VARÓN DE 65 AÑOS CON FIEBRE PROLONGADA Y DEBILIDAD

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un hombre de 65 años presentó fiebre y debilidad progresiva. Él había estado bien hasta 4 meses antes, cuando comenzó a presentar fiebre diaria, sudores, fatiga, problemas de concentración y debilidad. Su fuerza había disminuido gradualmente durante un período de varias semanas, lo que le impedía realizar caminatas que antes hacía regularmente. Tenía fatiga al masticar y dificultad para abrocharse la camisa, y comenzó a usar un soporte rígido para el pie para estabilizar su tobillo derecho. También informó que el dolor en los pies y las pantorrillas ocupaba tanto su atención que ya no podía disfrutar leyendo. No refirió dolor mandibular, dolores de cabeza, hinchazón de las articulaciones, erupción cutánea o pérdida de peso.

PONENTE

La fiebre en curso en un paciente previamente sano pueden ser causadas por infección, afección maligna, enfermedad autoinmune o inflamatoria o medicamentosa. Dada la cronicidad de los síntomas, una causa infecciosa aguda parece poco probable. Las características más importantes en la historia del paciente incluyen la evolución subaguda de los síntomas y el informe de debilidad y dolor en las extremidades, aunque no está claro si tiene verdadera debilidad o limitaciones debido al dolor. Los síntomas involucran tanto los brazos como las piernas, pero son más pronunciados en sentido distal. Las posibles causas incluyen un proceso miopático o neuropático; el examen físico puede ayudar a distinguir entre estos procesos.

EVOLUCIÓN

El paciente estaba afebril. El pulso era de 76 latidos por minuto, la presión arterial de 140/88 mm Hg y el índice de masa corporal 27.1. Impresionaba en buen estado general. No tenía linfadenopatías ni sensibilidad sobre sus arterias temporales. El examen cardíaco reveló un cuarto ruido cardíaco, sin soplos ni frotes. Tenía una incisión esternal bien curada sin inestabilidad ósea. Los pulmones estaban claros bilateralmente. El abdomen era blando y no doloroso; el hígado era de tamaño normal. La fuerza era normal en la parte proximal de los brazos pero disminuía en ambas muñecas (4 de 5 bilateralmente), los dedos (2 de 5 en la mano izquierda y 4 de 5 en la mano derecha), la flexión de la cadera derecha (4 de 5 en flexión), el pie derecho (0 de 5 en dorsiflexión) y los dedos gordos de los pies de manera bilateral. Había atrofia de los músculos interóseo en la mano izquierda, y la circunferencia del músculo de la pantorrilla derecha era menor que la del músculo de la pantorrilla izquierda. Los reflejos tendinosos profundos eran simétricos en los brazos pero no ausentes en las rodillas y los tobillos. No se observaron fasciculaciones. La sensibilidad estaba disminuida en las manos, predominantemente en la distribución del nervio cubital en la mano derecha y en distribución del nervio mediano en la mano izquierda. Los pies habían disminuido el sentido de la vibración y la nocicepción. La deambulación sin ayuda de apoyo de la férula mostró una caída del pie en el lado derecho.

PONENTE

El examen sugiere neuropatías periféricas motoras y sensitivas asimétricas, que afectan predominantemente a las distribuciones de los nervios distales. Puede ser tentador referirse al paciente como que tiene neuropatía en una distribución en "guantes y medias", pero la pérdida sensorial desigual y asimétrica en sus manos (mano derecha interna y mano izquierda externa) no se ajusta a este patrón. Los síntomas se desarrollaron en varios lugares a lo largo del tiempo, hallazgos consistentes con mononeuropatía múltiple, que típicamente se manifiesta por hallazgos en varias distribuciones nerviosas focales no contiguas. Una explicación menos probable serían las neuropatías radiculares múltiples con afectación sensitiva y motora, como puede ocurrir en la enfermedad de Lyme o en la infiltración linfomatosa. El diagnóstico diferencial para la mononeuropatía múltiple motora y sensorial mixta incluye la neuropatía hereditaria con propensión a parálisis por presión, neuropatía diabética, vasculitis (sistémica y no sistémica), sarcoidosis, procesos infecciosos (p. Ej., Lepra, enfermedad de Lyme, sífilis, infección por citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana Infección [VIH]), amiloidosis e infiltración neoplásica (con mayor frecuencia linfomatosas). Dado la fiebre concurrentes del paciente, la progresión relativamente rápida de sus síntomas y su marcado dolor, una neuropatía infecciosa o inflamatoria parece ser la explicación más probable. La información con respecto a su historial médico y social puede permitirnos enfocar aún más el diagnóstico diferencial.

EVOLUCIÓN

El paciente había sido sometido a un by-pass coronario 15 meses antes, que se había complicado por una hernia en la pared abdominal superior que se reparó con una malla quirúrgica. El historial médico del paciente también incluía infección por el virus de la hepatitis B (VHB), gota, hiperlipidemia, hipertensión, reflujo gastroesofágico e hipotiroidismo. Los medicamentos que tomaba en el momento de la presentación incluían aspirina, un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, un betabloqueante, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, ibuprofeno, levotiroxina y un inhibidor de la bomba de protones .

PONENTE

Siempre se debe considerar la fiebre inducida por medicamentos en pacientes con fiebre, pero los medicamentos de este paciente no están comúnmente asociados a fiebre. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa pueden causar miositis pero no explicarían las neuropatías periféricas.

El antecedente de los procedimientos quirúrgicos relativamente recientes, lleva a la consideración de complicaciones supurativas retardadas (por ejemplo, infección de la reparación de la malla u osteomielitis esternal), pero la historia clínica no es consistente con un proceso piógeno localizado. Dos componentes adicionales de la historia médica merecen especial atención. Uno es el hipotiroidismo. La neuropatía puede ocurrir en el hipotiroidismo (secundario a atrapamiento del nervio en tejidos edematosos) o en el hipertiroidismo; El hipertiroidismo también puede estar asociado con fiebre. El otro problema potencialmente relevante es la infección por VHB, que se asocia con una neuropatía vasculítica dolorosa, más comúnmente poliarteritis nodosa. Además, la hepatitis crónica puede conducir al carcinoma hepatocelular, que es una fuente potencial no infecciosa de fiebre y síndromes paraneoplásicos neurológicos. Además, la presencia de VHB estimula la consideración de otros patógenos virales transmitidos por la sangre, como el VIH, que tiene efectos neuropatógenos, y el virus de la hepatitis C (VHC), que pueden causar crioglobulinemia mixta con la consiguiente neuropatía.

EVOLUCIÓN

El paciente había recibido un diagnóstico de infección por VHB durante una evaluación de niveles elevados de aminotransferasas (a seis veces el límite superior del rango normal), que se había descubierto en el momento de la reparación de la hernia. En el momento del diagnóstico, 4 meses antes del inicio de la fiebre, la prueba fue positiva para anticuerpos IgM contra el antígeno core de la hepatitis B (HBc) y para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). El nivel de albúmina era normal. No hubo complicaciones hemorrágicas durante la cirugía. El paciente informó que había sido donante de sangre regular hasta aproximadamente 2 años antes de esta presentación, y que nunca había sido rechazado. Él estaba asintomático en el momento del diagnóstico y no recibió ningún tratamiento. Los niveles de aminotransferasas se normalizaron cuando se volvieron a revisar unos meses después.

PONENTE

El descubrimiento incidental de niveles elevados de aminotransferasas y una prueba positiva de anticuerpos IgM anti-HBc después de la cirugía abdominal del paciente es sorprendente. Su historial de múltiples donaciones de sangre exitosas implica repetidas pruebas serológicas negativas, aunque el estado serológico puede variar con el tiempo. La adquisición más reciente podría haber ocurrido a través del contacto sexual, el uso de drogas recreativas o como una complicación de la cirugía cardíaca (a través de transfusiones de sangre o medicamentos contaminados). La infección subaguda del VHB complicada por poliarteritis nodosa podría explicar la fiebre, la fatiga y las neuropatías dolorosas progresivas del paciente. Las complicaciones a largo plazo de la infección por VHB parecen poco probables, ya que su historia sugiere una infección reciente. La coinfección con VIH, VHC o ambos también podría explicar el cuadro clínico.

EVOLUCIÓN

El paciente era un ingeniero jubilado que vivía en el suroeste de los EE UU, pero viajaba frecuentemente al noreste para visitar a su familia. Su viaje más reciente fuera de los Estados Unidos había sido más de 10 años antes. Había trabajado en Vietnam 30 años antes de la presentación y había sido sexualmente activo durante ese tiempo. Tenía antecedentes de infección genital por el virus del herpes simple. En el momento de la presentación, estaba casado y era monógamo con su esposa, aunque no habían sido sexualmente activos durante varios años. Había bebido dos copas de vino todas las noches hasta que había suspendido 3 meses antes de la presentación. No fumaba ni consumía drogas ilícitas actualmente ni nunca antes. No tenía mascotas ni exposiciones cercanas a animales, más allá de quitar ocasionalmente roedores que quedaban atrapados en su garaje. Evitaba productos lácteos no pasteurizados.

PONENTE

El historial de exposición del paciente incluye un riesgo geográfico de enfermedades transmitidas por garrapatas, de las cuales la enfermedad de Lyme puede causar neuropatía e infecciones fúngicas endémicas, en cuyo caso una neuropatía sería una manifestación rara. Su remota historia de residencia en Vietnam confiere cierto riesgo de infección a distancia por tuberculosis, que puede reactivarse después de muchos años de latencia y que puede asociarse con neuropatía periférica, aunque raramente. Es posible una infección adquirida remotamente, ya que las complicaciones tardías de la sífilis terciaria o la infección por VIH pueden incluir neuropatías centrales o periféricas (o ambas), que serían consistentes con el dolor y la debilidad del paciente en las extremidades, aunque es menos probable que expliquen su fiebre . Debe considerarse la crioglobulinemia, ya que tiene una fuerte asociación con el VHC, que puede conducir a la coinfección en un paciente con VHB. Finalmente, los roedores pueden transmitir tanto fiebre recurrente como fiebre por mordedura de rata, que pueden manifestarse por fiebre y dolor en las articulaciones, pero estas son típicamente enfermedades agudas, y la neuropatía no es característica de ellas. El consumo de alcohol, la deficiencia de vitamina B12 y la exposición a metales pesados se asocian típicamente con polineuropatía simétrica en lugar de mononeuropatías.

EVOLUCIÓN

Las pruebas de laboratorio revelaron un panel metabólico básico normal. El nivel en sangre de alanina aminotransferasa fue de 44 U por litro (rango normal, de 3 a 78), aspartato aminotransferasa de 44 U por litro (rango normal, de 3 a 70) y de fosfatasa alcalina de 110 U por litro (rango normal, de 20 a 145) . El nivel de creatina quinasa era normal. El hematocrito fue del 42.8%, el recuento de glóbulos blancos de 8000 por milímetro cúbico (86% de neutrófilos, 3% de monocitos, 3% de eosinófilos y 8% de linfocitos) y el recuento de plaquetas de 151,000 por milímetro cúbico. El nivel de tirotropina fue normal. La proteína C reactiva fue de 3,1 mg por litro (rango normal, menos de 0,8) y la velocidad de sedimentación de eritrocitos fue de 18 mm por hora (rango normal, de 0 a 20). Las pruebas serológicas para VIH, VHC y anticuerpos treponémicos fueron negativas. La carga viral de la hepatitis B fue de 2,5 billones de copias por mililitro. La prueba del antígeno del virus de la hepatitis D fue negativa. La electroforesis de proteínas séricas fue notable por una ligera elevación en el nivel de gammaglobulina sin una banda monoclonal clara. La prueba de anticuerpos antinucleares fue negativa. El título de anticuerpo contra el citoplasma de neutrófilo (ANCA) fue positivo a 1:20 con un patrón de tinción perinuclear (p-ANCA); la tinción para los anticuerpos contra la proteinasa 3 fue positiva, y la tinción para los anticuerpos frente a la mieloperoxidasa fue negativa. Los estudios de conducción nerviosa revelaron características de una polineuropatía asimétrica, sensorial y motora axonal, que afectaba principalmente a las piernas pero también al brazo izquierdo. El examen de una muestra de una biopsia de nervio peroneo superficial derecho mostró vasculitis activa con daño isquémico al nervio y degeneración axonal aguda (Figura 1). Una muestra de una biopsia concurrente de músculo peroneo corto también mostró una miopatía inflamatoria aguda con destrucción y regeneración continua de la fibra muscular, así como una vasculitis y cambios iniciales de atrofia neurogénica secundaria.

Figura 1 Muestra de la biopsia de nervio.

Las muestras de una biopsia de nervio muestran vasculitis y pérdida de fibras nerviosas. Un infiltrado inflamatorio marcado está presente en la pared de un vaso de tamaño mediano en el epineuro (Panel A, hematoxilina y eosina). El infiltrado consiste predominantemente en células T CD3-positivas (Panel B, tinción inmunohistoquímica con CD3), con menos células B CD20-positivas (Panel C, tinción inmunohistoquímica con CD20). Los cortes de Semithina muestran la destrucción de las fibras nerviosas en el compartimento endoneural, con una descomposición aguda y crónica de la mielina (Panel D, azul de toluidina).

PONENTE

Los estudios de conducción nerviosa confirman la superposición de múltiples mononeuropatías, y los hallazgos en el examen de biopsias de nervios y biopsias musculares son consistentes con vasculitis. En un paciente con viremia de hepatitis B, los hallazgos son consistentes con poliarteritis nodosa asociada al VHB. Aunque los niveles positivos de ANCA se asocian comúnmente con la poliangeítis microscópica, este diagnóstico no se debe realizar cuando hay VHB presente. El paciente merece tratamiento inmediato tanto para la infección por HBV como para poliarteritis nodosa.

EVOLUCIÓN

El paciente fue tratado inicialmente con entecavir, tenofovir y plasmaféresis. Tuvo una respuesta virológica inmediata, resolución de la fiebre y mejoría moderada de los síntomas neuropáticos. Después de varias semanas de supresión viral, se agregaron glucocorticoides a su régimen, con una mejoría adicional en los síntomas. Se interrumpió el recambio de plasma y la dosis de glucocorticoides se disminuyó después de 1 año. El dolor y la debilidad de la pierna mejoraron gradualmente durante un período de meses, pero el paciente no tuvo una recuperación completa de la función. Después de 2 años de terapia antiviral, la prueba fue negativa para HBeAg y HBsAg y positivo para anticuerpos anti-HBeAg anti-HBsAg. La carga viral de la hepatitis B estaba por debajo del límite de detección del ensayo.

COMENTARIO

En este caso, se encontró que un paciente que presentaba síntomas relativamente inespecíficos (dolor, fiebre y debilidad subjetiva) tenía hallazgos llamativos en el examen físico que sugerían mononeuritis múltiple, centrando el diagnóstico diferencial. El abordaje diagnóstico de la neuropatía incluye la evaluación del "tempo", la distribución (focal, difusa o simétrica) y el tipo (sensitiva, motora o ambas) de los síntomas. La rápida progresión de los síntomas del paciente, la neuropatía dolorosa, la afectación multifocal y los síntomas inflamatorios concurrentes indicaron una causa vasculítica; La neuropatía periférica es el síntoma inicial de la vasculitis sistémica en hasta el 55% de los pacientes(1).

La clasificación de las vasculitis sistémicas ha sido inconsistente, lo que complica la evaluación del pronóstico y las decisiones de tratamiento (2). Clásicamente, la poliarteritis nodosa es una vasculitis necrotizante que afecta arterias medianas o pequeñas; en 50 a 75% de los pacientes, el sistema nervioso periférico está involucrado.1 La incidencia de poliarteritis nodosa se estima en 5 a 77 casos por millón de personas por año, de los cuales aproximadamente un tercio de los casos son atribuibles al VHB, aunque esta fracción varía con carga local de VHB (3). Las características clínicas se superponen con las de la poliangitis microscópica, que se dirige a arteriolas, vénulas y capilares. La poliangeítis microscópica se asocia más consistentemente con títulos positivos de ANCA que la poliarteritis nodosa (2); sin embargo, el título bajo de ANCA de este paciente (positivo a 1:20) y el patrón atípico de p-ANCA-proteinasa 3 no son característicos de la poliangitis microscópica. Además, un algoritmo de consenso para el diagnóstico de poliangeítis microscópica excluye específicamente la infección activa por VHB (2,3). Es importante obtener muestras de biopsia de nervios y de biopsia muscular para confirmar la presencia de vasculitis; las muestras deben procesarse en laboratorios especializados por personal con experiencia en la preparación de dichas muestras. En este caso, la muestra de biopsia de nervio confirmó una vasculitis de vaso de pequeño tamaño y vasos de tamaño intermedio, que en asociación con la infección por VHB respalda el diagnóstico de poliarteritis nodosa.

El VHB es un virus ADN transmitido por vía percutánea, sexual y perinatal. La transmisión nosocomial está bien documentada (5), y podría explicar la infección de este paciente, dado la proximidad temporal de su cirugía de by pass al diagnóstico. Sin embargo, la infección subclínica puede persistir sin detección durante períodos prolongados, lo que hace difícil precisar el momento de la adquisición viral (6,7). Los estudios de laboratorio realizados para distinguir la infección aguda de los brotes de enfermedad crónica son imperfectos. El anticuerpo IgM contra HBc, clásicamente considerado como un indicador de infección aguda, puede estar presente en la reactivación y en los brotes de infección crónica. Mayores títulos de anticuerpos IgM contra HBc (p. Ej., más de 1: 10.000) y niveles de ADN de VHB relativamente bajos (menos de 0.5 pg por mililitro o menos de 105 copias por mililitro) sugieren infección aguda en pacientes con hepatitis sintomática ( 8-10) pero la utilidad de estas métricas en pacientes que están asintomáticos en el momento de las pruebas serológicas iniciales no están claras. La hepatitis aguda se asocia con niveles más altos de actividad necroinflamatoria (como se refleja en los niveles elevados de aminotransferasas) y conserva los índices de función sintética, incluido el tiempo de protrombina (8-10); la viremia máxima se produce antes del inicio de la hepatitis clínica (11). En el momento de su diagnóstico de infección por VHB, este paciente tenía un nivel de albúmina normal y no presentó hemorragia quirúrgica excesiva para sugerir coagulopatía; sin embargo, su carga viral fue alta cuando presentó neuropatía, un hallazgo más consistente con la infección crónica. Por lo tanto, a partir de los datos disponibles, no podemos distinguir si su hepatitis fue aguda o crónica en la presentación.

La infección aguda por VHB tiene una alta tasa de aclaramiento espontáneo o control viral y una tasa baja de insuficiencia hepática fulminante. La infección crónica por VHB requiere más tratamiento, una decisión que se basa en la actividad de la enfermedad según el nivel de ADN del VHB, el estado de HBeAg, los niveles de alanina aminotransferasa persistentemente elevados y el grado de actividad necroinflamatoria en la biopsia (12). Manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHB, como poliarteritis nodosa, requieren tratamiento inmediato.

La poliarteritis nodosa causada por la infección por VHB generalmente requiere tanto terapia inmunosupresora como terapia antiviral, ya que la enfermedad parece estar impulsada por la replicación viral y la formación y deposición del complejo inmunitario (3). Aunque hay pocos datos de ensayos clínicos, los datos de observación de pacientes tratados con la terapia antiviral en combinación con la inmunosupresión sugiere una mejor supervivencia libre de eventos en comparación con los controles históricos tratados solo con inmunosupresión (3,13). El manejo de la infección por VHB coincidente y la poliarteritis nodosa es un desafío. La supresión inmune es necesaria para detener el daño tisular causado por la inflamación vasculítica, pero puede promover la replicación viral descontrolada y la hepatitis fulminante (14). Para equilibrar estas preocupaciones, las estrategias de tratamiento generalmente incluyen supresión inmunitaria simultánea con terapia antiviral dirigida e intercambio plasmático para eliminar los complejos inmunes (3,13). Algunos médicos prefieren no iniciar la inmunosupresión hasta que se establezca el control viral, como fue la estrategia en este paciente, pero también se ha informado que el inicio inmediato de la inmunosupresión junto con la terapia antiviral da buenos resultados (3,13). La duración de la terapia antiviral es guiada en parte por la seroconversión (es decir, títulos negativos de antígeno y anticuerpos positivos); después de suspender el tratamiento, los niveles de ADN del VHB deben controlarse para garantizar que permanezcan indetectables. Los síntomas neuropáticos a menudo han retrasado las respuestas al tratamiento, con cambios clínicamente significativos informados meses o años después del inicio de la terapia en muchos casos; las mejoras en los déficits motores a menudo son mayores que las mejoras en los déficits sensoriales (1).

En este caso, un examen físico cuidadoso convirtió un síntoma general e inespecífico como es la "debilidad" en un hallazgo específico de mononeuropatía múltiple. Esta observación centró el diagnóstico diferencial rápidamente y ayudó a facilitar el reconocimiento de la importancia de la infección por el VHB del paciente para distinguir entre las posibilidades de diagnóstico, dando como resultado un diagnóstico oportuno de poliarteritis nodosa y un tratamiento efectivo, con una respuesta clínica buena, aunque incompleta.

Fuente:

"Waiting for the Other Foot to Drop"

Eileen P. Scully, M.D., Ph.D., Michael Klompas, M.D., Elizabeth A. Morgan, M.D., Amy Leigh Miller, M.D., Ph.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.

N Engl J Med 2013; 368:2220-2225June 6, 2013DOI: 10.1056/NEJMcps1210603

From the Departments of Medicine (E.P.S., M.K., A.L.M., J.L.) and Pathology (E.A.M.), Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston.

Address reprint requests to Dr. Miller at 75 Francis St., Boston, MA 02115, or at almiller@partners.org.

References

1 Pagnoux C, Guillevin L. Peripheral neuropathy in systemic vasculitides. Curr Opin Rheumatol 2005;17:41-48