Un hombre de 52 años ingresó al hospital por debilidad e hinchazón en las piernas.
El paciente había estado bien hasta 9 meses antes, cuando comenzó con edema y debilidad en las piernas asociado a aumento de peso. Su médico le recetó agentes diuréticos; el edema mejoró y el paciente perdió peso, pero la debilidad de la pierna empeoró y comenzó a presentar dificultades para subir escaleras y pararse desde una posición sentada. Las pruebas de laboratorio revelaron hipocalemia. Los diuréticos se suspendieron y se inició la administración de suplementos de potasio. Aproximadamente 6 meses después del inicio de los síntomas, se desarrollaron eritema e inflamación en ambas manos. El paciente ingresó en otro hospital, donde se realizó un diagnóstico de celulitis y bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a la meticilina. Se administraron nafcilina y daptomicina, y fue dado de alta a los 9 días con antibióticos por vía intravenosa. El malestar, fatiga y debilidad bilateral de las piernas y caderas empeoraron. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1
Tabla 1 Datos de laboratorio.
El paciente fue readmitido en otro hospital 2 semanas después del alta debido a dolor en el brazo derecho. Los estudios revelaron trombosis de las venas axilares y subclavias derechas; se administró tratamiento anticoagulante. El recuento sanguíneo completo y las pruebas de la función hepática, la coagulación y la función renal fueron normales, al igual que los niveles séricos de electrolitos distintos del potasio. Otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Las imágenes de resonancia magnética del cerebro después de la administración de gadolinio revelaron hiperintensidades inespecíficas, pequeñas, dispersas y que no realzaban localizadas en la sustancia blanca cerebral en las imágenes potenciadas en T2, sin evidencia de isquemia intracraneal ni de masa localizada en la pituitaria. Los resultados de la ecografía de los riñones fueron normales. La tomografía computarizada (TC) del tórax después de la administración de contraste intravenoso reveló una lesión pulmonar cavitaria (18 mm de diámetro) en el lóbulo superior izquierdo, una embolia pulmonar en el lóbulo inferior derecho, un nódulo en la glándula suprarrenal izquierda de 1 cm de diámetro y una glándula suprarrenal derecha un poco agrandada, sin linfadenopatías. El día 15 de internación, se realizó una prueba de supresión con dexametasona en dosis baja; los resultados se muestran en la Tabla 1. El paciente fue dado de alta y se programó una derivación al Centro Clínico Neuroendocrino en el mismo hospital.
Seis días después del alta, el paciente acudió al servicio de emergencias debido a la debilidad de sus piernas y caderas; no podía pararse y tenía edema de las piernas con extensión hasta la cintura. Refirió aumento de irritabilidad y moretones en sus brazos. No tenía fiebre, rubor, taquicardia, diaforesis, náuseas, vómitos o dolor abdominal. Tenía antecedentes de hipertensión crónica estable. Vivía con su esposa e hijos y no podía trabajar en su trabajo habitual en un entorno industrial debido al deterioro de su salud; no fumaba, no bebía alcohol ni usaba drogas ilícitas. Los medicamentos incluían warfarina, hidralazina, furosemida, metformina, espironolactona, metoprolol, valsartán, amlodipina, risedronato de sodio, oxicodona-acetaminofén, insulina, cloruro de potasio, ácido acetilsalicílico y vaselina líquida.
En el examen, los signos vitales fueron normales; la facies era redonda y llena; y el abdomen era obeso, con estrías abdominales oscuras de más de 1 cm de ancho, equimosis múltiples y sonidos intestinales hipoactivos. No había dolor abdominal, distensión o reacción peritoneal. La fuerza distal de las piernas fue de 4 en una escala de 0 a 5 (con 5 indicando la fuerza normal); había edema 3+ que se extendía hasta las caderas bilateralmente. El resto del examen era normal. El recuento de glóbulos blancos era 14.400 por milímetro cúbico; los niveles séricos de globulina, calcio, amilasa, lipasa, alanina y aspartato aminotransferasas, calcitonina, metanefrina, normetanefrina, troponina I y las isoenzimas de creatina cinasa fueron normales; la detección toxicológica de sangre y orina fue negativa; y las pruebas de coagulación fueron consistentes con la anticoagulación con warfarina. Otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1.
Una radiografía de tórax mostró aire libre debajo del diafragma. Una tomografía computarizada del abdomen y pelvis mostró aire libre difuso (con la mayor colección de aire en el cuadrante inferior izquierdo siguiendo el escroto izquierdo), múltiples ganglios linfáticos agrandados, una masa (3,4 cm por 1,8 cm por 8,6 cm) cerca de la crura diafragmática derecha y engrosamiento de las glándulas suprarrenales. Una tomografía computarizada del cerebro sin la administración de material de contraste fue normal.
A la mañana siguiente, se realizó una laparotomía exploradora. Se observó pus dentro de la cavidad peritoneal, y el colon sigmoide parecía inflamado, con perforación. Se llevó a cabo colectomía parcial y colostomía sigmoidea se realizaron. El examen patológico del tejido reveló diverticulitis con perforación. Los cultivos del líquido peritoneal revelaron crecimiento de flora mixta. Se administraron antibióticos de amplio espectro y ketoconazol en el postoperatorio.
El 4º día de internación, una resonancia magnética del abdomen reveló una discitis de la segunda y tercera vértebras lumbares y un absceso que se extendía al interior de la crura diafragmática derecha. El 6º día, la resonancia magnética de la columna lumbar confirmó este hallazgo y también reveló múltiples abscesos que afectaban los músculos paraespinales izquierdos en L3-L4 y los músculos psoas bilateralmente. El octavo día, se realizó una discectomía de la segunda y tercera vértebras lumbares. El décimo día, se obtuvo líquido de lavado broncoalveolar de la lesión pulmonar cavitaria del lóbulo superior izquierdo; en los cultivos desarrolló Mycobacterium avium complex. En el día 12, las imágenes ponderadas por difusión de la resonancia magnética de cerebro realizadas después de la administración de gadolinio mostraron una glándula pituitaria normal y un pequeño foco punteado de señal hiperintensa a lo largo de la porción inferior de los ganglios basales derechos, que se interpretó que representaba un pequeño infarto lacunar subagudo. El día 17, la exploración realizada después de la administración de pentetreotida marcada con indio 111 no mostró captación anormal.
Durante la segunda semana de hospitalización, los niveles de alanina y aspartato aminotransferasa aumentaron; la dosis de ketoconazol se disminuyó y se agregó metirapona. El nivel de cortisol libre urinario cayó a 24.5 μg por 24 horas después de 3 semanas de tratamiento; sin embargo, se desarrollaron cambios en el estado mental por lo que se suspendió metirapona. El curso del paciente se complicó por trombosis en la vena femoral común, para la cual se administró argatroban, y por insuficiencia renal transitoria. Las pruebas para el síndrome de Goodpasture fueron negativas, al igual que las pruebas de inmunofluorescencia indirecta para anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y anticuerpos contra la proteinasa 3 y la mieloperoxidasa. En el día 33, los niveles de tiroxina libre y tirotropina fueron normales. Se realizó una prueba de estimulación de la hormona liberadora de corticotropina; resultados de pruebas adicionales se muestran en la Tabla 1 y la Figura 1A
Figura 1 Mediciones de cortisol y corticotropina.
Mediciones seriadas de cortisol y corticotropina se obtuvieron en el hospital 33 días antes y después de la administración de hormona liberadora de corticotropina ovina. Los niveles sistémicos de cortisol y corticotropina no aumentaron en respuesta a la estimulación con hormona liberadora de corticotropina (100 μg administrados en el momento 0 (flecha)), lo que sugiere una fuente ectópica de exceso de corticotropina (Panel A). Las mediciones longitudinales de los niveles de corticotropina se obtuvieron durante las hospitalizaciones. El nivel de corticotropina aumentó con el tiempo después de que se realizaron adrenalectomías bilaterales (Panel B). La escala del eje x en el Panel B no es lineal.
El día 45 del hospital, se realizó adrenalectomía bilateral; el examen patológico reveló hiperplasia cortical suprarrenal difusa. Se administraron prednisona (5 mg dos veces al día) y fludrocortisona (0.1 mg al día). Seis días después de la operación, el nivel de cortisol urinario era indetectable. El paciente fue dado de alta a una instalación de rehabilitación el día 51.
En el seguimiento 1 mes después del alta, persistió la debilidad con dolor de espalda; el paciente tenía facies cushingoide. Los niveles de tiroxina y tirotropina libres fueron normales; otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1 y la Figura 1B. Tres meses después del alta, la TC del abdomen y la pelvis no mostró evidencia de masas, y la TC del tórax sin material de contraste mostró una mejoría en la lesión del lóbulo superior izquierdo.
Cinco meses después del alta, el paciente regresó al Centro Clínico Neuroendocrino de la instalación de rehabilitación para el seguimiento de rutina. Refirió que había perdido peso y que su fuerza había mejorado. Tenía la sensación de que sus manos siempre estaban sucias y que no podía limpiarlas. No refirió cambios de visión o dolores de cabeza. Los medicamentos incluían prednisona (5 mg dos veces al día), fludrocortisona (0.1 mg al día), metoprolol, nifedipina, calcio y vitamina D; la insulina había sido interrumpida. En el examen, su cara era más delgada, sin rasgos cushingoides, y la piel, incluidos los pliegues de las manos y las cicatrices abdominales, estaba hiperpigmentada; El resto del examen era normal. Los niveles de tiroxina libre, triyodotironina, tirotropina, hormona paratiroidea, globulina transportadora de hormonas sexuales y 25-hidroxivitamina D fueron normales; otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1.
La tomografía computarizada de la cabeza obtenida el día de la admisión fue normal. Una tomografía computarizada abdominal mostró una masa en la porción derecha del diafragma e hiperplasia suprarrenal bilateral. También había divertículos de colon sigmoide con infiltración de la grasa adyacente, pequeños focos de aire libre y aire bajo el hemidiafragma, características consistentes con diverticulitis perforada.
La tomografía computarizada de tórax obtenida al día siguiente mostró un absceso pulmonar en el lóbulo superior izquierdo y derrames pleurales bilaterales. La resonancia magnética abdominal realizada 2 días después del ingreso confirmó una hiperplasia suprarrenal bilateral sin una masa focal en ninguna de las glándulas suprarrenales (Figura 2)
Figura 2 Imágenes abdominales y características patológicas de la glándula suprarrenal.).
Las imágenes de resonancia magnética potenciadas en gadolinio, supresión grasa, potenciadas en T1 (Panel A) y potenciadas en T2 (Panel B) muestran un agrandamiento homogéneo de las glándulas suprarrenales (flechas) sin señal anormal, realce anormal o masa focal. Los hallazgos son consistentes con hiperplasia suprarrenal bilateral. Una fotografía de un corte macroscópico transversal de la glándula suprarrenal izquierda (Panel C, recuadro superior) muestra un agrandamiento difuso. Una fotomicrografía a bajo aumento (Panel C, hematoxilina y eosina) revela un marcado engrosamiento de la corteza, en comparación con una glándula suprarrenal normal con el mismo aumento (Panel C, inserto inferior, hematoxilina y eosina). A gran aumento (Panel D, hematoxilina y eosina), se pueden observar células uniformes con citoplasma eosinofílico en la corteza, a diferencia del citoplasma vacuolado de la glándula suprarrenal normal (Panel D, recuadro, hematoxilina y eosina).
Este estudio de resonancia magnética, así como el estudio de resonancia magnética de la columna lumbar realizado 5 días después del ingreso, mostró que la lesión en la crura diafragmática derecha era consistente con un absceso asociado con osteomielitis y discitis centrada en L2-L3. La resonancia magnética también reveló fracturas por compresión de los cuerpos vertebrales L2 y L3 con realce, hiperintensidad T2 y un realce muy leve del disco intervertebral, así como un absceso epidural dorsal adyacente, abscesos del músculo psoas adyacentes bilateralmente y abscesos musculares paraespinales dorsales .
La resonancia magnética cerebral realizada 10 días después del ingreso mostró una lesión isquémica punteada en el lóbulo temporal mesial derecho. No se identificó ninguna lesión pituitaria o hipotalámica.
Una exploración del abdomen (gammagrafía con pentetreótido marcado con indio 111), obtenida 15 días después del ingreso para buscar un tumor secretor de corticotropina ectópica, fue normal. Una tomografía computarizada abdominal obtenida el mismo día mostró gastritis y trombosis de la vena femoral común izquierda. Las tomografías computarizadas posteriores del tórax y el abdomen mostraron una resolución de infecciones y no se identificaron masas adicionales.
Se extirparon ambas glándulas suprarrenales; cada uno pesaba 20 grs o más. La corteza estaba difusamente engrosada. El examen microscópico reveló una ausencia de las tres capas corticales (zona glomerulosa, zona fasciculada y zona reticular); en cambio, había láminas de células con abundante citoplasma eosinófilo, lo que refleja la depleción de lípidos debido al exceso de corticotropina. El diagnóstico es hiperplasia suprarrenal cortical difusa (Figura 2).
Se realizó un procedimiento de diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 52 años presentó varias características que son consistentes con el diagnóstico del síndrome de Cushing, que incluyen aumento de peso, redondeamiento facial, hiperglucemia, equimosis, estrías anchas, edema, debilidad muscular, hipocalemia, infecciones múltiples, atípica sintomatología (perforación intestinal indolora) y eventos trombóticos. Sin embargo, el diagnóstico de hipercortisolismo se confunde con el estrés de la hospitalización y la presencia de infección y trombosis, que pueden estar asociadas con una mayor secreción de cortisol.1 Se debe considerar la administración exógena de glucocorticoides en pacientes con sospecha de hipercortisolismo, pero es poco probable en este caso.
En este paciente, la primera línea de investigación debe tener como objetivo establecer la presencia de exceso patológico de cortisol. Si se puede establecer tal exceso de cortisol, entonces se debe elucidar la causa subyacente y se debe resecar la fuente del hipercortisolismo, si es posible, para reducir el riesgo de complicaciones y muerte.2,3
LA SECRECIÓN PATOLÓGICA DEL EXCESO DE CORTISOL
Una vez que se sospecha exceso de cortisol, se recomiendan pruebas de laboratorio para detectar hipercortisolismo patológico y distinguirlo de otras afecciones1,4. Se realizan pruebas de laboratorio para el síndrome de Cushing para detectar la secreción excesiva de cortisol (lo que aumenta la excreción en la orina, medida por cortisol libre de orina de 24 horas), embotamiento del ritmo circadiano normal de secreción de cortisol (que conduce a cortisol nocturno alto en la sangre o saliva) y sensibilidad disminuida a la regulación de retroalimentación negativa de la secreción de cortisol por glucocorticoides (que conduce a la falta de supresión de niveles de cortisol sérico temprano en la mañana después de la administración oral de dexametasona, conocida como la prueba de supresión de dexametasona) .1,4
A este paciente se le tomaron medidas de cortisol libre de orina (CLU), y se le realizaron pruebas de supresión de dexametasona. La medición del cortisol libre de orina tiene un 95% de sensibilidad para el síndrome de Cushing, si se recogen al menos dos o tres muestras, y proporciona una estimación confiable de la secreción endógena de cortisol en pacientes con función renal normal1,5. Una medición de cortisol libre urinario que es al menos cuatro veces más alto que el extremo superior del rango normal es patognomónico del síndrome de Cushing.5 El exceso de cortisol de menor magnitud puede estar presente en otras afecciones, como embarazo, obesidad severa o diabetes mellitus mal controlada, que deben distinguirse del síndrome de Cushing. 1,5 La medición de cortisol libre urinario de este paciente fue de 30 a 70 veces mayor que el límite superior del rango normal, lo que confirma la presencia del síndrome de Cushing.
Además de la medición de cortisol libre de orina, este paciente se sometió a pruebas de supresión con dexametasona, que también es útil para establecer la secreción patológica del exceso de cortisol. La administración de 1 mg de dexametasona por la noche debería dar lugar a la reducción de la secreción de cortisol temprano en la mañana a menos de 1.8 μg por decilitro. Este paciente tenía una secreción de cortisol claramente anormal a primera hora de la mañana que no fue suprimida por la administración de dexametasona, lo que confirma la secreción de exceso de cortisol. Los resultados falsamente elevados son muy poco probables en este caso, aunque pueden ocurrir en asociación con otras afecciones o en personas que toman medicamentos que pueden acelerar la depuración de dexametasona.1
SÍNDROME DE CUSHING DEPENDIENTE DE CORTICOTROPINA
Una vez establecida la presencia del síndrome de Cushing, debemos identificar la causa subyacente.3-6 La medición de la corticotropina plasmática en las muestras de la madrugada distingue entre las causas dependientes de corticotropina y las independientes de corticotropina con poca superposición. El nivel plasmático de corticotropina generalmente excede de 20 pg por mililitro (4 pmol por litro) en personas con causas de síndrome de Cushing dependientes de corticotropina y generalmente es menor de 5 pg por mililitro (1 pmol por litro) en personas con causas independientes de corticotropina. , 5 En este paciente, los niveles de corticotropina en plasma fueron consistentes con el síndrome de Cushing dependiente de corticotropina, lo que indica que el nódulo en la glándula suprarrenal era incidental.
La causa más probable del síndrome de Cushing dependiente de corticotropina en este paciente es un adenoma corticotropo pituitario subyacente (enfermedad de Cushing). Una causa mucho más improbable es el carcinoma pituitario. Alternativamente, este paciente puede tener un tumor ectópico que secrete corticotropina o, en casos excepcionales, hormona liberadora de corticotropina3,5.
FUENTES PITUITARIAS DE EXCESO DE CORTICOTROPINA
Los tumores corticotropos hipofisarios son microadenomas en el 90% de los pacientes con enfermedad de Cushing. La RMN de alta resolución que utiliza un protocolo para pituitaria revela una masa selar en 60 a 70% de estos pacientes.5-7 La interpretación de la RMN hipofisaria se confunde por la presencia de hipodensidades selares incidentales de pequeño tamaño (menos de10 mm de diámetro) en aproximadamente 10% de la población general.8 En este paciente, la ausencia de una lesión selar en la RMN requiere una evaluación diagnóstica adicional para identificar la causa subyacente.
El muestreo de los senos petrosos inferiores bilateralmente, con mediciones de corticotropina plasmática antes y después de la administración de la hormona liberadora de corticotropina, tiene una sensibilidad y especificidad del 94% y es el método estándar para distinguir entre fuentes pituitarias y ectópicas de exceso de corticotropina.5,9 Sin embargo, este paciente puede haber estado muy gravemente enfermo como para someterse a este procedimiento. Por lo tanto, se podría en su lugar, realizar una prueba de supresión de dexametasona en dosis altas (8 mg) y la prueba de estimulación de la hormona liberadora de corticotropina.3 Ninguna de las dos pruebas tiene una precisión diagnóstica adecuada.4 Sin embargo, los pacientes con resultados positivos concordantes en una prueba de supresión de dexametasona de 8 mg y la prueba de estimulación de la hormona liberadora de corticotropina tienen un 98% de probabilidad de tener un tumor pituitario, pero pueden representar una minoría (35%) entre aquellos con síndrome de Cushing dependiente de corticotropina.5,10 En este paciente, en la prueba de estimulación con hormona liberadora de corticotropina se observó respuestas planas de corticotropina y cortisol, sugiriendo una causa ectópica de exceso de corticotropina.
FUENTES ECTÓPICAS DE EXCESO DE CORTICOTROPINA
Este paciente se sometió a múltiples estudios de imágenes (exámenes de tomografía computarizada y resonancia magnética del cuello, el tórax y el abdomen, así como la gammagrafía de todo el cuerpo con pentetreotida marcada con indio 111), pero no se descubrió una lesión sospechosa. Esto no es sorprendente, ya que los tumores asociados con causas ectópicas del síndrome de Cushing dependiente de corticotropina son frecuentemente pequeños y pueden no identificarse en hasta en el 19% de los pacientes, a pesar de estudios de imagen extensos.5 Pruebas de laboratorio, incluidas mediciones de ácido 5-hidroxiindolacético en una prueba de orina de 24 horas, calcitonina sérica, metanefrinas plasmáticas fraccionadas y el marcador tumoral cromogranina A, pueden ser útiles para identificar una fuente oculta5, pero en este paciente arrojaron resultados normales o inespecíficos.
Si se puede identificar la fuente de exceso de corticotropina (o, en raras ocasiones, la hormona liberadora de corticotropina), la resección quirúrgica, si es factible, es el tratamiento de elección y puede conducir a una remisión duradera.5,7 En este paciente, no hay lesiones sospechosas identificadas; por lo tanto, fue apropiado tratarlo con inhibidores de esteroidogénesis, incluidos ketoconazol y metirapona. Lamentablemente, se retiró la terapia porque no podía tolerar los efectos secundarios de los medicamentos.
La adrenalectomía bilateral es útil para controlar el hipercortisolismo en algunos pacientes que tienen una presunta fuente ectópica oculta (incluidos los pacientes gravemente enfermos en quienes es deseable un control rápido del hipercortisolismo), particularmente cuando las terapias médicas fallan.5,7 En este paciente, la adrenalectomía bilateral llevó a control rápido del hipercortisolismo. Sin embargo, durante los siguientes meses, se desarrolló hiperpigmentación de la piel y un aumento sustancial en los niveles plasmáticos de corticotropina. ¿Cómo podemos explicar estos nuevos hallazgos?
SÍNDROME DE NELSON
Cinco meses después de someterse a adrenalectomía bilateral, este paciente presentó un cuadro clínico compatible con el síndrome de Nelson, que se estima afecta al 8 a 38% de los pacientes con enfermedad de Cushing después de la adrenalectomía bilateral. La patogénesis precisa del síndrome de Nelson no se ha elucidado, pero presumiblemente, después de la adrenalectomía bilateral, la ausencia de retroalimentación negativa por parte de los glucocorticoides puede conducir a la estimulación de un tumor pituitario pequeño no detectado y a la secreción descontrolada de corticotropina. Los primeros informes del síndrome de Nelson describen la aparición de manifestaciones cutáneas, como el desarrollo de pigmentación difusa de la piel, que puede ser más prominente en cicatrices o en áreas de la piel sujetas a fricción y puede afectar la mucosa bucal11,12. Estas manifestaciones ocurren como resultado del aumento de los niveles de corticotropina en plasma, a pesar del reemplazo adecuado de glucocorticoides, que estimula los receptores de melanocortina 1 en la piel. El inicio del síndrome de Nelson ocurre desde unos meses hasta 24 años después de una adrenalectomía.13 Los pacientes pueden presentar tumores corticotropos grandes, localmente agresivos, que producen un efecto masivo (dolor de cabeza, defectos del campo visual, oftalmoplejía o hipopituitarismo) .11-13
La disponibilidad de resonancia magnética hipofisaria y ensayos sensibles de corticotropina en plasma ha ampliado nuestra comprensión del síndrome de Nelson. Datos más recientes han sugerido que los pacientes con esta afección pueden tener un curso indolente caracterizado por un crecimiento lento de un adenoma corticotropo hipofisario, anunciado por un aumento en el nivel de corticotropina en plasma mucho antes de que el tumor cause un efecto de masa o pigmentación cutánea.14 Este paciente tenía varios características que se postulan para predecir el desarrollo del síndrome de Nelson, incluido un aumento rápido en el nivel de corticotropina en plasma, una duración bastante corta del síndrome de Cushing antes de la adrenalectomía bilateral y la falta de radioterapia profiláctica a la silla turca. Otras características que se han asociado con el desarrollo del síndrome de Nelson, como la presencia de una masa selar en el momento de la adrenalectomía bilateral o el inicio a una edad más temprana, no parecen ser factores en este caso 3,13,14.
En este paciente con posible síndrome de Nelson, el procedimiento de diagnóstico sería un examen de RMN de la hipófisis, seguido de un procedimiento quirúrgico para resecar la masa selar.
En el momento de la admisión inicial del paciente, se podría haber realizado un muestreo bilateral de los seno petroso, pero el paciente estaba demasiado enfermo, con trombosis venosa e infecciones múltiples, y se pensó que no habría podido tolerar el procedimiento. Después de que fue dado de alta, se siguió de cerca su nivel de corticotropina. En el transcurso de varios meses, fue evidente que el nivel de corticotropina subía constantemente. Cuando presentó hiperpigmentación de la piel, se planteó como posibilidad diagnóstica el síndrome de Nelson. Por lo tanto, se realizó una resonancia magnética pituitaria para ver si tenía una masa selar.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
SÍNDROME DE NELSON (PROGRESIÓN DE UN TUMOR CORTICOTROPO EN UN PACIENTE DESPUÉS DE SUPRARRENALECTOMÍA POR ENFERMEDAD DE CUSHING).
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Cinco meses después de que el paciente fuera dado de alta, una resonancia magnética reveló una masa (8 mm de diámetro) que era isointensa en las imágenes potenciadas en T2 y con hipo-realce en las imágenes potenciadas en T1 después de administrar gadolinio por vía intravenosa, características compatibles con un adenoma en ellado izquierdo de la silla turca (Figura 3)
Figura 3 Imágenes de RMN coronales con gadolinio (paneles A y B) y sagital (panel C) que muestran una lesión con hipo realce (flechas) en la parte izquierda de la glándula pituitaria, en consonancia con un adenoma.).
Después de que se identificó la masa selar en la RMN, el paciente se sometió a resección transesfenoidal. El procedimiento produjo varios fragmentos de tejido blando midiendo, en conjunto, 1.0 cm por 0.5 cm por 0.1 cm. El examen microscópico de este tejido reveló láminas de células poligonales monomórficas con núcleos redondos y una cantidad moderada de citoplasma eosinofílico. La arquitectura anidada de una pituitaria normal no estaba presente, y no había una distinción clara entre acidófilos, basófilos y cromófobos (Figura 4A).
Figura 4 Características patológicas de la hipófisis.).
El examen microscópico de la glándula pituitaria revela láminas de células monomórficas (Panel A, hematoxilina y eosina) que son fuertemente positivas para la corticotropina (Panel B, tinción inmunohistoquímica) y tienen un índice de proliferación elevado, como se evaluó con la inmunotinción Ki67 (Panel C).
Además, el cambio hialino de Crooke normalmente ocurre en presencia de hipercortisolismo, pero estuvo ausente en este paciente, lo que concuerda con los bajos niveles de cortisol y la pérdida de retroalimentación negativa observada en los casos del síndrome de Nelson. La tinción inmunohistoquímica reveló que la mayoría de las células tumorales eran positivas para corticotropina (Figura 4B) y negativas para prolactina y p53. El índice de proliferación, evaluado con Ki67 inmunoticción, fue notablemente elevado en el 7,7% (Figura 4C). Se ha demostrado que los índices de proliferación superiores al 1,3% se asocian con una mayor probabilidad de recurrencia y los tumores en el síndrome de Nelson a menudo tienen altas tasas de proliferación, en contraste con otros tipos de adenomas.16 El diagnóstico es un adenoma pituitario secretor de corticotropina.
MANEJO CLÍNICO Y SEGUIMIENTO
Una resonancia magnética obtenida después de la cirugía mostró un tumor residual en el seno cavernoso izquierdo. El nivel de corticotropina después de la cirugía cayó tan bajo como 190 pg por mililitro (42 pmol por litro), pero en los meses siguientes comenzó a aumentar nuevamente, alcanzando un máximo de 778 pg por mililitro (171 pmol por litro). Debido al aumento en la carga tumoral, el aumento en el nivel de corticotropina y el empeoramiento de la hiperpigmentación, el paciente se sometió a radiocirugía de haz de protones a la hipófisis. También comenzó la terapia de cabergolina después de la radiocirugía en un esfuerzo por reducir sus niveles de corticotropina, prevenir una mayor hiperpigmentación y detener el crecimiento tumoral. Algunos informes de casos han descrito una respuesta a los agonistas dopaminérgicos que produce una disminución en los niveles de corticotropina y una mejoría en la hiperpigmentación.17-19 La terapia con cabergolina del paciente se continuó durante aproximadamente 4 meses, hasta que sus niveles de corticotropina disminuyeron en forma sostenida.
Aproximadamente 2 años después del ingreso del paciente a este hospital, su nivel de corticotropina era tan bajo como 112 pg por mililitro (25 pmol por litro), su hiperpigmentación había mejorado notablemente y su función pituitaria restante estaba intacta. Él continúa con hidrocortisona y fludrocortisona.
Este paciente que tenía infecciones múltiples, trombosis venosa profunda, insuficiencia de órganos terminales y debilidad con incapacidad para caminar, actualmente lo está haciendo muy bien. Ahora, 2 años después, él está trabajando a tiempo completo, llevó a su hija por el pasillo en su boda y continúa disfrutando de actividades al aire libre y pasando tiempo con sus nietos.
En cuanto a la historia natural de los cambios pigmentarios de la piel, sin tratamiento, puede empeorar gradualmente en paralelo con el aumento de los niveles de corticotropina. Nuevas cicatrices también pueden estar involucradas, como se mostró en este caso, y puede ocurrir una pigmentación bucal. Con el tratamiento que conduce a una disminución en los niveles de corticotropina, los cambios pigmentarios tienden a mejorar, como sucedió en este paciente.
Queda pendiente una pregunta y es si podría este paciente haber elegido esperar para tratar el síndrome de Nelson, pero estos tumores tienden a ser muy agresivos, especialmente si hay un alto índice de proliferación de Ki67, que generalmente se correlaciona con un mayor riesgo de progresión. Me preocuparía que el tumor progrese y que el efecto de masa local, particularmente la presión sobre el quiasma, pueda desarrollarse si el tumor creció lo suficiente.
DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
HIPERPLASIA CORTICAL ADRENAL DIFUSA BILATERAL DEBIDA A ADENOMA CORTICOTROPO QUE SSUFRIÓ AGRANDAMIENTO DESPUÉS DE LA ADRENALECTOMÍA (SÍNDROME DE NELSON).
Traducción de : “A 52-Year-Old Man with Weakness, Infections, and Enlarged Adrenal Glands”
Nicholas A. Tritos, M.D., D.Sc., Pamela W. Schaefer, M.D., and Thor D. Stein, M.D., Ph.D.
N Engl J Med 2011; 365:2520-2530December 29, 2011
1) Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1526-1540
CrossRef | Web of Science | Medline
2) Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5593-5602
CrossRef | Web of Science | Medline
3) Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing's syndrome. Lancet 2006;367:1605-1617
CrossRef | Web of Science | Medline
4) Raff H, Findling JW. A physiologic approach to diagnosis of the Cushing syndrome. Ann Intern Med 2003;138:980-991
Web of Science | Medline
5) Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, Mullen N, Wesley RA, Nieman LK. Cushing's syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years' experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4955-4962
CrossRef | Web of Science | Medline
6) Findling JW, Raff H. Screening and diagnosis of Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:385-402
CrossRef | Web of Science | Medline
7) Biller BM, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2454-2462
CrossRef | Web of Science | Medline
8) Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Oldfield EH. Pituitary magnetic resonance imaging in normal human volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern Med 1994;120:817-820
Web of Science | Medline
9) Oldfield EH, Doppman JL, Nieman LK, et al. Petrosal sinus sampling with and without corticotropin-releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome. N Engl J Med 1991;325:897-905[Erratum, N Engl J Med 1992;326:1172.]
Full Text | Web of Science | Medline
10) Nieman LK, Chrousos GP, Oldfield EH, Avgerinos PC, Cutler GB Jr, Loriaux DL. The ovine corticotropin-releasing hormone stimulation test and the dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of Cushing's syndrome. Ann Intern Med 1986;105:862-867
Web of Science | Medline
11) Nelson DH, Meakin JW, Dealy JB Jr, Matson DD, Emerson K Jr, Thorn GW. ACTH-producing tumor of the pituitary gland. N Engl J Med 1958;259:161-164
Full Text | Web of Science | Medline
12) Nelson DH, Meakin JW, Thorn GW. ACTH-producing pituitary tumors following adrenalectomy for Cushing's syndrome. Ann Intern Med 1960;52:560-569
Web of Science | Medline
13) Assie G, Bahurel H, Bertherat J, Kujas M, Legmann P, Bertagna X. The Nelson's syndrome . . . revisited. Pituitary 2004;7:209-215
CrossRef | Medline
14) Assie G, Bahurel H, Coste J, et al. Corticotroph tumor progression after adrenalectomy in Cushing's Disease: a reappraisal of Nelson's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:172-179
CrossRef | Web of Science | Medline
15) Gejman R, Swearingen B, Hedley-Whyte ET. Role of Ki-67 proliferation index and p53 expression in predicting progression of pituitary adenomas. Hum Pathol 2008;39:758-766
CrossRef | Web of Science | Medline
16) Machado AL, Nomikos P, Kiesewetter F, Fahlbusch R, Buchfelder M. DNA-flow cytometry of 207 pituitary adenomas: ploidy, proliferation, and prognosis. J Endocrinol Invest 2005;28:795-801
Web of Science | Medline
17) Mercado-Asis LB, Yanovski JA, Tracer HL, Chik CL, Cutler GB Jr. Acute effects of bromocriptine, cyproheptadine, and valproic acid on plasma adrenocorticotropin secretion in Nelson's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:514-517
CrossRef | Web of Science | Medline
18) Pivonello R, Faggiano A, Di Salle F, Filippella M, Lombardi G, Colao A. Complete remission of Nelson's syndrome after 1-year treatment with cabergoline. J Endocrinol Invest 1999;22:860-865
Web of Science | Medline
19) Casulari LA, Naves LA, Mello PA, Pereira Neto A, Papadia C. Nelson's syndrome: complete remission with cabergoline but not with bromocriptine or cyproheptadine treatment. Horm Res 2004;62:300-305
CrossRef | Web of Science | Medline