En este ejercicio clínico se presenta un caso que es
discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la
historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los
nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica
real de la medicina
Un hombre de 19 años, previamente sano, acudió al
departamento de urgencias con dolor abdominal intenso y difuso de aparición
repentina que había comenzado 1 hora antes. Informó que el dolor no estaba localizado
en ningún área en particular y había comenzado abruptamente sin un
desencadenante perceptible. Informó que antes de la aparición del dolor se
sentía completamente bien. No informó fiebre ni diarrea, pero sí vómitos de
líquido claro. Recordó un episodio similar ocurrido varios meses antes de la
presentación, que se resolvió paulatinamente y por el cual no buscó atención
médica.
PONENTE
Varios diagnósticos podrían explicar la aparición
repentina de dolor abdominal. La gastroenteritis, incluso por causas infecciosas
como norovirus, rotavirus, shigella, salmonella, campylobacter y Escherichia
coli , es una consideración temprana importante. Sin embargo, la ausencia de
síntomas acompañantes, como fiebre o diarrea, hace que este diagnóstico sea
menos probable. La apendicitis, la pancreatitis, la úlcera péptica con víscera
perforada o la nefrolitiasis pueden causar dolor abdominal agudo, al igual que
la obstrucción intestinal (especialmente si el paciente se ha sometido a una
cirugía que podría haber provocado adherencias). También se debe considerar la
enfermedad inflamatoria intestinal, pero es menos probable en ausencia de
síntomas sistémicos como fiebre, fatiga, diarrea o pérdida de peso. Las
consideraciones adicionales incluyen dolor referido por diverticulitis, torsión
testicular o (menos probable) infarto de miocardio si este joven paciente tenía
antecedentes de uso de esteroides anabólicos o cocaína. Dado que el dolor era
recurrente, otras posibilidades a considerar incluyen el síndrome del intestino
irritable (SII), vasculitis, infestación parasitaria y gastroenteritis
eosinofílica. Es poco probable que padezca afecciones como isquemia intestinal
o rotura de un aneurisma aórtico abdominal, dada su corta edad.
EVOLUCIÓN
El paciente notaba estreñimiento ocasional pero informó
deposiciones generalmente normales sin sangre, moco o heces grasosas. Tampoco
refirió disuria, palpitaciones ni dolor torácico o lumbar. No tenía
antecedentes de cirugía y no bebía alcohol ni fumaba. Entre sus antecedentes
familiares destaca un tío que presentaba episodios recurrentes de dolor
abdominal y que falleció a los 70 años de edad por causa indeterminada.
PONENTE
Las heces normales hacen que la enfermedad
inflamatoria intestinal (EII) y los síndromes de malabsorción (p. ej.,
enfermedad celíaca o insuficiencia pancreática) sean poco probables. La
ausencia de síntomas del tracto urinario no descarta nefrolitiasis y se debe
realizar un análisis de orina.
EVOLUCIÓN
En el servicio de urgencias, el paciente parecía
incómodo. Estaba alerta y orientado. La frecuencia cardíaca era de 106 latidos
por minuto, la presión arterial de 129/87 mm Hg y la temperatura de 37,3 °C. Su
abdomen estaba ligeramente distendido pero blando con leve dolor a la palpación
en la parte media del abdomen. No hubo dolor de rebote ni defensa, y el signo
de Carnett (dolor en la pared abdominal que aumenta cuando los músculos
abdominales están tensos) y el signo de McBurney (dolor puntual a la palpación
profunda a un tercio de la distancia desde la espina ilíaca anterosuperior
derecha hasta el ombligo) fueron negativo. No se observaron
hepatoesplenomegalia ni masas pulsátiles. La auscultación cardíaca reveló un
ritmo rápido y regular, sin soplos ni galope. No hubo erupción ni hinchazón de
las articulaciones. El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal. El
recuento de glóbulos blancos fue de 6.300 por microlitro (rango normal, 4.400 a
11.300) con un diferencial normal y 2% de eosinófilos; el nivel de hemoglobina
y el recuento de plaquetas eran normales. Los niveles séricos de creatinina,
nitrógeno ureico, electrolitos, lipasa, enzimas hepáticas, tirotropina y
proteína C reactiva (PCR) eran normales, al igual que la velocidad de
sedimentación globular. El análisis de orina mostró de 3 a 4 glóbulos blancos
por campo de alta potencia (rango normal, 0 a 3) y, por lo demás, no fue
notable. Se inició tratamiento con líquidos intravenosos y un agente
antiemético y fue dado de alta 3 horas después de presentarse en el servicio de
urgencias, momento en el que sus síntomas se habían resuelto por completo.
PONENTE
En presencia de signos vitales normales y un examen
físico poco revelador (en particular, un abdomen blando y no doloroso) y
pruebas de laboratorio, es muy poco probable que se presenten condiciones
potencialmente mortales como una infección aguda, una obstrucción fija del
tracto gastrointestinal o una perforación intestinal. Las pruebas normales de
lipasa y hígado argumentan en contra de la enfermedad pancreaticobiliar. La
velocidad de sedimentación globular y el nivel de PCR normales hacen que los
trastornos inflamatorios primarios sean menos probables. La ausencia del signo
de Carnett sugiere una causa visceral del dolor. El dolor abdominal intenso,
agudo y repentino con un abdomen blando y no doloroso podría aumentar la
preocupación por una causa vascular, como la isquemia mesentérica; sin embargo,
dada la corta edad del paciente y sus antecedentes médicos normales, es muy
poco probable que se produzca un proceso embólico o trombótico en la
vasculatura mesentérica.
EVOLUCIÓN
Durante los siguientes años, el paciente acudió al
servicio de urgencias en numerosas ocasiones con el mismo complejo de síntomas,
no relacionado con la ingesta de alimentos y nunca asociado con fiebre. Las
pruebas de laboratorio de rutina resultaron repetidamente negativas. Se
realizaron múltiples tomografías computarizadas (TC) abdominales y pélvicas en
el contexto de síntomas agudos. Una tomografía computarizada abdominal reveló
lo que se consideró ileítis con una cantidad moderada de líquido libre en la
pelvis. Las exploraciones restantes fueron reportadas como normales o mostraron
evidencia de engrosamiento del intestino delgado atribuido a gastroenteritis
aguda. No informó cambios de humor, erupciones con picazón, enrojecimiento,
debilidad motora o cambios sensoriales y no tenía antecedentes de psicosis. Sin
embargo, el paciente notó que después de los ataques abdominales, no podía
defecar durante al menos 8 horas. Su dolor abdominal generalmente se resolvió
unas pocas horas después de los tratamientos de apoyo.
PONENTE
La presunta ileítis observada en una de las
tomografías computarizadas del paciente no explicaría sus síntomas; Se
anticiparía fiebre, diarrea o dolor en el cuadrante inferior derecho si hubiera
inflamación ileal clínicamente significativa. Pueden ocurrir episodios
recurrentes de gastroenteritis con deficiencia de IgA y se deben medir los
niveles cuantitativos de inmunoglobulinas. Su incapacidad transitoria para
defecar después de un ataque abdominal, junto con evidencia de engrosamiento
del intestino delgado en algunas tomografías computarizadas, sugiere la
posibilidad de una obstrucción temporal o dismotilidad. En este punto, se deben
considerar enfermedades raras que pueden causar dolor abdominal intenso, difuso
y recurrente, como porfiria aguda intermitente, fiebre mediterránea familiar
(FMF), mastocitosis y gastroenteritis eosinofílica. La porfiria aguda
intermitente es poco probable, dada la ausencia de síntomas neurológicos o
psiquiátricos (p. ej., cambios sensitivos o motores, cambios del estado de
ánimo y psicosis). La mastocitosis también es poco probable porque generalmente
se asocia con la liberación de histamina, que generalmente causa
enrojecimiento, prurito, urticaria e hipotensión, ninguno de los cuales estaba
presente. La FMF es menos probable dada la ausencia de fiebre y antecedentes
familiares. La gastroenteritis eosinofílica se asocia comúnmente con
eosinofilia periférica (no presente en este paciente), y la resolución
espontánea completa de los síntomas durante períodos sustanciales de tiempo es
inconsistente con este diagnóstico.
EVOLUCIÓN
Durante las visitas de seguimiento ambulatorio, se
realizaron varios procedimientos, incluidas múltiples endoscopias y
colonoscopias del tracto gastrointestinal superior, todas las cuales no
tuvieron complicaciones. El examen histológico de las muestras de biopsia
siempre reveló hallazgos normales, sin granulomas, eosinófilos ni mastocitos.
Los resultados de laboratorio adicionales que se obtuvieron en el transcurso de
estas evaluaciones repetidas incluyeron niveles normales de inmunoglobulina
cuantitativa y pruebas negativas para virus de la hepatitis y marcadores
autoinmunes. Una prueba genética para mutaciones asociadas con FMF fue
negativa. Las pruebas serológicas para el virus de la inmunodeficiencia humana
y Brucella melitensis y las pruebas de liberación de interferón-γ para
Mycobacterium tuberculosis también fueron negativas. Otras investigaciones
ambulatorias incluyeron colangiopancreatografía por resonancia magnética,
ecografía abdominal y enterografía por resonancia magnética, que arrojaron
hallazgos normales o inespecíficos. En varias ocasiones, se recetaron agentes
antiespasmódicos, ansiolíticos y antidepresivos tricíclicos para tratar un
posible SII, pero el paciente continuó teniendo ataques recurrentes de dolor
abdominal.
PONENTE
La ausencia de atrofia de las vellosidades es
incompatible con la enfermedad celíaca y el nivel normal de eosinófilos es
incompatible con la gastroenteritis eosinofílica. No hay abscesos en las
criptas que sugieran EII ni granulomas, como se puede observar específicamente
en la enfermedad de Crohn. Los niveles normales de inmunoglobulina descartan
una deficiencia selectiva de IgA. Los resultados de las pruebas argumentan en
contra de la brucelosis, la tuberculosis y la vasculitis, al igual que la
presentación clínica del paciente de dolor abdominal intermitente sin síntomas
entre los episodios. El síndrome de la arteria mesentérica superior puede
causar el patrón de dolor abdominal observado en este paciente, pero los
estudios de imágenes que no muestran evidencia de obstrucción o compresión
duodenal en el contexto del dolor son inconsistentes con este diagnóstico.
Aunque el SII merece mayor consideración en pacientes que han tenido una
evaluación diagnóstica negativa extensa, es poco probable que este diagnóstico
explique el dolor intenso episódico asociado con heces normales la mayor parte
del tiempo; Este paciente tampoco tuvo respuesta a los medicamentos que se usan
a menudo para el SII.
EVOLUCIÓN
Durante una de las visitas posteriores del paciente al
servicio de urgencias, la TC abdominal mostró un notable engrosamiento de la
pared circunferencial de un gran segmento del yeyuno proximal con hiperrealce
de la mucosa, edema mesentérico y una cantidad moderada de líquido
intraabdominal ( Figura 1 ). Fue remitido a nuestra institución para mayor
evaluación y tratamiento.
Figura 1. Tomografía Computarizada Axial.
En el Panel A, las flechas blancas apuntan a un
engrosamiento prominente de la pared yeyunal. En el Panel B, son evidentes la
ascitis perihepática (asterisco), el edema mesentérico (punta de flecha blanca)
y el engrosamiento de la pared intestinal (flecha blanca).
PONENTE
El engrosamiento intermitente de la pared del yeyuno
probablemente representa edema mucoso o submucoso. Este hallazgo, junto con los
antecedentes de dolor abdominal recurrente en un tío y el análisis negativo del
paciente para enfermedades intestinales inflamatorias, infecciosas y
estructurales, aumentó la sospecha de angioedema hereditario.
EVOLUCIÓN
En el momento de su presentación en nuestra institución,
los ataques abdominales del paciente habían estado ocurriendo de forma
intermitente durante 10 años y estaban aumentando en frecuencia, ahora hasta
cada 2 semanas. Al interrogarlo más a fondo, el paciente también recordó un
episodio único de hinchazón leve de la lengua en el pasado remoto. Las pruebas
posteriores revelaron un nivel de complemento C4 de 0,04 g por litro (rango
normal, 0,1 a 0,4) y un nivel de actividad del inhibidor de la esterasa C1
inferior al 25 % (valor normal, >70 %), lo que sugería angioedema
hereditario. La repetición de las pruebas confirmó definitivamente el
diagnóstico. Se inició el tratamiento con danazol a una dosis de 200 mg una vez
por semana, porque los tratamientos de primera línea, como el inhibidor de C1
derivado del plasma, el inhibidor de C1 humano recombinante, ecallantida,
icatibant y lanadelumab, no estaban disponibles para él debido a limitaciones
financieras. A los 6 meses de iniciar tratamiento con danazol el paciente no
refirió más episodios.
Comentario
Este paciente presentó episodios recurrentes de dolor
abdominal intenso. Después de una evaluación exhaustiva que descartó causas
infecciosas, inflamatorias y estructurales del dolor, una tomografía
computarizada que mostró engrosamiento de la pared intestinal, considerada en
el contexto de antecedentes familiares de dolor abdominal episódico en un tío,
generó preocupación por un angioedema hereditario como causa. de su complejo
sintomático. Las pruebas de laboratorio que documentaron un bajo nivel de actividad
esterasa C1 confirmaron el diagnóstico.
El angioedema hereditario es un raro trastorno
genético autosómico dominante que afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000
personas en todo el mundo. 1 Por lo general se desarrolla en la infancia, con
una edad promedio de aparición de 8 a 12 años, y los síntomas a menudo empeoran
durante la pubertad. 1 La enfermedad se caracteriza por episodios recurrentes
de hinchazón en varias partes del cuerpo y puede ser gravemente debilitante.
Los desencadenantes incluyen estrés emocional, trauma físico, infecciones,
esfuerzo físico y cirugía y otros procedimientos médicos. El defecto
fundamental en la mayoría de los tipos de angioedema hereditario es la
deficiencia funcional de la proteína inhibidora C1, una proteasa que pertenece
a la superfamilia de inhibidores de serina proteasa (serpinas) ( Figura 2 ). 2
La mayoría de los casos de angioedema hereditario son causados por niveles
reducidos (tipo I) o funcionalidad reducida (tipo II) del inhibidor de C1;
Estos dos subtipos son clínicamente indistinguibles. El inhibidor de C1
desempeña un papel crucial en la regulación de múltiples vías, como el
complemento, el sistema de contacto, la coagulación y las vías fibrinolíticas.
Un tercer subtipo (tipo III) que se asocia con diferentes mutaciones pero con
las mismas características clínicas se caracteriza por niveles normales de
inhibidor de C1 cuantitativos y funcionales. 2
Figura 2. Vía inhibidora de C1.
El inhibidor de C1 es un regulador importante de
múltiples vías, incluida la vía enzimática calicreína-cinina. Una deficiencia
del inhibidor de C1 da como resultado una activación no regulada del factor XII
y la precalicreína como factor XIIa activo y calicreína plasmática. La
calicreína plasmática activada produce un aumento de la producción de factor
XIIa, que a su vez estimula débilmente el complejo precalicreína-cininógeno de
alto peso molecular (HMWK) para producir el complejo activo calicreína-HMWK.
Sin niveles suficientes de inhibidor de C1, la calicreína plasmática activada
escinde la HMWK, lo que lleva a una sobreproducción del péptido vasoactivo
bradicinina. Luego, la bradicinina se une al receptor de bradicinina B2 en las
células endoteliales vasculares, lo que produce angioedema.
Una deficiencia o falta de inhibidor de C1 da como
resultado una activación no regulada de cascadas proteolíticas plasmáticas que
generan bradicinina, el principal péptido vasoactivo responsable de la
inflamación en el angioedema hereditario. 3 Los eventos moleculares iniciales
en la génesis de un ataque no se comprenden completamente, pero la activación
del factor XII y la precalicreína plasmática son componentes clave ( Figura 2
). 1,4
El síntoma característico del angioedema hereditario
es la hinchazón localizada de la piel y los tejidos submucosos (en la cara, los
labios, la garganta, las manos, los pies o los genitales) que no produce signo
de la fóvea (“nonpitting edema”), no produce prurito y no se acompaña de
urticaria. La hinchazón suele ocurrir repentinamente. El dolor abdominal puede
ser el único síntoma en un ataque de angioedema, como ocurrió en nuestro
paciente. En una serie de 149 pacientes con angioedema hereditario que tuvieron
521 ataques, el 49% de los episodios se caracterizaron por dolor abdominal
aislado. 5 Los ataques abdominales generalmente no se asocian con fiebre,
signos peritoneales o leucocitosis. En muchos pacientes, los vómitos ocurren
simultáneamente con el dolor, mientras que el estreñimiento y la diarrea
comúnmente ocurren inmediatamente después. 6 Aunque la piel y el intestino
parecen ser los órganos afectados con mayor frecuencia, los genitales, la
vejiga, los músculos o las articulaciones también pueden verse afectados. 2 El
edema laríngeo ocurre en aproximadamente el 0,9% de todos los ataques 7 y puede
poner en peligro la vida y provocar asfixia y muerte. Se ha informado que la
duración de los ataques varía desde unas pocas horas hasta unos pocos días, con
una variabilidad sustancial entre pacientes. Aunque los síntomas prodrómicos no
siempre están presentes, los pacientes suelen informar signos tempranos que
preceden a un ataque inminente. Hasta la mitad de los pacientes tienen una
erupción serpiginosa característica, conocida como eritema marginado, que a
menudo se confunde con urticaria, lo que provoca un retraso en el diagnóstico.
Otros síntomas prodrómicos informados incluyen fatiga y entumecimiento
transitorio u hormigueo en el lugar de la hinchazón emergente.
Como en el caso actual, la clave para realizar el
diagnóstico correcto es simplemente considerarlo. Sin embargo, dado el amplio
diagnóstico diferencial del dolor abdominal, la consideración de una enfermedad
poco común como el angioedema hereditario a menudo se retrasa (una media de 8,6
años, según una encuesta de pacientes afectados). 8 Las pruebas iniciales para
el angioedema hereditario implican la medición del nivel de C4 (que se agota
como resultado de la activación incontrolada de la vía del complemento cuando
el inhibidor de C1 es deficiente o disfuncional); un nivel bajo es altamente
sugestivo de angioedema hereditario tipo I o tipo II. Sin embargo, esta prueba
no es específica y los resultados pueden ser normales en el 10% de los
pacientes entre ataques. Luego se puede realizar la cuantificación de los
niveles del inhibidor de C1 para diferenciar entre los niveles bajos en el
angioedema hereditario tipo I y los niveles normales en el angioedema
hereditario tipo II. Establecer un diagnóstico de angioedema hereditario tipo
III es más desafiante, dado que se caracteriza por niveles normales de
inhibidores de C4 y C1; Los criterios propuestos se basan en aspectos de la
historia clínica y la presencia de antecedentes familiares de angioedema o una
variante genética que se sabe que está asociada con el angioedema hereditario.
1
El tratamiento del angioedema hereditario implica el
uso de terapias a demanda para limitar la progresión y la gravedad de los
ataques, además de terapias de profilaxis a corto y largo plazo. Las terapias a
demanda de primera línea actúan reemplazando el inhibidor de C1 faltante o
disfuncional o inhibiendo la acción de la bradicinina, el principal mediador de
los ataques de angioedema; Los agentes aprobados por la Administración de
Alimentos y Medicamentos incluyen concentrado de inhibidor de C1 derivado de
plasma humano, inhibidor de C1 humano recombinante, icatibant (antagonista del
receptor B2 de bradicinina) y ecallantida (inhibidor de calicreína). 9 Se ha
demostrado en ensayos controlados aleatorios que cada uno reduce el tiempo
medio hasta el alivio de los síntomas. 10-14 Las primeras tres terapias pueden
ser administradas por el paciente, mientras que la ecallantida requiere el
apoyo de un profesional de la salud para el manejo de una posible anafilaxia,
que se informa en hasta el 4% de los pacientes. 9
Se recomienda la profilaxis previa al procedimiento
para pacientes sometidos a procedimientos que pueden desencadenar un ataque (p.
ej., cirugía dental, intubación endotraqueal o un procedimiento endoscópico).
El concentrado de inhibidor de C1 se puede administrar por vía intravenosa
antes del procedimiento, o el tratamiento con un andrógeno anabólico (p. ej.,
danazol o estanozolol) se puede iniciar 5 días antes y continuar durante 2 a 5
días después del procedimiento 9 ; Se postula que los andrógenos actúan
aumentando transitoriamente los niveles de inhibidor de C1 y C4. El plasma fresco
congelado se puede utilizar como terapia de segunda línea cuando estas terapias
no están disponibles. Se debe iniciar una profilaxis a largo plazo dependiendo
de la frecuencia y gravedad de los ataques, la preferencia del paciente, las
condiciones coexistentes, el fracaso de las terapias a demanda y el acceso a la
atención de emergencia. Para los pacientes que sufren ataques frecuentes, se
recomienda la profilaxis a largo plazo. En estos pacientes, se puede
administrar por vía intravenosa o subcutánea un inhibidor de C1 derivado del
plasma al menos dos veces por semana. Otras terapias profilácticas incluyen
danazol, lanadelumab y berotralstat. Las dos últimas terapias funcionan
bloqueando la función de la calicreína; lanadelumab es un anticuerpo monoclonal
que se une a la calicreína e inactiva, y berotralstat es un inhibidor selectivo
de la calicreína de molécula pequeña. 9 Los pacientes que reciben tratamiento
profiláctico con danazol deben ser monitoreados continuamente para detectar
efectos secundarios comunes de los andrógenos sintéticos, incluidos aumento de
peso, acné, hirsutismo, dolores de cabeza, enrojecimiento, hipertensión,
dislipidemia y cambios menstruales. Los ensayos controlados aleatorios de fase
3 han demostrado la eficacia de ambos medicamentos para reducir la frecuencia
de los ataques de angioedema. 14,15
El caso actual resalta la importancia de mantener una
alta sospecha clínica de angioedema hereditario en pacientes con dolor
abdominal severo episódico y estudios negativos para otras enfermedades.
Traducido de:
“A Swell Diagnosis”
Jad Allam, M.D., Don C. Rockey, M.D., and Ala I.
Sharara, M.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2307935?query=featured_home
References
1. Busse PJ, Christiansen SC. Hereditary
angioedema. N Engl J Med 2020;382:1136-
48.
2. Wilkerson RG, Moellman JJ. Hereditary angioedema.
Emerg Med Clin North
Am 2022;40:99-118.
3. Kaplan AP, Joseph K. Pathogenesis
of hereditary angioedema: the role of the
bradykinin-forming cascade. Immunol
Allergy Clin North Am 2017;37:513-25.
4. Zuraw BL, Christiansen SC. Pathophysiology of hereditary
angioedema. Am
J Rhinol Allergy 2011;25:373-8.
5. Rubinstein E, Stolz LE, Sheffer AL,
Stevens C, Bousvaros A. Abdominal attacks and
treatment in hereditary angioedema with C1-inhibitor deficiency. BMC
Gastroenterol 2014;14:71.
6. Frank MM. Hereditary angioedema.
J Allergy Clin Immunol 2008;121:Suppl 2:
S398-S401.
7. Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks
and mortality in hereditary
angioedema due to C1-INH deficiency.
J Allergy Clin Immunol 2012;130:692-7.
8. Banerji A, Davis KH, Brown TM, et al.
Patient-reported burden of hereditary angioedema:
findings from a patient survey
in the United States. Ann Allergy Asthma
Immunol 2020;124:600-7.
9. Maurer M, Magerl M, Betschel S, et al.
The international WAO/EAACI guideline
for the management of hereditary angioedema — the 2021
revision and update.
Allergy 2022;77:1961-90.
10. Li HH, Moldovan D, Bernstein JA,
et al. Recombinant human-C1 inhibitor is
effective and safe for repeat hereditary
angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol Pract
2015;3:417-23.
11. Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al.
Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for
treatment of hereditary angioedema.
N Engl J Med 2010;363:513-22.
12. Cicardi M, Banerji A, Bracho F, et al.
Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in
hereditary angioedema. N Engl
J Med 2010;363:532-41.
13. Cicardi M, Levy RJ, McNeil DL, et al.
Ecallantide for the treatment of acute attacks in
hereditary angioedema. N Engl J
Med 2010;363:523-31.
14. Banerji A, Riedl MA, Bernstein JA,
et al. Effect of lanadelumab compared
with placebo on prevention of hereditary
angioedema attacks: a randomized clinical trial. JAMA
2018;320:2108-21.
15. Ohsawa I, Honda D, Suzuki Y, et al.
Oral berotralstat for the prophylaxis of
hereditary angioedema attacks in patients
in Japan: a phase 3 randomized trial. Allergy
2021;76:1789-99