Una mujer de 28 años fue internada 12 días después de un parto, por un cuadro de insuficiencia cardíaca.
La paciente había estado bien excepto por una diabetes gestacional, hasta que 4 semanas antes (aproximadamente a las 29 semanas de gestación), presentó un malestar retroesternal seguido de dificultad respiratoria, mialgias y fatiga. Una semana más tarde consultó a un departamento de emergencias. Los análisis de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se le prescribieron cefalexina e inhibidores de bomba de protones. Dos días más tarde volvió al hospital por persistencia de los síntomas.
Tabla 1. Laboratorio. De izquierda a derecha se muestran: primera columna los valores de referencia normales, segunda columna los análisis correspondientes a 2 días antes de la internación en el primer hospital, en la tercera los correspondientes al día de la internación, la cuarta al día 15 de internación, la sexta los análisis del primer día en el segundo hospital y la séptima al séptimo de esta segunda internación.
La paciente no tenía fiebre, sudoración nocturna, síntomas respiratorios altos, tos, náuseas, vómitos, diarrea, rash, artralgias ni síntomas urinarios. La temperatura era de 35,9°C, la presión arterial de 117/69 mm Hg, el pulso 110 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente.
Hipoventilaba ambas bases pulmonares, con ruidos bronquiales con la respiración y egofonía a la derecha. El tamaño del útero estaba de acuerdo a la edad gestacional, y el resto del examen era normal. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
La paciente fue internada
Al día siguiente de la internación en el segundo hospital una ultrasonografía del cuadrante superior derecho mostró derrame pleural, escasa ascitis, y barro biliar sin evidencias de colecistitis. Tests para anticuerpos antinucleares (FAN), y anticuerpos anti-músculo liso y anti-mitocondrias fueron negativos; los tests para hepatitis viral eran los correspondientes a una paciente con vacunación previa contra hepatitis B. Durante los siguientes dos días, aumentó su disnea y agregó ortopnea. En el cuarto día la presión sistólica disminuyó a entre 80 y 90 mm Hg. Una Rx de tórax mostró un mediastino ensanchado, una silueta cardiopericárdica agrandada y un gran derrame pleural derecho. La ultrasonografía de las piernas no mostró evidencias de trombosis venosa profunda. Un electrocardiograma reveló taquicardia sinusal con desviación del eje a la derecha y bajo voltaje en las derivaciones de los miembros. Un ecocardiograma transtorácico reveló un gran derrame pericárdico circunferencial con evidencias de taponamiento cardíaco, derrame pleural derecho y una raíz aórtica de aspecto edematosa. Una ventana pericárdica fue creada utilizando un abordaje subxifoideo, con colocación de un tubo en el hemitórax derecho drenando el pericardio. Un líquido pericárdico serosanguinolento (700 ml) fue extraído. La fracción de eyección ventricular izquierda estimada fue de 40% antes del procedimiento, y aumentó a 65-70% después del procedimiento. El examen anatomopatológico de la biopsia de pericardio obtenida durante el procedimiento mostró un infiltrado linfocítico con algunos eosinófilos aislados. El análisis citológico del líquido pericárdico mostró células mesoteliales inflamatorias y reactivas. Los estudios microbiológicos para bacterias y bacilos ácido alcohol resistentes, hongos y adenovirus fueron negativos. Los tests séricos para anticuerpos contra antígenos del virus de Epstein-Barr mostraron evidencia de infección reciente. Los tests para anticuerpos IgG contra mycoplasma fueron positivos, y los tests para infección por virus coxsackie A, echovirus, adenovirus, virus del herpes simplex, parvovirus B 19, toxoplasma, especies de chlamydias, especies de coxiella, especies de borrelia, y sífilis fueron negativos, así como los anticuerpos anticardiolipinas, y anti DNA de doble cadena. Los niveles de tirotrofina, enzima convertidora de angiotensina, y complemento fueron normales.
Después del procedimiento, la paciente fue transferida a la unidad de terapia intensiva. La disnea persistió y la presión sanguínea aumentó. Una infusión continua de nicardipina y oxígeno a alto flujo fueron administrados. El 10° día había pulso paradójico de 25 mm Hg y la columna venosa yugular estaba distendida por encima del ángulo mandibular mientras la paciente estaba sentada.
Se comenzó a administrar metilprednisolona, furosemida, y enoxaparina. Desarrolló oliguria y anasarca y aumentó el derrame pleural. En el 13° día de hospital un ecocardiograma mostró engrosamiento pericárdico (1,5 a 2,0 cm), un ápex ventricular derecho severamente hipoquinético, una vena cava inferior dilatada, y un pequeño derrame pericárdico circunferencial. Los resultados de los tests de laboratorio del 15° día se muestran en la Tabla 1.
El día 15°, en las 32 semanas y 4 días de gestación se llevó a cabo una cesárea de la que nació un bebé de sexo masculino de 1800 gramos. Los hallazgos hemodinámicos de la cateterización del corazón derecho arrojaron bajo gasto cardíaco y elevadas presiones de llenado tanto del lado izquierdo como derecho del corazón. Se comenzó con dobutamina. Altas presiones de llenado fueron necesarias para mantener un adecuado gasto cardíaco y el anasarca aumentó. Los ecocardiogramas seriados mostraron persistencia del derrame pericárdico, aquinesia de ambos ápex, e hipertrofia biventricular. En el día 17° la paciente fue transferida a otro hospital. La medicación durante el traslado incluyeron metilprednisona, famotidina, midazolam, morfina, un goteo de fentanilo, dobutamina, furosemida, y terapia inhalatoria con budesonide, formoterol, y albuterol.
La paciente había recibido todos los controles prenatales regulares; un episodio de herpes simplex genital había sido resuelto con tratamiento. El tests para investigación del virus de HIV había sido negativo. Dos embarazos previos habían finalizado electivamente. Padecía de asma y usaba albuterol inhalado. Los tests cutáneos para tuberculosis habían sido negativos. Era soltera, con una relación monogámica y estaba empleada. Tenía un perro, había dejado de fumar y no tomaba alcohol ni usaba drogas ilícitas. Vivía en el noreste de los Estados Unidos, no había viajado recientemente ni había estado expuesta a personas enfermas, toxinas, picaduras de garrapatas, insectos u otros animales.
En el examen la paciente estaba sedada y su tráquea estaba intubada. La presión sanguínea era de 132/93 mm Hg, el pulso de 121 por minuto, la temperatura de 36,9°C, la frecuencia respiratoria de 14 por minuto (ventilada), y la saturación de oxígeno de 94% con una fracción inspirada de oxígeno de 100%. La presión en la arteria pulmonar era de 58/34 mm Hg (media 42), la presión capilar pulmonar enclavada (wedge) de 36 mm Hg, la presión venosa central de 41 mm Hg, el gasto cardíaco 5 litros por minuto, el índice cardíaco 2,4 litros por minuto por metro cuadrado de superficie corporal, y la resistencia vascular sistémica de 943 dyn•sec•cm–5. La auscultación pulmonar presentaba ruidos respiratorios ásperos pero era difícil por el sonido del ventilador; el primero y segundo ruidos cardíacos eran normales y no se auscultaban soplos. La pared abdominal era edematosa y no había ascitis. Los miembros estaban fríos y edematizados, y había equimosis en los sitios de inyecciones, sin rash ni estigmas de enfermedad embólica.
Los tests de coagulación, el nivel de electrolitos séricos y cadenas livianas libres, la electroforesis proteica en suero y orina y los análisis de orina eran normales. Otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una Rx de tórax reveló un mediastino ancho, agrandamiento de los hilios y de la silueta cardíaca, y edema pulmonar con derrame pleural bilateral. Un ecocardiograma transtorácico mostró hipertrofia ventricular izquierda y ventrículo izquierdo difusamente hipoquinético (fracción de eyección 38%). El ventrículo derecho estaba difusamente hipoquinético pero no dilatado. La presión sistólica ventricular derecha se estimaba en 52 mm Hg. El pericardio estaba engrosado con deposición de fibrina o coágulos en el pericardio visceral, sin taponamiento. La saturación de oxígeno venoso mixto era de 49%. Se le administraron furosemida, dobutamina, vasopresores y dosis de stress de corticosteroides.Se realizaron cultivos de punta del catéter de la arteria pulmonar, el sitio donde estaba insertado el tubo endotorácico, narinas, sangre, orina y esputo; se comenzó a administrar vancomicina cefepime y metronidazol.
El segundo día de internación una muestra extraída de aspiración con aguja de la grasa abdominal no mostró evidencias de amiloidosis. En el tercer día la temperatura ascendió a 39,4 °C. El test de sangre para anticuerpos contra heparina-factor plaquetario 4 fue positivo; se suspendió enoxaparina y se comenzó con lepirudina y más tarde se rotó a argatroban. Durante los siguientes 3 días el gasto cardíaco y la presión sistémica cayó desarrollando una profunda hipoxemia que fue tratada con milrinone y aumento de la dosis de vasopresores. Presentó episodios de fibrilación auricular con rápida respuesta ventricular por lo que se administró amiodarona. Se inició ventilación a bajo volumen y se agregó clorotiazida y óxido nítrico inhalado. La paciente se consideró demasiado enferma para ser sacada de la UTI para realizar estudios de imágenes.
En el sexto día un ecocardiograma transesofágico al lado de la cama de la paciente mostró un prominente engrosamiento de las paredes de la aorta ascendente y del tronco de la arteria pulmonar y sus brazos, así como de las venas pulmonares. Había un trombo en la orejuela auricular izquierda y en la aurícula derecha. No había defectos septales ni forman oval permeable. El examen ultrasónico reveló trombosis de la vena yugular interna derecha. Los tests para anticuerpos anti-citoplasma neutrofílico (ANCA) eran negativos. Se inició hemofiltración venovenosa continua. El séptimo día se comenzó con oxigenación por membrana extracorpórea venoarterial (ECMO). Un examen ultrasónico del tórax mostró una lesión bien circunscripta ovoide hipoecoica (2,8 cm por 1,1 por 1,6 cm) en el mediastino superior izquierdo y flujo disminuido en la vena subclavia derecha. El examen anatomopatológico de la muestra de biopsia de la arteria femoral no mostró evidencias de vasculitis. La citometría de flujo de una muestra de sangre periférica reveló linfocitos normales.
En el octavo día de hospital un ecocardiograma mostró una fracción de eyección ventricular izquierda de 26%. Una TC de cerebro llevada a cabo al lado de la cama de la paciente sin utilizar sustancia de contraste reveló parénquima cerebral normal e inflamación de partes blandas de cabeza y cuello.
El noveno día de hospital se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.
Imágenes
En el primer día de hospital, una Rx de tórax con equipo portátil muestra una silueta cardíaca agrandada y ensanchamiento mediastinal superior bilateralmente, edema pulmonar difuso, y derrame pleural bilateral (Figura 1 A). Un examen ultrasónico torácico al lado de la cama de la paciente llevado a cabo el día siete de internación muestra una masa hipoecoica bien delimitada de 3 cm de diámetro en el mediastino superior que puede representar una colección líquida compleja, sangre o bien una masa sólida (Figura 1 B).
Figura 1. Estudios radiológicos.
Radiografía de tórax con equipo portátil llevada a cabo el primer día de internación que muestra una silueta cardíaca agrandada, y ensanchamiento mediastinal superior bilateral (flechas), edema pulmonar difuso y derrame pleural bilateral. Un catéter en la arteria pulmonar y un tubo nasogástrico colocado en su lugar. Una ultrasonografía al lado de la cama de la paciente llevada a cabo al séptimo día de internación, muestra una masa hipoecoica de 3 cm bien delimitada en el mediastino superior que puede ser compatible con colección líquida mixta, sangre o masa sólida mediastinal (Panel B).
Un ecocardiograma transtorácico fue obtenido. En él se veía una masa ecogénica al lado de la superficie epicárdica de ambos ventrículos y del tracto de salida ventricular derecho extendiéndose junto al tronco de la arteria pulmonar y englobándola. El aspecto era más consistente con fibrina o un hematoma, aunque no podía descartarse un engrosamiento del pericardio. Había escaso derrame pericárdico pero no había signos de taponamiento. Un ecocardiograma transesofágico realizado el sexto día de hospital mostró deposición de material ecogénico con un compromiso circunferencial del pericardio, la aorta y el tronco de la arteria pulmonar (Figuras 2 A y 2B). Además, al menos tres de las cuatro venas pulmonares aparecían englobadas de manera similar con estenosis resultante, como era evidenciado por una marcada aceleración del flujo de sangre en la aurícula izquierda. Se vio un trombo dentro de la orejuela auricular izquierda y adherido al septum interauricular en la aurícula derecha
Figura 2. Ecocardiograma
Un ecocardiograma transesofágico (vista medioesofágica con un transductor plano a 0 grados) obtenido el sexto día de internación muestra engrosamiento difuso de las paredes de la aorta (Ao) y del tronco de la arteria pulmonar (MPA) (Panel A flechas). Un ecocardiograma transesofágico (vista medioesofágica con transductor plano a 63 grados) muestra que parece deposición de fibrina en el pericardio rodeando al ventrículo derecho y el tracto de salida del ventrículo derecho (RVOT) (Panel B, flechas). AV significa válvula aórtica, PA arteria pulmonar, y RA aurícula derecha.
Cuál es el diagnóstico?
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Diagnóstico Diferencial.
Esta mujer de 28 años, previamente sana presentó una enfermedad catastrófica durante el tercer trimestre de su tercer embarazo, caracterizado por fallo cardíaco progresivo, fallo orgánico multisistémico, con ensanchamiento mediastinal, engrosamiento pericárdico, disfunción biventricular, síndrome de vena cava superior, y eventual desarrollo de trombocitopenia inducida por heparina y trombosis. No pudo establecerse un diagnóstico unificador o abarcativo, en parte debido al análisis inconcluso de la muestra pericárdica, y la imposibilidad de obtener imágenes por TC.
El diagnóstico diferencial en este caso descansa en las respuestas a las siguientes tres preguntas: ¿existía una condición cardiovascular previa que tenía probabilidades de complicarse con la gesta y que por lo tanto contraindicaba el embarazo al menos en forma relativa?, ¿presentó una complicación de su condición cardiovascular por el embarazo?, ¿fue la enfermedad de la paciente debida a una enfermedad adquirida no relacionada al embarazo y que llevó a un compromiso cardíaco, de los grandes vasos y al compromiso multisistémico?
Condiciones Cardiovasculares Previas.
Las condiciones cardiovasculares previas en las que el embarazo y el trabajo de parto así como el parto presentan una tasa inaceptable de efectos adversos para la madre y para el feto son listadas en la Tabla 2. (1,2,3)
Tabla 2. Condiciones cardiovasculares que pueden complicar el embarazo.
Los cambios fisiológicos del embarazo incluyen aumentos en el volumen de sangre, aumento de la frecuencia cardíaca y en el gasto cardíaco, con una caída de las resistencias vasculares sistémicas y un aumento en la presión del pulso. Durante el trabajo de parto y el parto hay abruptos aumentos de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, y fluctuaciones en el volumen intravascular que desafían la función cardíaca. Las mujeres con severa hipertensión arterial pulmonar, enfermedades cardíacas congénitas cianosantes, o lesiones obstructivas del corazón izquierdo (por ejemplo estenosis aórtica severa) están en riesgo particularmente severo de compromiso hemodinámico. El síndrome de Marfan con agrandamiento de la raíza aórtica constituye un riesgo de ruptura espontánea de la aorta o disección. La anticoagulación sistémica por la presencia de válvulas protésicas es peligrosa tanto para la madre como para el feto, y existen opiniones divididas del manejo de la misma. (4) Ninguna de las entidades listadas en la Tabla 2 son compatibles con la historia clínica y los hallazgos en este caso.
Hipertensión.
Varias complicaciones adquiridas del embarazo son listadas en la Tabla 2. La hipertensión es común, y puede ser una importante causa materna de enfermedad y muerte. (2) La hipertensión crónica materna es definida como una presión arterial promedio de 140/90 mm Hg o más antes de la semana 20 del embarazo. La hipertensión gestacional se refiere a la presión de 140/90 mm Hg o más sin proteinuria que desarrolla después de la semana 20 de gestación, con resolución dentro de las 12 semanas del post parto. Esta paciente no tenía antecedentes de hipertensión, ni tenía hipertensión en la internación.
Preeclampsia.
La preeclampsia es un trastorno sistémico de la función endotelial caracterizada por hipertensión y proteinuria (300 mg de proteínas excretadas en 24 hs) que ha sido relacionada con factores antiangiogénicos, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la resistencia a la insulina. (5,6,7) Los factores de riesgo incluyen la nuliparidadd, las edades maternas extremas, las gestaciones múltiples, obesidad, y antecedentes de hipertensión. La hemólisis microangiopática, elevación de las enzimas hepaticas, y bajo recuento de plaquetas (el síndrome HELLP) puede desarrollar en un subgrupo de pacientes con preclampsia o eclampsia. Esas anormalidades usualmente se asocian a hipertensión pero pueden estar presentes en su ausencia. (8)
La presión arterial de esta paciente aumentó durante su internación en UTI en otro hospital pero lamentablemente los valores no están disponibles. La elevación de las enzimas hepáticas notada antes de la cesárea en el día 15° probablemente esté relacionada con la severa congestión hepática debido a las elevadas presiones de llenado en el corazón derecho y al bajo gasto cardíaco. La paciente no tuvo proteinuria. Aunque el diagnóstico clínico de preeclampsia fue sospechado y esto hizo que se decidiera la cesárea este diagnóstico parece improbable.
Tromboembolismo venoso.
El embarazo es un estado de relativa hipercoagulabilidad que puede predisponer al tromboembolismo venoso en la mujer que tiene algún grado de susceptibilidad a él, especialmente aquellas con trombofilias hereditarias. (4) El colapso circulatorio, y los signos de fallo cardíaco derecho deben hacer considerar de inmediato tromboembolismo pulmonar, pero este diagnóstico no explicaría los hallazgos radiológicos ni ecocardiográficos de este caso. La ausencia de trombosis venosa profunda en la ultrasonografía de los miembros inferiores es otro dato a favor de que no existe embolismo pulmonar, aunque el valor predictivo negativo de los resultados de la ultrasonografía es limitado porque tiene escaso valor para detectar trombosis pelviana ya que es un estudio no diseñado a tal fin. Los trombos desarrollados en las venas yugulares y en las aurículas aparecieron después de la aparición de trombocitopenia inducida por heparina y no estaban en la presentación.
Disección aórtica o disección coronaria.
De un cuarto a la mitad de las disecciones aórticas en mujeres de menos de 40 años de edad ocurren durante el embarazo, típicamente en el tercer trimestre o en el post parto inmediato. Las influencias del remodelado de las hormonas del embarazo pueden conducir a alteraciones en la integridad o la función de las fibras de elastina, con una predisposición al desgarro, expansión o ruptura. Los síntomas y signos son similares a aquellos pacientes que no cursan un embarazo, y consisten en severo dolor torácico, a diferencia del dolor leve que tuvo esta paciente. El hemopericardio debido a disección aórtica puede causar taponamiento pero el líquido pericárdico en este paciente fue descripto como serosanguinolento y no fuertemente hemático. Un gran hematoma organizado después de una disección aórtica puede englobar el corazón y los grandes vasos produciendo un ensanchamiento mediastinal y un material ecogénico anormal como se vio en este caso, pero sería inusual no ver el compromiso de la raíz aórtica en el ecocardiograma transesofágico.
La disección coronaria espontánea puede ocurrir en el tercer trimestre o rápidamente después del parto por razones similares a la disección aórtica. (10) La arteria descendente anterior izquierda está afectada más frecuentemente que el resto, y la presentación clínica incluye un súbito y severo dolor torácico con elevación del segmento-ST en las derivaciones de la cara anterior. Un evento agudo coronario es incompatible con la historia de esta paciente.
Miocardiopatía Periparto.
La miocardiopatía periparto es una miocardiopatía de causa inmunlógica con inicio entre el último mes de embarazo y los 5 meses después del parto. (11) Los factores de riesgo incluyen edad materna avanzada, un background étnico Africano, multiparidad, gestaciones múltiples, antecedentes de hipertensión y preeclampsia, ninguno de los cuales estuvo presente en este caso. Aunque se describe una mala función ventricular en varios momentos de la enfermedad de esta paciente, sus cámaras no estaban dilatadas. Además, el inicio de su enfermedad había comenzado antes del último mes del embarazo. Finalmente, el compromiso pericárdico observado en este caso no es parte de un cuadro de miocardiopatía dilatada.
Enfermedades Mediastinales no Relacionadas con el Embarazo.
La paciente tiene un mediastino ensanchado, cardiomegalia, un gran derrame pericárdico y una fisiología dinámica constrictiva del derrame. En el curso de 3 semanas un material de origen desconocido englobó al corazón y los grandes vasos dando como resultado un compromiso hemodinámico, una sobrecarga de volumen refractaria, hipoxemia, disfunción sistólica bi-ventricular, y síndrome de vena cava superior. Estos hallazgos hacen pensar en un proceso primario independiente, con compromiso cardíaco secundario. No se pudo establecer después de una extensa búsqueda ningún proceso inflamatorio ni autoinmune, por lo que las causas malignas quedaron como diagnóstico más probable por descarte de los otros procesos, a pesar de la negatividad del análisis del líquido y el tejido pericárdicos. La lesión ovoide, hipoecoica en el mediastino superior izquierdo, detectada con ultrasonografía durante la tercera semana de enfermedad puede proveer el eslabón perdido y ser el blanco de una nueva biopsia.
Tumores Malignos del Mediastino.
Los linfomas son los tumores mediastinales más comunes que pueden causar este cuadro clínico. La edad y el sexo de la paciente, la extensa y rápida invasión local, y la aparente ausencia de enfermedad extratorácica, son hallazgos típicos del linfoma mediastinal primario de células B grandes. (12) Otros linfomas mediastinales comunes tales como el linfoma de Hodgkin y el linfoma linfoblástico de células-T son menos probables. El linfoma de Hodgkin raramente se presenta con este patrón de progresión rápida, difuso e infiltrativo, y el linfoma linfoblástico de células-T es más común en hombres jóvenes y a menudo se asocia a leucemia. Otros tumores mediastinales tales como los tumores de células germinales o los timomas son menos probables. (13) Si los linfomas que ocurren primariamente durante el embarazo simplemente coinciden con el momento de un embarazo normal o si su expresión es facilitada por el inmunocompromiso mediado por el embarazo o por las hormonas del embarazo es tema de debate. Es necesario un diagnóstico del tejido para iniciar la terapia en la esperanza de aliviar la constricción externa del corazón y así restaurar la circulación
Diagnóstico presuntivo:
Linfoma mediastinal primario de células-B grandes con englobamiento de corazón y grandes vasos, fallo cardíaco refractario y trombocitopenia inducida por heparina con trombosis asociada.
Discusión patológica.
Se llevó a cabo una esternotomía exploradora; una masa mediastinal anterior duro-leñosa estaba reemplazando la grasa tímica y se extendía para comprometer el pericardio y el epicardio subyacentes. Se tomaron muestras para biopsia de la masa mediastinal y del pericardio engrosado en muestras para congelación intraoperatoria y se hizo un diagnóstico preliminar de linfoma de células grandes. Los cortes mostraron un infiltrado difuso de células grandes atípicas y algunos núcleos multilobulados pleomórficos; cromatina vesicular; nucléolos prominentes, y citoplasma claro moderadamente abundante (Figura 3A). Había áreas de necrosis. Las células tumorales expresaban CD45 (antígeno común leucocitario), el antígeno de células-B CD20 (Figura 3A inserto), y estaba débilmente expresado el antígeno de activación CD30. Había también positividad para marcadores de centro germinal Bcl-6, el marcador de centro post-germinal Mum-1, y Bcl-2, y negatividad para citoqueratina, CD10, CD15, CD23, RNA de virus de Epstein-Barr de acuerdo a la hibridación in vitro. Una tinción para Ki-67 mostró fracción de proliferación de aproximadamente 70%. La citometría de flujo reveló una población predominante células-B CD19+ y CD20+ que carecían de expresión de cadenas livianas de inmunoglobulinas. Los hallazgos morfológicos e inmunofenotípicos son diagnósticos de linfoma de células-B grandes difusos
Figura 3. Muestra de biopsia.
Una biopsia de pericardio (Panel A, hematoxilina-eosina) muestra células grandes atípicas con núcleos multilobulados algo pleomórficos de ovales a irregulares (flecha); cromatina vesicular; nucléolos prominentes; y moderadamente abundante citoplasma claro. Las células atípicas son difusa y fuertemente positivas para el antígeno de células-B CD20 (Panel A inserto, tinción de inmunoperoxidasa en parafina). Las células tumorales también muestran tinción nuclear clara para c-rel (Panel B) y tinción citoplásmica para factor 1 asociado a receptor de factor de necrosis tumoral (Panel B inserto), indicando activación de la vía de sobrevida del factor nuclear B antiapoptótico (tinción inmunoperoxidasa en parafina). Una biopsia posterior del lóbulo frontal derecho del cerebro mostró múltiples focos de depósitos malignos en el espacio subaracnoideo (Panel C flechas, hematoxilina-eosina). A mayor aumento se ven láminas de grandes células tumorales con núcleos pleomórficos y citoplasma claro (Panel D hematoxilina-eosina), recordando aquellas previamente en las muestras de las biopsias de mediastino y de pericardio.
El linfoma primario de mediastino de células-B grandes es considerado que deriva de las células tímicas medulares B. (14,15) Este linfoma, que da cuenta de 2 a 4% de los linfomas no-Hodgkin, ocurre predominantemente en adultos jóvenes con un promedio de edad de 35 años, y afecta a mujeres más frecuentemente que hombres. Con una relación mujer/hombre de 2/1. (14) Los pacientes típicamente se presentan con una masa bulky mediastinal que frecuentemente invade estructuras adyacentes tales como pulmón, pleura o pericardio como en este caso. (14) El compromiso de la médula ósea o de los ganglios linfáticos no mediastinales es infrecuente al momento del diagnóstico. (14,16) Las células neoplásicas típicamente carecen de inmunoglobulinas de superficie, y CD30 es expresado en más de 80% de los casos, usualmente más débilmente que en el linfoma de Hodgkin clásico. (14)
El linfoma primario mediastinal de células-B grandes tiene superposición d los prefiles de transcripción con el linfoma de Hodgkin, con activación del factor nuclear B (NF-B) de la vía de sobrevida antiapoptótica, y de la vía de señales de activadores de la transcripción Janus kinasa. (17,18) La expression de targets NF-B, c-rel y factor 1 asociado a receptor de factor de necrosis tumoral (TRAF-1), es encontrado por análisis inmunohistoquímico en más del 50% de los casos pero en solo el 2% de otros tipos de linfoma de células-B grandes. (9) En este caso se llevó a cabo la inmunotinción ára c-rel nuclear y TRAF-1, ambos de los cuales fueron positivos (Figura 3 B insert), lo cual apoya el diagnóstico de linfoma mediastinal de células-B grandes.
Dado la agresividad del tumor se inició inmediatamente después del regreso de la paciente de la sala de cirugía tratamiento con un régimen modificado de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP). Se sustituyó la doxorubicina liposomal por la doxorubicina tradicional dado el mejor perfil de riesgo cardíaco teniendo en cuenta la alteración de la fracción ventricular izquierda, y se disminuyeron las dosis tanto de doxorubicina liposomal como vincristina a la luz de la alteración del clearence hepático; la prednisona oral se cambió a altas dosis de metilprednisolona intravenosa.
Durante la semana siguiente la paciente fue destetada rápidamente de ECMO y dentro de los 10 días se suspendieron los vasopresores e inotrópicos. Un ecocardiograma obtenido 6 días después del comienzo de la quimioterapia mostró aumento de la fracción de eyección a 45%; 2 semanas después era de 66%. Su primer ciclo de quimioterapia se complicó por fungemia por Cándida glabrata. Recibió tres ciclos de R-CHOP, el tercero a dosis plena. Su status mental volvió a lo normal. Desafortunadamente la noche antes del alta a un centro de rehabilitación presentó una convulsión tónico-clónica generalizada por lo que se solicitó una RMN de cerebro.
La TC de tórax sin contraste realizada una semana con quimioterapia (Figura 4 A) muestra una masa mediastinal anterior que ensancha e infiltra el mediastino, rodea los grandes vasos y se extiende inferiormente al pericardio. Hay derrame pleural bilateral. La RMN de cerebro después del episodio convulsivo (Figuras 4 B y 4C) revela lesiones en sustancia blanca con realce realce del contraste en ambos lóbulos frontales y alguna restricción de la difusión, lo cual es compatible con compromiso por linfoma.
Figura 4. Imágenes de seguimiento.
La TC de tórax llevada a cabo sin material de contraste 1 semana después de que la paciente comenzara con el tratamiento muestra una masa mediastinal anterior que ensancha e infiltra el mediastino (Panel A flechas), rodeando los grandes vasos y se extiende inferiormente al pericardio. Hay derrame pleural bilateral. La RMN en T1 de cerebro después de la administración de gadolinio y llevada a cabo después que la paciente tuvo convulsiones (Panel B) muestra lesiones en la sustancia blanca subcortical con realce del lóbulo frontal derecho y de la sustancia blanca profunda del lóbulo frontal (flechas). Una imagen de difusión muestra alguna difusión restringida (Panel C, flechas) compatibles con compromiso por linfoma.
El examen del líquido cefalorraquídeo no mostró evidencias morfológicas ni inmunofenotípicas ni moleculares o genéticas de linfoma. El diagnóstico diferencial fue entre linfoma de sistema nervioso central o infección, y por lo tanto la paciente fue sometida a biopsia estereotáctica de cerebro.
El examen microscópico de una biopsia abierta de cerebro a nivel del lóbulo frontal mostró múltiples focos de depósitos tumorales malignos en el espacio subaracnoideo (Figura 3C). Las células malignas recordaban aquellas vistas previamente en la biopsia medistinal y pericárdica (Figura 3D). El sistema nervioso central es uno de los sitios característicos de diseminación extranodal de este tipo de linfomas. (17) El compromiso de otros sitios extranodales tales como el tracto gastrointestinal, riñones, adrenales, hígado, y ovarios es relativamente común.
Dado la disfunción renal de la paciente no era candidata para altas dosis de metotrexato sistémico, el cual cruza la barrera hematoencefálica y es la piedra angular del tratamiento de los linfomas de SNC. En lugar de ello se aplicó terapia radiante cerebral (30 Gy), seguido de otros tres ciclos de R-CHOP, con el agregado de etopósido. Se planeó administrar quimioterapia en altas dosis con soporte de stem cell autólga, pero dos meses después de completar la quimioterapia el linfoma recurrió con un compromiso rápidamente progresivo de pulmones, hígado, y riñones. Falleció 3 semanas más tarde, 10 meses después del comienzo de los síntomas.
Diagnóstico anatómico:
Linfoma primario mediastinal de céluas-B grandes con compromiso secundario de sistema nervioso central.
Conclusiones del caso.
Más allá de lo complejo que impresiona este cuadro y de la sofisticación que requiere la exacta clasificación actual de los linfomas, si nos atenemos a la presentación clínica el panorama se aclara un poco.
Esta paciente comenzó hacia el final de su embarazo con un síndrome de insuficiencia cardiaca ocasionada por taponamiento cardiaco. Un derrame pericárdico que cuando se visualiza en la pericardiectomía es de aspecto serohemático, y la biopsia de pericardio obtenida en esa oportunidad muestran un infiltrado linfocitario. Ni el tromboembolismo venoso, ni la miocardiopatía puerperal, ni la disección aórtica planteados como diagnósticos diferenciales en este caso pueden explicar las manifestaciones clínicas de esta pacientoe. El cuadro se comportó entonces como una enfermedad infiltrativa de pericardio, miocardio y grandes vasos y que tanto clínica como histopatológicamente tuvo una evolución característica de un proceso maligno con sustrato linfocitario. La inmunomarcación, y la caracterización del inmunofenotipo final pusieron nombre y apellido a la enfermedad.
Fuente.
From the Division of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital (P.T.O.); the Departments of Radiology (J.-A.O.S.), Cardiology (K.Y.), and Pathology (A.R.S.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (P.T.O., K.Y.), Radiology (J.-A.O.S.), and Pathology (A.R.S.), Harvard Medical School — all in Boston.
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