de las etiologías más comunes de la
HAP en todo el mundo (aproximadamente 200.000 pacientes afectados). Se han
sugerido tres mecanismos de enfermedad: (1) embolización de huevos en el pulmón
con destrucción inflamatoria directa de los lechos vasculares pulmonares; (2)
arteritis inflamatoria autoinmune; y (3) una arteriopatía similar a la
hipertensión portopulmonar, ya que los pacientes con esquistosomiasis crónica
desarrollan enfermedad hepatoesplénica que es un requisito previo para el
desarrollo de HAP. El tratamiento de la HAP asociada a la esquistosomiasis
incluye la erradicación del parásito y el tratamiento con vasodilatadores
pulmonares.
En la década de 1980, la mediana de edad de
supervivencia de los pacientes con HAP no tratados era <3 años. En la era
moderna, la supervivencia ha mejorado, probablemente debido a la atención
prestada al diagnóstico temprano, una mejor atención de apoyo y la llegada de
la terapia vasodilatadora pulmonar. En el registro REVEAL, los datos de
supervivencia a 5 años para los pacientes incidentes fueron del 68 %,
idiopáticos; el 74%, cardiopatías congénitas; 34%, hipertensión portal; 47%,
enfermedad del tejido conectivo (40%, esclerosis sistémica; 64% otras); y el
73%, infección por VIH. La supervivencia agregada a 5 años para los pacientes
recién diagnosticados fue del 61%. La clasificación funcional de la New York
Heart Association predijo el resultado a largo plazo, con el 72% de los
pacientes de clase I vivos a los 5 años, en comparación con el 44% de los de
clase IV.
La EVOP y la hemangiomatosis capilar pulmonar son
entidades patológicas distintas que actualmente se incluyen como grupo 1 del
esquema de clasificación actual de la OMS. PVOD es una causa rara de HP
caracterizada por la obliteración progresiva de las vénulas pulmonares y las
venas pequeñas. Clínicamente, la EVOP es indistinguible de la HAP en términos
de presentación, aunque puede asociarse con anomalías radiológicas en la
tomografía computarizada de tórax de alta resolución y un aumento de macrófagos
cargados de hemosiderina en el lavado broncoalveolar y se asocia con una menor
capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) en comparación con HAP. Por
lo tanto, se debe mantener un alto índice de sospecha en pacientes de riesgo,
incluidos aquellos tratados con agentes quimioterapéuticos, aquellos con
neoplasias malignas hematológicas o de órganos sólidos, aquellos con
enfermedades autoinmunitarias y aquellos que se han sometido a un trasplante de
células madre u órganos sólidos. Por lo general, la PVOD se diagnostica
basándose en el empeoramiento clínico después del inicio de la terapia
vasodilatadora pulmonar. Como consecuencia de la vasodilatación de la arteria
pulmonar, la presión hidrostática transcapilar aumenta y provoca la formación
de edema pulmonar, que puede poner en peligro la vida. Una minoría de pacientes
responde al tratamiento con vasodilatadores pulmonares; sin embargo, la supervivencia
más allá de los dos años después del diagnóstico es poco común y el trasplante
de pulmón es actualmente el único tratamiento verdadero para esta enfermedad.
La hemangiomatosis capilar pulmonar es un trastorno
igualmente raro que causa HP definida por una proliferación extensa de
capilares pulmonares con tabiques alveolares, que pueden infiltrar las paredes
de arterias y venas pequeñas. La enfermedad es realmente indistinguible de PVOD
fuera de la evaluación histológica de muestras de biopsia de pulmón, incluidas
las posibles consecuencias adversas graves de la terapia con vasodilatadores
pulmonares.
GRUPO 2: HIPERTENSIÓN PULMONAR POR ENFERMEDAD CARDÍACA
IZQUIERDA
La HP causada por una enfermedad del corazón izquierdo
se considera la forma más común de HP. Se distingue por un patrón hemodinámico
“poscapilar” con mPAP ≥25 y PAWP ≥15 mm Hg, también conocida como hipertensión
venosa pulmonar. En el grupo 2 de HP, el gradiente transpulmonar (mPAP-PAWP) es
estrecho y la RVP suele ser normal o mínimamente elevada. La enfermedad a
menudo surge en el contexto de insuficiencia cardíaca con función sistólica del
ventrículo izquierdo conservada o reducida, miocardiopatía o valvulopatía
cardíaca. El tratamiento para pacientes con este tipo de HP generalmente se
centra en la lesión cardíaca subyacente y en el mantenimiento de la euvolemia.
GRUPO 3: HIPERTENSIÓN PULMONAR CAUSADA POR ENFERMEDAD
PULMONAR O HIPOXEMIA
Este grupo comprende HP atribuida a enfermedad
pulmonar parenquimatosa crónica y/o hipoxemia e incluye aquellos con trastornos
respiratorios durante el sueño y HP en el contexto de exposición crónica a gran
altitud. La terapia puede incluir oxígeno suplementario o abordar causas
reversibles de HP (p. ej., presión positiva en las vías respiratorias para
pacientes con apnea obstructiva del sueño).
GRUPO 4: HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA
La HPTEC es una forma potencialmente curable de
enfermedad vascular pulmonar caracterizada por trombosis y aumento de la
fibrosis vascular de las arterias pulmonares medianas y pequeñas. La HPTEC se
ha descrito como una complicación a largo plazo de la EP; la incidencia de
HPTEC en este contexto es del 1% al 5%. No está claro por qué muchos pacientes
resuelven su tromboembolismo agudo, mientras que otros desarrollan HPTEC. Aún
no se ha dilucidado la patobiología detallada de esta afección. El tratamiento
principal de la HPTEC es la endarterectomía quirúrgica, que suele ser curativa.
Sin embargo, la carga de la obstrucción vascular debe ocupar los vasos proximales
para que la endarterectomía sea anatómicamente factible. La cirugía incluye
esternotomía mediana y paro circulatorio hipotérmico profundo. Los resultados
quirúrgicos pueden ser mejores en centros de gran volumen. Para pacientes con
HPTEC con obstrucción inoperable o refractaria a la endarterectomía, están
clínicamente indicados vasodilatadores pulmonares seleccionados. La
angioplastia pulmonar con balón también puede ser otra alternativa terapéutica
para pacientes que no son buenos candidatos para la cirugía o tienen enfermedad
distal.
GRUPO 5: HIPERTENSIÓN PULMONAR POR MECANISMOS
DESCONOCIDOS O MULTIFACTORIALES
El grupo 5 incluye pacientes con HP debida a
mecanismos desconocidos o multifactoriales e incluye trastornos hematológicos
(esplenectomía, anemias hemolíticas crónicas, hemoglobinopatías), enfermedades
metabólicas (enfermedad de Gaucher, enfermedades por almacenamiento de
glucógeno), enfermedad renal crónica, embolias tumorales y trastornos
fibrosantes del mediastino. No existe un tratamiento estandarizado para la HP
del grupo 5 de la OMS y, por lo general, está dirigido a la fisiopatología de
la enfermedad de forma individualizada.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La HP puede ser una afección difícil de diagnosticar
porque los síntomas de presentación de disnea, fatiga e intolerancia al
ejercicio no son específicos y comunes. Incluso con un mayor reconocimiento de
la enfermedad, se informa un retraso de 3 a 5 años entre la aparición de los
síntomas y el diagnóstico de HP. El reconocimiento exitoso de la HP requiere un
alto índice de sospecha clínica y debe ocurrir antes de la aparición de la
insuficiencia cardíaca derecha para mejorar el resultado. Al principio de su
evolución, los síntomas son predominantemente de esfuerzo y pueden no ocurrir
en reposo. La HP debe considerarse en el contexto de síntomas progresivos o
cuando los síntomas no responden a las terapias convencionales para otras
enfermedades. Por ejemplo, muchos pacientes con HP son tratados durante años
con betaagonistas inhalados para el “asma” antes de su diagnóstico final. La
desaturación arterial por esfuerzo, el aturdimiento, la angina y el síncope son
características de una enfermedad más avanzada. Se cree que estos reflejan
isquemia subendocárdica del ventrículo derecho y gasto cardíaco reducido. De
manera similar, en el contexto de disfunción del VD se pueden observar edema de
las extremidades inferiores, distensión abdominal, anorexia, ascitis y aumento
de peso.
Se informan otros síntomas atípicos. En algunos casos
se puede observar hemoptisis, especialmente en el contexto de colateralización
aortopulmonar, como se observa en ciertas cardiopatías congénitas. La
hemoptisis también puede ser más común en la EVOP o la hemangiomatosis capilar
pulmonar. La dilatación de la arteria pulmonar proximal puede presentarse con
ronquera por la compresión del nervio laríngeo recurrente izquierdo o con
angina e isquemia miocárdica debido a la compresión de la arteria coronaria
principal izquierda. Algunos pacientes también tienen tos seca.
La HP debe considerarse en el diagnóstico diferencial
de intolerancia al ejercicio, disnea e insuficiencia cardíaca congestiva del
lado derecho, especialmente cuando se acompaña de hipoxemia significativa. La
HP también debe considerarse en el contexto de enfermedades cardíacas o
pulmonares crónicas cuando la discapacidad o la hipoxemia parecen
desproporcionadas con la afección subyacente. Aunque históricamente se asocia
con personas más jóvenes, especialmente mujeres (aproximadamente 2:1 mujeres
frente a hombres), y aquellos con enfermedades del tejido conectivo, la HAP se
puede observar a lo largo de toda la vida, debido a la diversidad de
condiciones predisponentes, una mayor conciencia de la enfermedad y terapias
mejoradas.
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
HISTORIA ENFOCADA
La evaluación diagnóstica de la sospecha de HP
comienza con una anamnesis y un examen físico completos, prestando atención al
carácter, la calidad y la duración de los síntomas comentados anteriormente.
Además, la línea de investigación debería intentar identificar etiologías
específicas de la enfermedad utilizando como marco la clasificación de la OMS.
Un historial médico de enfermedad cardíaca, pulmonar,
hepática o reumatológica debe plantear la cuestión de la HP en pacientes
afectados que presentan disnea de esfuerzo. Una historia completa de
cardiopatía congénita incluye el tipo de malformación, el tipo de reparación
quirúrgica, si se realiza, y la edad en el momento de la reparación. Los
pacientes con antecedentes personales o familiares de trombosis venosa profunda
o EP tienen riesgo de padecer HPTEC. Se deben obtener antecedentes de
exposición a anfetaminas, anorexígenos (fenluramina, dexfenluramina) e
inhibidores de la tirosina quinasa (dasatinib), además de drogas ilícitas.
Debido a que la HAP puede ser hereditaria, son relevantes los antecedentes
familiares de enfermedad vascular pulmonar o factores de riesgo. Dada la baja
penetrancia de la enfermedad familiar, los antecedentes familiares deben
extenderse más allá de los parientes directos cuando sea posible. Los
antecedentes de viaje pueden sugerir que la HAP surge en el contexto de una
infección crónica; la esquistosomiasis es endémica de Asia, África y América
del Sur, y la histoplasmosis puede causar mediastinitis fibrosante asociada con
HP. De manera similar, la historia social debe incluir factores de riesgo de
VIH y tuberculosis. Una revisión detallada de los sistemas guiará la necesidad
de pruebas de diagnóstico adicionales y también debe centrarse en los sistemas
cardíaco, pulmonar, hepático y reumatológico.
EXAMEN FÍSICO
El examen físico puede influir en la probabilidad de
HP, aunque los hallazgos son insensibles y no deben utilizarse para excluir el
diagnóstico. Los hallazgos más destacados pueden incluir un impulso del VD, un
golpe en la arteria pulmonar, un componente pulmonar acentuado del segundo
ruido cardíaco (es decir, un P2 fuerte), un S3 o S4 del lado derecho, un soplo
de regurgitación tricúspide y venas yugulares distendidas con venas yugulares
prominentes. ondas auriculares o ventriculares (por mala distensibilidad del VD
o insuficiencia tricúspide, respectivamente). El reflujo hepatoyugular puede
reflejar una sobrecarga de volumen en el contexto de insuficiencia del VD.
Además, la insuficiencia del VD puede ser sugerida por edema periférico,
hepatomegalia y ascitis. El derrame pericárdico puede observarse en la HP
avanzada, es un marcador de mal pronóstico y puede ser sugerido por ruidos
cardíacos distantes. Las telangiectasias o los hemangiomas cutáneos pueden
sugerir telangiectasia hemorrágica hereditaria o esclerosis sistémica. Además,
la calcinosis, el fenómeno de Raynaud o la esclerodactilia también pueden
sugerir una enfermedad del tejido conectivo asociada a HAP. Los estigmas de
cirrosis pueden indicar un diagnóstico de hipertensión portopulmonar. Los
crepitantes inspiratorios y las acropaquias digitales pueden ser signos de
enfermedad pulmonar intersticial, aunque los crepitantes pueden anunciar un
edema pulmonar causado por insuficiencia cardíaca izquierda, y las acropaquias pueden
observarse en enfermedades cardíacas congénitas y otros procesos.
PRUEBAS DE OFICINA
El electrocardiograma en la HAP puede incluir
arritmias auriculares (la fibrilación auricular y el aleteo auricular son
comunes), desviación del eje derecho, bloqueo de rama derecha, hipertrofia
ventricular derecha, elevación o depresión del segmento ST precordial e
inversiones de la onda T, así como arritmia auricular derecha. ampliación.
La radiografía de tórax puede demostrar pérdida del
espacio claro retroesternal (que corresponde al agrandamiento del VD),
prominencia de las arterias pulmonares proximales y oligoemia periférica
causada por la “poda” de arteriolas enfermas.
La insuficiencia del VD puede presentarse en las
pruebas de laboratorio con una elevación del péptido natriurético tipo B (BNP o
NTproBNP) o anomalías en la función renal o hepática. Las pruebas
reumatológicas para antígenos antinucleares y extraíbles deben considerarse en
el contexto apropiado.
ECOCARDIOGRAFÍA
La ecocardiografía Doppler transtorácica puede
proporcionar información considerable sobre la probabilidad de HP, así como
sobre el mecanismo, y se acepta como la prueba de detección más útil. La
presión sistólica de la arteria pulmonar se puede estimar mediante la velocidad
máxima del chorro de regurgitación tricúspide, la ecuación de Bernoulli
modificada y la presión auricular derecha estimada. En algunas instituciones se
informa la presión sistólica del VD (PSVD). Suponiendo que no haya estenosis
pulmonar, PASP puede considerarse intercambiable con RVSP. Aunque la PASP
obtenida mediante ecocardiografía es una prueba de detección práctica y
accesible, se correlaciona mal con las mediciones invasivas de la presión de la
arteria pulmonar. Por tanto, el cateterismo cardíaco derecho es el estándar de
oro para el diagnóstico y la orientación terapéutica. Se debe prestar especial
atención a la morfología y función del lado derecho e izquierdo, y estos
hallazgos pueden ser incluso más informativos que el PASP per se. El
agrandamiento de la aurícula y el ventrículo derechos, la función deteriorada
del VD, el aplanamiento del tabique interventricular en sístole o diástole y
una aurícula izquierda y un ventrículo izquierdo (VI) mal llenos con función
del VI hiperdinámica pueden sugerir HAP, mientras que el agrandamiento de la
aurícula izquierda, la disfunción sistólica o diastólica y la disfunción
significativa la patología de la válvula mitral o aórtica es compatible con HP
en el contexto de una enfermedad del corazón izquierdo.
CATETERIZACIÓN DE LA ARTERIA PULMONAR
Se requiere cateterismo de la arteria pulmonar para el
diagnóstico de HP. Los pacientes con evidencia ecocardiográfica de HP deben ser
remitidos a un médico y a un centro con experiencia en cateterismo del corazón
derecho y en la atención de pacientes con enfermedad vascular pulmonar. Se
requieren mediciones hemodinámicas cuidadosas porque estos datos constituyen la
piedra angular del tratamiento de la HP. Un estudio retrospectivo sugiere que
el cateterismo se puede realizar de forma segura en esas manos con una
mortalidad periprocedimiento <0,1% y una tasa de complicaciones graves no
mortales del 1%. En el contexto apropiado, el cateterismo del corazón derecho
puede ir acompañado de angiografía pulmonar, cateterismo del corazón izquierdo
y pruebas con ejercicio, maniobras de provocación o vasodilatador pulmonar. En
particular, se debe administrar óxido nítrico inhalado para evaluar la
vasorreactividad pulmonar. El óxido nítrico, los análogos de la prostaciclina o
la adenosina dilatan preferentemente las arterias pulmonares y se utilizan para
evaluar la vasorreactividad en pacientes seleccionados en la práctica clínica.
Los pacientes vasorreactivos demostrarán una disminución de la mPAP de al menos
10 mm Hg para alcanzar un valor absoluto <40 mm Hg sin cambios en el gasto
cardíaco. Aunque son poco frecuentes (10 a 15% de los pacientes), los pacientes
vasorreactivos son candidatos para el tratamiento con antagonistas de los
canales de calcio y tienen un pronóstico más favorable.
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
Según las características de la anamnesis y el examen
físico, es posible que se justifiquen estudios adicionales para clasificar a
los pacientes con HP según la agrupación de la OMS. Se deben obtener pruebas de
función pulmonar, incluida la espirometría, la medición del volumen pulmonar y
la capacidad de difusión, para evaluar enfermedades pulmonares obstructivas o
restrictivas que puedan estar asociadas con la HP del grupo 3 de la OMS.
Además, una DLCO reducida, aunque inespecífica, puede ser un signo de
enfermedad vascular pulmonar, especialmente cuando su reducción no guarda
proporción con otros índices de enfermedad pulmonar parenquimatosa. En la HAP,
la espirometría y los volúmenes pulmonares suelen ser normales, observándose
una reducción aislada de la DLCO.
La polisomnografía puede diagnosticar la apnea
obstructiva del sueño, que puede precipitar o exacerbar la HP; sin embargo, la
apnea obstructiva del sueño normalmente sólo causa elevaciones leves en la
mPAP. Por lo tanto, se deben considerar otros procesos, como la HAP idiopática
o la enfermedad del corazón izquierdo, en el contexto de elevaciones moderadas
o graves de las presiones pulmonares.
Se debe realizar una gammagrafía de
ventilación/perfusión (V/Q) al considerar un diagnóstico de HPTEC, y
generalmente se considera una prueba más sensible que la angiografía por TC
para esta afección. Los defectos de perfusión incomparables en la exploración
V/Q en el contexto de HP deben impulsar una evaluación para
tromboendarterectomía quirúrgica en un centro experto.
Las pruebas de esfuerzo pueden respaldar un
diagnóstico de HP o evaluar el estado funcional cuando la enfermedad está
establecida. La prueba de esfuerzo submáxima con una distancia de caminata de 6
minutos se ha utilizado durante mucho tiempo como criterio de valoración
clínico primario en los ensayos con vasodilatadores pulmonares. Es una prueba
sencilla y reproducible que se correlaciona con los parámetros hemodinámicos y
la supervivencia en la HAP. La prueba de ejercicio cardiopulmonar formal ofrece
una evaluación más detallada. La reducción del consumo de oxígeno durante el
ejercicio máximo, la ineficiencia respiratoria, el nivel bajo de dióxido de
carbono al final de la espiración y la desaturación de la hemoglobina arterial pueden
sugerir un diagnóstico de enfermedad vascular pulmonar e informar el
pronóstico. En centros selectos, se pueden realizar pruebas de esfuerzo
cardiopulmonar invasivas con catéteres arteriales pulmonares y radiales
colocados para evaluar la HP inducida por el ejercicio. Aunque actualmente no
se incluye en la definición de HP debido a las dificultades para definir el
rango normal de respuestas hemodinámicas al ejercicio y estandarizar el
protocolo de prueba, la HP inducida por el ejercicio puede representar una
forma temprana de enfermedad.
GESTIÓN
El manejo de la HP comienza con una atención médica
general meticulosa. Se deben abordar las comorbilidades para prevenir
influencias perjudiciales sobre la vasculatura pulmonar, el VD o el estado del
volumen. La atención de esta población de pacientes puede ser un desafío y se
recomienda encarecidamente la derivación a un centro con experiencia,
especialmente cuando se utiliza terapia vasodilatadora.
TERAPIA DE ANTECEDENTES
DIURÉTICOS
Como en otras formas de insuficiencia cardíaca
congestiva, los diuréticos son una terapia fundamental para prevenir y aliviar
la congestión vascular en la HP. Los diuréticos de asa (furosemida, bumetanida,
torsemida y ácido etacrínico) generalmente se inician en aquellos pacientes con
HP que demuestran manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca. Se pueden
agregar agentes ahorradores de potasio para disminuir la necesidad de
suplementos de potasio, y hay datos que sugieren que el antagonismo de la
aldosterona con la espironolactona o la eplerenona puede ser beneficioso. Se
pueden agregar los diuréticos tiazídicos metolazona o clorotiazida para
potenciar la diuresis en pacientes que se vuelven refractarios a la monoterapia
con diuréticos de asa. Algunos pacientes, especialmente aquellos con PAH, son
propensos a la sobrecarga de volumen pero también a la depleción de volumen, a
medida que el VD hipertrofiado y con mala distensibilidad se vuelve dependiente
de presiones de llenado más altas.
OXÍGENO
La hipoxemia aumenta la RVP y puede empeorar la
función del VD. La hipoxemia de esfuerzo y, eventualmente, de reposo es un
hallazgo común en pacientes con enfermedad vascular pulmonar. Se debe
prescribir oxígeno a aquellos pacientes con una saturación arterial <88% en
reposo o con esfuerzo, aunque no existen ensayos controlados aleatorios en HP
que respalden esta práctica. Se debe considerar una prueba de simulación de
gran altitud en aquellos pacientes que planean viajar en avión o viajar a
grandes alturas para ayudar con la titulación de oxígeno. Los trastornos
respiratorios del sueño deben considerarse y tratarse cuando sea apropiado.
ANTICOAGULACIÓN
Históricamente, la anticoagulación con warfarina fue
el tratamiento principal para la HAP, debido a la preocupación de que la
trombosis o el tromboembolismo in situ puedan perpetuar la remodelación
vascular y la eventual insuficiencia del VD. La perspectiva moderna es más
prudente porque los datos originales a favor de la anticoagulación procedían de
pequeños estudios observacionales, y los informes más recientes han mostrado
resultados mixtos e incluso daños en algunas poblaciones de HAP, como aquellas
con enfermedades del tejido conectivo. por lo tanto, la decisión de buscar
anticoagulación en la HAP debe ser individualizada, no reflexiva. No obstante,
la anticoagulación sigue siendo una terapia crucial en el tratamiento de la
HPTEC.
MEDICAMENTOS ANTIARRÍTMICOS
Las arritmias supraventriculares son comunes en la HP
y son un precipitante frecuente de insuficiencia descompensada del VD y hospitalización.
Se debe tener cuidado de equilibrar las propiedades de control de la frecuencia
de los medicamentos antiarrítmicos, como los antagonistas de los receptores
beta y los antagonistas de los canales de calcio, con sus efectos inotrópicos
negativos sobre el VD. Se puede considerar la cardioversión eléctrica. Las
arritmias ventriculares son poco comunes en la HP fuera de la enfermedad del
corazón izquierdo.
REHABILITACIÓN Y EJERCICIO
El entrenamiento con ejercicios puede mejorar la
capacidad de ejercicio, la calidad de vida y el estado funcional en la HP. De
hecho, los beneficios del entrenamiento físico pueden superar los logrados con
la terapia vasodilatadora pulmonar sola en términos de la distancia alcanzada
en una prueba de caminata de 6 minutos. No se ha demostrado que el ejercicio
mejore la hemodinámica pulmonar.
EMBARAZO Y SALUD REPRODUCTIVA
El embarazo se asocia con un riesgo significativo de
mortalidad en la HAP, quizás hasta el 50%. La educación del paciente y la
utilización de métodos anticonceptivos fiables son esenciales. Se debe
considerar la interrupción en caso de embarazo. Los antagonistas de los
receptores de endotelina, como bosentan, macitentan y ambrisentan, son
teratogénicos y se debe evitar a toda costa su uso en pacientes en edad fértil
sin un plan anticonceptivo definitivo. En las mujeres con HAP, se prefiere la
anticoncepción hormonal que sólo contiene progestágenos frente a las
formulaciones que contienen estrógenos debido al potencial protrombótico de
estas últimas. Se puede considerar la colocación de un dispositivo
intrauterino, aunque se debe tener cuidado para evitar una reacción vasovagal
al insertarlo porque esto puede precipitar la inestabilidad hemodinámica.
INMUNIZACIÓN
Los pacientes con HP deben vacunarse anualmente contra
la influenza. Además, todos los pacientes deben recibir la vacuna neumocócica
23 valente y revacunación después de 5 años. Los pacientes con sistemas
inmunitarios comprometidos también deben recibir la vacuna trecevalente. Esto
incluye pacientes con anemia de células falciformes, otras hemoglobinopatías,
infección por VIH, neoplasias malignas, insuficiencia renal crónica y síndrome
nefrótico, entre otros, o aquellos que reciben terapias inmunomoduladoras como
esteroides crónicos, radiación o metotrexato.
SUPLEMENTACIÓN DE HIERRO
La deficiencia de hierro es común en la HP y puede
estar asociada con una disminución de la capacidad de ejercicio. Puede ser
necesaria la repleción intravenosa en pacientes con alteración de la absorción
gastrointestinal.
CUIDADO PSICOSOCIAL
La HP es una enfermedad de deterioro progresivo. El
pronóstico puede ser variable pero debe discutirse abiertamente con los
pacientes. Se deben suscitar y abordar las preocupaciones sobre la salud
mental. Se puede considerar la derivación a cuidados paliativos en el contexto
de una enfermedad avanzada. Se anima a los médicos a discutir las preferencias
de cuidados al final de la vida con sus pacientes en la clínica, antes de que
una descompensación aguda requiera hospitalización y/o cuidados intensivos.
VASODILATADORES
La terapia vasodilatadora pulmonar está indicada para
pacientes con HAP (grupo 1) y HPTEC (grupo 4) que no son candidatos a cirugía o
aquellos con HPTEC residual después de una endarterectomía pulmonar. No se ha
demostrado que la terapia vasodilatadora mejore los resultados en otras formas
de HP. Fuera de la HAP, estos medicamentos pueden causar daños cuando se usan
de manera inapropiada. No obstante, los vasodilatadores pueden considerarse de
forma individualizada en pacientes con síntomas graves. Todos los pacientes que
reciben tratamiento con vasodilatadores pulmonares deben ser tratados en un
centro de referencia de HP. Los vasodilatadores pulmonares se dividen en cuatro
categorías amplias según su mecanismo de acción (tabla 88.2).
Tabla 88. 2. Terapias para la hipertensión pulmonar
ANTAGONISTAS DE LOS CANALES DE CALCIO
Un pequeño porcentaje de pacientes con HAP con pruebas
de vasorreactividad positivas en el momento del cateterismo cardíaco derecho
pueden beneficiarse del tratamiento a largo plazo con diltiazem, nifedipino o
amlodipino. Sin embargo, este tratamiento suele estar limitado por hipotensión
sistémica, edema de las extremidades inferiores y bradicardia.
POTENCIADORES DE MONOFOSFATO DE GUANOSINA CÍCLICA
Las células endoteliales de la arteria pulmonar
liberan óxido nítrico en respuesta al esfuerzo cortante, que atraviesa la
membrana celular y se dirige a otros tipos de células, incluidas las plaquetas
y las células del músculo liso de la arteria pulmonar. Dentro de la célula del
músculo liso, el óxido nítrico activa la guanilil ciclasa soluble, que
convierte el trifosfato de guanosina (GTP) en monofosfato de guanosina cíclico
(cGMP). El cGMP estimula la relajación de las células del músculo liso y se
hidroliza para formar GMP inactivo a través de las enzimas fosfodiesterasa
(PDE). La isoforma fosfodiesterasa 5 (PDE5) está presente en mayor
concentración en el cuerpo cavernoso del pene y el lecho vascular pulmonar.
Sildenafil y tadalafil son terapias orales que aumentan la concentración de
cGMP bioactivo al inhibir la PDE5. Como monoterapia, estos fármacos mejoran el
estado funcional en la HAP. Los efectos secundarios incluyen hipotensión, dolor
de cabeza y enrojecimiento. Los inhibidores de la PDE5 están contraindicados en
pacientes con indicación clínica de nitratos orgánicos o riociguat causada por
el riesgo de hipotensión potencialmente mortal que puede ocurrir con el uso
simultáneo de estos medicamentos.
Riociguat estimula la producción de cGMP por la
guanilil ciclasa soluble independientemente del óxido nítrico. Riociguat está
aprobado para su uso en HAP o HPTEC inoperable o HPTEC con HP residual después
de tromboendarterectomía pulmonar. Riociguat puede causar hipotensión, síncope,
dolor de cabeza y hemoptisis y está contraindicado en pacientes que toman
nitratos o inhibidores de la PDE5.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA
Ambrisentan, bosentan y macitentan son medicamentos
orales que atenúan los efectos vasoconstrictores y proliferativos del péptido
endotelina-1. En ensayos clínicos, se ha demostrado que estos mejoran el estado
funcional y aumentan el tiempo hasta el empeoramiento clínico. Los resultados a
largo plazo mejoran cuando se usa en combinación con inhibidores de la PDE5.
Los efectos secundarios comunes incluyen edema, pruebas anormales de la función
hepática (especialmente bosentan, que requiere un control mensual de las
transaminasas hepáticas), anemia y dolor de cabeza. Todos son teratogénicos y
están contraindicados durante el embarazo (categoría X de embarazo).
ANÁLOGOS DE PROSTACICLINA
Las prostaciclinas para la HAP están disponibles para
regímenes de dosificación oral (treprostinil), inhalada (iloprost,
treprostinil, epoprostenol), subcutánea continua (treprostinil) e intravenosa
continua (treprostinil, epoprostenol). Selexipag es un agonista del receptor de
prostaciclina oral no prostanoide. Estos medicamentos promueven la
vasodilatación y tienen efectos antiplaquetarios y antiproliferativos. Las
prostaciclinas intravenosas retardan la progresión de la enfermedad de la HAP y
mejoran la mortalidad en pacientes con síntomas graves (clase funcional III y
IV de la New York Heart Association). Los efectos secundarios comunes incluyen
hipotensión sistémica, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, mialgias y dolor de
mandíbula. La retirada brusca de prostaciclinas puede provocar una crisis de
hipertensión pulmonar de "rebote". Las prostaciclinas administradas
mediante infusión intravenosa continua requieren la colocación de un catéter de
acceso vascular a largo plazo, que puede predisponer a trombosis o infecciones
asociadas al catéter.
TERAPIA DE COMBINACIÓN
Tradicionalmente, los vasodilatadores se agregaban
secuencialmente en respuesta a la progresión de la enfermedad. Sin embargo, el
histórico ensayo AMBITION, publicado en 2015, desafió este paradigma. Los
resultados del ensayo AMBITION demostraron la superioridad de la terapia
combinada inicial con ambrisentan más tadalafilo en comparación con la
monoterapia con cualquiera de los agentes solos en pacientes con HAP sin
tratamiento previo (fig. 88.4).
Figura 88.4.
Curvas de Kaplan-Meier para el tiempo transcurrido
hasta el fracaso clínico en pacientes que reciben tratamiento combinado con
ambrisentan y tadalafil versus monoterapia combinada con cualquiera de los
agentes. El criterio de valoración principal se definió como muerte,
hospitalización asociada a hipertensión arterial pulmonar, progresión de la
enfermedad o respuesta clínica deficiente a largo plazo.
En un análisis del tiempo hasta el evento, la terapia
combinada inicial disminuyó el riesgo de muerte, hospitalización asociada a
HAP, progresión de la enfermedad o respuesta clínica deficiente en un 50%. La
eficacia de la triple terapia inicial con inhibidor de la PDE5, antagonista del
receptor de endotelina y prostaciclina es un área activa de investigación.
TRASPLANTE DE PULMÓN
El trasplante bilateral de pulmón o de corazón/pulmón
es la terapia definitiva para los pacientes con HAP. Se debe considerar el
trasplante en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva o clase funcional
deficiente a pesar del tratamiento parenteral máximo. Además, los pacientes con
EVOP o hemangiomatosis capilar pulmonar deben considerarse para trasplante dada
la mala respuesta de estas enfermedades al tratamiento vasodilatador pulmonar.
La HAP representa <5% de los trasplantes de pulmón por año, y estos
pacientes tienen la mortalidad posoperatoria a los 30 días más alta de todos
los diagnósticos de trasplante, acercándose al 20%. La supervivencia a 5 años
después del trasplante es aproximadamente del 50%.
FUENTE:
The
Brigham Intensive Review of
Internal Medicine. (2022)
Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA
Joseph Loscalzo, MD, PhD