Mujer de 57 años
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| Hospital "Ángel Pintos" de Azul |
Motivo de consulta:
Fiebre, poliartritis, Rash cutáneo.
Enfermedad Actual:
Comienza hace 40 días con poliartralgias generalizadas que involucran pequeñas articulaciones de manos, muñecas, codos, hombros y rodillas. Asociado a ello aparece fiebre de 38,5 a 40 °C y rash cutáneo generalizado.
Refiere odinofagia leve a moderada de tipo remitente recidivante que cede poco con analgésicos.
Refiere odinofagia leve a moderada de tipo remitente recidivante que cede poco con analgésicos.
Refiere que los dolores articulares han ido “in crescendo” en intensidad y que se ha agregado tumefacción en rodilla y codo.
Compromiso del estado general, intensa astenia que sumado a la limitación generada por su cuadro articular han hecho que su capacidad funcional se vea francamente limitada en sus tareas de ama de casa.
El compromiso del estado general es más intenso en los momentos de pirexia.
El rash cutáneo está caracterizado por erupción maculo papular que involucra tronco, cara y extremidades, predominando en tronco. Refiere que este compromiso de piel tiene un año de evolución. Ha sido visto por distintos especialistas incluyendo en Capital Federal que la han medicado con antihistamínicos con escasa respuesta. No presenta prurito aunque sí sensación de calor. En escasas ocasiones ha tenido aspecto urticariano y en tales casos sí fue pruriginoso.
No tiene relación con los episodios de fiebre
La fiebre se presenta con uno o dos picos diarios mañana y tarde, precedido por escalofríos. Cede con antitérmicos.
Antecedentes Personales
Asma leve desde la adolescencia tratada con Neumoterol.
Examen Físico
Regular estado general.
Palidez generalizada. Afebril
TA 140/80 mm Hg. Frecuencia cardiaca 115 por minuto regular
Peso 56 kg. BMI 23
Artritis de ambas muñecas y rodilla derecha. Dolor espontáneo y provocado por la movilización de hombro derecho.
Dolor espontáneo y provocado por la movilización de pequeñas articulaciones de la mano (MCF, IFP), carpo.
Rash cutáneo en piernas abdomen cuello.
Signos de artritis en rodilla derecha con tumefacción, aumento leve de la temperatura localmente, signos derrame articular (choque rotuliano). Artritis de ambas muñecas con marcada limitación al la movilización activa y pasiva, especialmente en la extensión dorsal. Dolor a la movilización de hombro derecho.
Pequeñas adenopatías laterocervicales bilaterales móviles e indoloras.
Laboratorio
Gr: 3130000. Hto 28%. Hb 9,1. VCM 89,9
GB: 14100, 78% neutrófilos, 10% encayados. VSG 148. PCR 6.
AST: 50 U/L. ALT: 84. FAL 620 (220)U/L
FAN (-). HIV (-) LATEX (-) Péptido cíclico citrulinado (-)
ANCAc ANCAp: (-)
ASTO: 166
LDH 560 U/L
Ecocardiograma normal
Se solicitan completar análisis.
Se comienza con Deltisona 40 mg
Ferritina plasmática: 3600 ng/ml (VN 12 A 150 ng/ml)
Evolución:
En 24 horas desaparece el cuadro febril, desaparecen las poliartralgias, las poliartritis y mejora espectacularmente el estado general.
El descenso de la dosis se comienza a la semana a la vez que comienza con metotrexato 15 mg/semana
Control de laboratorio al mes: Hto 38%. GB 8900. VSG 27 mm.
Ferritina plasmática 666 ng/ml
Ferritina plasmática 666 ng/ml
Hepatograma normal
Ferritina plasmática 60 ng/ml
Se consideró el diagnóstico de Enfermedad de Still del Adulto.
ENFERMEDAD DE STIL DEL ADULTO.
La enfermedad de Still del adulto es un trastorno inflamatorio caracterizado por fiebre diaria, artritis, y rash evanescente. Descripto en niños por George Still en 1896, la enfermedad de Still se ha transformado en un epónimo de la llamada artritis idiopática juvenil de comienzo sistémico. (1)
En 1971, el término “enfermedad de Still del adulto” fue usado para describir una serie de pacientes adultos que no llenaban los criterios de la artritis reumatoidea clásica pero que presentaban elementos similares a los niños con artritis idiopática juvenil de comienzo sistémico. (2)
ETIOLOGÍA.
La etiología de la enfermedad de Still del adulto (ESA) es desconocida. Una variedad de factores disparadores o precipitantes han sido reconocidos, incluyendo numerosos virus. (3-7) Los patógenos bacterianos incluyendo yersinia enterocolítica y Mycoplasma pneumoniae también han sido sospechados. (5,8) Sin embargo todavía no existen pruebas fehacientes de etiología infecciosa.
Se han sugerido factores genéticos como importantes. En una serie el HLA-B17, B18, B35 y DR2 se asociaron con ESA. (9) Los casos familiares son muy infrecuentes y hay pocos reportes de casos en gemelos. (11)
EPIDEMIOLOGÍA.
La incidencia anual de ESA en un estudio francés es de 0,16 casos por 100.000 personas con una distribución igual entre los sexos. (12)Hay una distribución etaria bimodal con un pico entre los 15 y 25 años y un segundo pico entre los 36 y 46 años, aunque se han reportado casos de comienzo después de los 70 años. (13,14)
CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN.
No existe un test o una combinación de tests que puedan ser utilizados para establecer el diagnóstico de ESA. Como resultado de esta falta de elementos de precisión diagnóstica, al menos siete grupos de datos han sido propuestos. (15-21) Todos estos grupos de datos o criterios son similares, difiriendo sólo en el número de criterios mayores y menores, con alguna variación en los criterios individuales. Los criterios japoneses, a menudo llamados criterios de Yamaguchi (15) tienen la mayor sensibilidad en pacientes con diagnóstico definitivo de ESA. (22) Los criterios de Yamaguchi requieren la presencia de cinco puntos de los cuales al menos dos deben ser criterios mayores. (15)
CRITERIOS DE YAMAGUCHI
CITERIOS MAYORES:
- Fiebre de al menos 39°C que dure más de una semana.
- Artralgias o artritis que duren dos semanas o más.
- Rash macular o máculo-paular no pruriginoso color salmón especialmente en tronco y extremidades durante los episodios febriles.
- Leucocitosis de 10.000 o más con 80% de granulocitos.
CRITERIOS MENORES:
- Odinofagia.
- Linfadenopatía.
- Hepatomegalia o esplenomegalia.
- Estudios de función hepática anormales, particularmente elevación de la alanino-aminotransferasa y de la láctico-deshidrogenasa.
- FAN y Factor reumatoideo negativos.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
La presencia de cualquier infección, enfermedad maligna, u otro trastorno reumatológico conocido que mimetice la ESA excluye el diagnóstico. (23)
SINTOMATOLOGÍA CLÍNICA.
Fiebre.
La fiebre de la ESA es usualmente cotidiana (diaria) o dos veces diarias (dos picos de fiebre por día). Las oscilaciones de la temperatura pueden ser dramáticas con cambios de hasta 4°C ocurriendo en el espacio de cuatro horas. (4,16) A veces la defervescencia entre los picos no es completa persistiendo un bajo nivel de fiebre entre ellos en 20 por ciento de los casos. (9) La ESA puede también presentarse como fiebre de origen desconocido en algunas regiones.
Rash.
El rash clásico de la ESA es evanescente color salmón, macular o máculo-papular que tiende a ocurrir con la fiebre. Afecta predominantemente el tronco pero también puede afectar palmas y plantas y ocasionalmente la cara. El fenómeno de Koebner puede estar presente. Este signo consiste en la aparición cutánea después de presión o trauma de la piel. Debe buscarse en zonas sujetas a presión por las prendas de vestir tales como debajo de las mamas o en la zona del cinturón. Frecuentemente se confunde con reacción por drogas.
La histopatología cutánea de la erupción de la ESA revela edema dérmico y leve inflamación perivascular en la dermis superficial que consiste primariamente en linfocitos e histiocitos (Figuras 1 A y B). La inmunofluorescencia de la biopsia de piel puede mostrar leve deposición del componente C3 del complemento en las paredes de los vasos sanguíneos. (25)
Los resultados de las biopsias en la ESA son inespecíficos pero aun así pueden ser importantes para descartar otras entidades como las vasculitis, el síndrome de Sweet y otras.
Figura 1A.Biopsia de piel en la enfermedad de Still del adulto.
La biopsia de piel demuestra leve inflamación perivascular y edema dérmico en áreas de piel afectadas por el rash de la ESA.
Figura 1B. Biopsia de piel en la enfermed de Still del adulto.
Infiltración perivascular de células inflamatorias y edema separando bandas colágenas dérmicas.
Sistema musculoesquelético.
Artralgias, artritis, y mialgias son hallazgos universales en la ESA. Inicialmente las artritis pueden ser leves, transitorias y oligoarticulares. Estas manifestaciones pueden evolucionar en un período de meses a formas severas de poliartritis destructivas. (25) La fusión de las articulaciones de muñecas es característica de la ESA pero se ve sólo en la minoría de los casos.
Las articulaciones más frecuentemente afectadas en orden decreciente son las rodillas, muñecas, codos, interfalángicas proximales y hombros. El líquido sinovial es usualmente inflamatorio con un promedio de recuento leucocitario de 13.000 células/dl y un rango reportado de entre 100 a 48.000 células/dl. La biopsia sinovial revela sinovitis crónica con leve proliferación celular e infiltrado mononuclear. (9,17)
Las mialgias pueden ser severas y debilitantes y pueden coincidir con los picos febriles. La debilidad muscular no está presente pero en el suero puede haber ligera elevación de CPK y aldolasa. (9)
Los estudios electromiográficos y la biopsia muscular son generalmente normales o muestran miopatía inflamatoria inespecífica.
Faringitis.
Una faringitis severa no supurada es común en la ESA. En la revisión de la literatura sobre 341 casos, el dolor de garganta se observó en 69 por ciento. (26) La faringitis puede ocurrir en las remisiones de la enfermedad.
Enfermedad Hepática.
La concentración de aminotransferasas hepáticas y fosfatasa alcalina están elevadas modestamente. Estas alteraciones son previas al uso de AINES y pueden remitir con la remisión de la enfermedad. (27)
Hay ocho casos descriptos de fallo hepático fulminante asociado a ESA con cuatro muertes. (9,28) Todos los pacientes estaban tratados con AINES.
Linfadenopatías y Esplenomegalia.
Ganglios cervicales ligeramente agrandados y sensibles a la palpación de ven en la mitad de los casos de ESA. La esplenomegalia también puede estar presente. Debido a la presencia de leucocitosis puede confundirse con linfoma.
La biopsia de los ganglios en la ESA muestra típicamente intensa hiperplasia paracortical que es distinta de la observada en artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren o en la enfermedad de Kikuchi. (29) Las alteraciones suelen recordar al linfoma. Sin embargo, la inmunohistoquímica revela hiperplasia de células-B policlonal lo que distingue la ESA del linfoma. (30,31)
Enfermedad Cardiopulmonar.
Pericarditis, derrame pleural e infiltrados pulmonares transitorios se observan en 30 a 40 por ciento de los pacientes con ESA. Los pacientes afectados generalmente se quejan de tos leve, dolor pleurítico o disnea leve. Sin embargo, una severa enfermedad pulmonar intersticial ha sido descripta. (32) Algunos pacientes evolucionan a síndrome de distress respiratorio del adulto. (33-35) La miocarditis es una complicación rara que puede causar arritmias y fallo cardíaco. (36)
Manifestaciones Hematológicas.
La ESA puede estar asociada a un número de enfermedades hematológicas incluyendo el síndrome hemofagocítico.
El síndrome hemofagocítico reactivo ha sido también llamado síndrome de activación macrofágica cuando ocurre en asociación a ESA o el inicio de la artritis idiopática juvenil. Esta complicación de la ESA ocurre en una minoría de pacientes pero puede ser no diagnosticada. Un estudio retrospectivo de 50 pacientes con ESA se reportaron seis casos (12 por ciento). (37) El marcador del síndrome hemocitofágico es la presencia en la médula ósea de numerosos macrófagos bien diferenciados (histiocitos) involucrados activamente en la fagocitosis de elementos hemopoyéticos. (37,38) Puede ocurrir en cualquier momento de la enfermedad pero la presentación simultánea de ESA con síndrome hemofagocítico no es común. Los brotes de la ESA y el desarrollo de síndrome hemofagocítico son clínicamente indistinguibles. Pleuritis, síndrome de distress respiratorio agudo y pancitopenia son comunes en ESA asociado con síndrome hemofagocítico reactivo.
Otros.
Otras manifestaciones hematológicas asociadas a ESA incluyen aplasia pura de glóbulos rojos (39, coagulación intravascular diseminada (37), y anemia hemolític microangiopática incluyendo púrpura trombótica trombocitopénica y síndrome urémico hemolítico. (40-42)
LABORATORIO.
Un número de hallazgos de laboratorio son característicos de la ESA. Ninguno de ellos es específico. Así puede verse:
- · Eritrosedimentación acelerada 99%
- · Leucocitosis mayor a 10.000 92%
- · Leucocitosis mayor a 15.000 81%
- · Neutrófilos mayor a 80% 88%
- · Albúmna sérica menos de 3,5 g/dl 81%
- · Enzimas hepáticas elevadas (cualquiera) 73%
- · Anemia menos de 10g.dl de Hb 68%
- · Plaquetras más de 400.000 62%
- · FAN negativos 92%
- · Factor reumatoideo negativo 93%
La elevación de reactantes de fase aguda (eritrosedimentación acelerada y proteína C reactiva) son vistas usualmente en todos los pacientes con ESA. (9) Típicamente se acompañan de leucocitosis con recuentos en sangre periférica que exceden las 15.000 células por mm3. Hay predominancia de granulocitos y formas en cayado lo que puede confundir con procesos sépticos.
Una anemia normocítica normocrómica con hemoglobina de 10 g/dl o menos se ven en la mayoría de los pacientes. La trombocitosis reactiva es también común.
Alteraciones del hepatograma. La alteración de la FAL y de las aminotransferasas, así como de la LDH se ven en el 75 por ciento de los pacientes con ESA. (9)La biopsia hepática es inespecífica pero el rango de severidad va desde cambios mínimos hasta necrosis hepática fulminante. (9,28)
Ferritina sérica. La ESA se asocial a concentraciones marcadamente altas de ferritina en tanto como el 70 por ciento de los pacientes. (5) Esto es probablemente expresión de reactante de fase aguda dado que los hepatocitos responden a las citoquinas inflamatorias aumentando la síntesis de ferritina. (43) La elevación se correlaciona con la actividad de la enfermedad y ha sido sugerida como marcador serológico para el monitoreo de la respuesta al tratamiento. (44-46)
Las concentraciones de ferritina que exceden los 3000 ng/ml (valores normales de 40 a 200 ng/ml)se ven en pacientes con síntomas de ESA, y algunos exceden de 10.000 ng/ml. (38,47) La ferritina sérica por encima de 3000 ng/ml en pacientes con síntomas compatibles debe conducir a la sospecha de ESA en ausencia de infección viral. (38) Este grado de hiperferritinemia no se observa en otras enfermedades reumáticas aunque sí puede estar presente en otros síndromes hemofagocíticos.
Ferritina glicosilada. El porcentaje de ferritina que está glicosilada en la ESA tiende a ser menor que en otras enfermedades reumáticas. (45,48-50) En un estudio fue entre 3,7 y 30 por ciento. El porcentaje de ferritina glicosilado bajo permanece bajo en los períodos de remisión. (49) El uso de ambas ferritinas (la ferritina total y la glicosilada), puede proveer más especificidad al diagnóstico de ESA que la ferritina total sola. En un estudo, la combinación de aumento de ferritina sérica cinco veces por encima de su nivel normal con una fracción de ferritina glicosilada menor de 20 por ciento tuvieron una sensibilidad de 43% pero una especificidad de 93% para el diagnóstico de ESA. (50) Tanto la marcada hiperferritinemia como la baja fracción glicosilada también ocurre en el síndrome de activación macrofágica así como en varios síndromes asociados a hemofagocitosis tales como aquellos debidos a linfoma y a reacción severa por drogas. (37,51,52)
Estudios Inmunológicos.
Como se dijo antes, la ausencia de los anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo es uno de los criterios menores diagnósticos de ESA. Sin embargo, bajos títulos de estos tests ocurren en menos de 10 por ciento de los pacientes con ESA y pueden causar confusión. (9)
Niveles elevados de interleuquina-6 (IL)-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNF)-alfa, e interferón gama están frecuentemente presentes en pacientes con ESA pero no son específicos. (53) La IL-18 está también elevada en la ESA y la elevación parece ser más específica para ESA que para otras enfermedades reumáticas sistémicas. (54) Ninguna de esos tests están disponibles para su uso de rutina.
Examen de Médula Ósea.
La leucocitosis casi constante en estos pacientes a menudo conduce al examen de la médula ósea en la búsqueda de una infección oculta o en la búsqueda de trastorno mieloproliferativo. En una serie de 12 pacientes con ESA en quienes los exámenes de médula ósea fueron llevados a cabo, la hiperplasia de precursores granulocíticos estaba presente en todas las muestras de médula ósea. (55) Otros hallazgos menos frecuentes incluían hipercelularidad (75%), número aumentado de histiocitos (25%), y la presencia de hemofagocitosis (17%)
Hallazgos Radiológicos.
El clásico hallazgo radiológico de la ESA es un pinzamiento no erosivo de la articulación carpo metacarpiana y de los espacios articulares intercarpianos de la muñeca que a menudo evolucionan a anquilosis. (56,57)Las anomalías radiológicas se ven en 40% de los pacientes. (9)
Anquilosis de la columna cervical, de las articulaciones del tarso, de las interfalángicas distales son hallazgos menos comunes. Una complicación inusual de la ESA es la destrucción rápida de la cadera, y menos comúnmente de la rodilla las cuales pueden requerir artroplastia de reemplazo. (1,9,15,58)
CURSO DE LA ENFERMEDAD.
El curso clínico de la ESA puede dividirse en tres patrones principales. (59,60,61)
· Patrón monofásico: los pacientes con este patrón tienen un curso que dura típicamente sólo semanas o meses, con resolución dentro del año en la mayoría de los casos. Los hallazgos sistémicos predominan en este grupo e incluyen fiebre, rash, serositis y hepatoesplenomegalia.
· Patrón intermitente: los pacientes con este patrón de ESA tienen uno o más brotes de la enfermedad con remisión completa entre los episodios que duran desde semanas hasta uno a dos años. Aunque los brotes o recaídas de la enfermedad no pueden ser predichos, los sucesivos episodios suelen ser menos severos y más cortos que el episodio inicial de la enfermedad.
· Patrón crónico: los pacientes con patrón crónico de ESA tienen enfermedad persistentemente activa y predominan los síntomas articulares en este grupo.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO
Predictores de Enfermedad Crónica.
Los predictores de enfermedad crónica severa y resultado desfavorable en la ESA han sido descriptos (64-67):
· Desarrollo de poliartritis temprana en el curso de la ESA.
· Compromiso de hombros o caderas.
· La necesidad de más de dos años de terapia glucocorticoidea sistémica.
El estado general delos pacientes con ESA es generalmente bueno aun en el contexto de un patrón de enfermedad crónica. En una serie de 62 pacientes con ESA (64), 36 por ciento tuvieron enfermedad de curso crónico pero 90 por ciento fueron evaluados por el ACR (American College of Rheumatology ) como clase funcional 1. (68) La artroplastia ha mejorado la capacidad funcional de los pacientes con artritis destructiva. (69)
La inflamación crónica activa puede conducir a amiloidosis secundaria (AA). (70,71)
OPCIONES TERAPÉUTICAS.
Las decisiones terapéuticas deben estar basadas en la extensión y la severidad de del compromiso sistémico orgánico. Las principales opciones terapéuticas son los antiinflamatorios no esteroides (AINES), los glucocorticoides, los agentes biológicos, y las drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad. Los salicilatos que una vez fueron la piedra angular del tratamiento de la artritis juvenil idiopática son hoy raramente usados en la ESA debido a su más estrecho índice terapéutico que La mayoría de los AINES.
Como approach general se sugiere comenzar tratamiento con AINES pero agregando o cambiando rápidamente a glucocorticoides seguidos de agentes biológicos si la ESA no está rápidamente bajo control. Los pacientes con enfermedad más severa o que se sienten más enfermos deben ser tratados con glucocorticoides desde el inicio de la terapia seguidos de agentes biológicos si el proceso tiene elementos de refractariedad. Las drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad juegan hoy un papel adyuvante en el tratamiento de la ESA. El metotrexato ses a menudo usado junto a otras terapias biológicas.
Aines.
Los pacientes con enfermedad relativamente leve pueden responder a AINES. (64,69)) No hay ensayos randomizados que comparen los diferentes AINES y que tengan en cuenta su eficacia y el perfil de seguridad en ESA. Ibuprofeno (800 mg cuatro veces por día), o (naproxeno 500 mg dos veces por día) son selecciones razonables para la terapia inicial. Si los pacientes no muestran respuesta en varios días de comenzado el uso d AINES debe considerarse el agregado de glucocorticoides.
Existe alguna preocupación sobre el potencial desencadenamiento del síndrome hemocitofágico reactivo en pacientes con ESA que son tratados con AINES. (64,72) Este syndrome es difícil de distinguir de la ESA de base y si no es tratado puede ser catastrófico. Un monitoreo cercano de los pacientes que incluya recuentos completos de sangre y dosaje de aminotransferasas hepáticas es recomendado sobre todo al comienzo del tratamiento.
Glucocorticoides.
La mayoría de los pacientes requieren glucocorticoides, y aquellos con fiebre alta y síntomas de debilidad y síntomas articulares, o compromiso de órganos internos deben ser tratados con glucocorticoides de entrada. (65)La dosis usual de prednisona es de 0,5 a 1 mg/kg/día. En cuadros donde hay riesgo de vida como en pacientes con ESA y severo compromiso hepático, taponamiento cardiaco, coagulación intravascular diseminada, u otras complicaciones se debe comenzar con pulsos de metilprednisona. Aproximadamente 70 por ciento de los pacientes responden a los glucocorticoides solos o asociados a AINES. (73)
Agentes Biológicos.
Los agentes biológicos que han sido usados en el tratamiento de la ESA incluyen los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF), anakinra, y rituximab.
Inhibidores del TNF.
La experiencia con los inhibidores del TNF en ESA es limitada a reporte de casos y pequeñas series de casos. (74-76) Han sido reportados resultados promisorios con etanercept, infliximab, y adalimumab, pero también están descriptas fallas en el tratamiento y aparente pérdida de eficacia con el tiempo. (77-81)
Anakinra.
Anakinra es un antagonista recombinante del receptor de la interleuquina-1. Datos de pequeñas series de casos indican que anakinra puede controlar la actividad de la enfermedad en pacientes con ESA refractario al tratamiento con otras medicaciones tales como glucocorticoides, metotrexato, y etanercept. (82-86)
Rituximab.
Hay datos limitados con rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico que lleva a la depleción de las células B por períodos de seis a 12 meses o más, puede ser promisorio para el tratamiento de la ESA que es refractaria a otros tratamientos biológicos. (87)
Drogas antireumáticas modificadoras de enfermedad.
Las drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad pueden ser empleadas cuando los pacientes no responden suficientemente a AINES, glucocorticoides, o agentes biológicos, o han desarrollado efectos colaterales con esos medicamentos. Metrotrexato, ciclosporina, azatioprina, ciclofosfamida, hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina, oro, micofenolato mofetil y globulina inmune intravenosa han sido usadas han sido usados. (64,82,88-101)
En la mayoría de los reportes de drogas antirreumáticas modificadoras de enfermedad en el tratamiento de la ESA los tratamientos son combinados con AINES, glucocorticoides o biológicos. Por lo tanto es difícil evaluar exclusivamente el efecto de estas drogas. De todos ellos el metotrexato ha sido el más utilizado.
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