Presentación de caso
Una mujer de 61 años fue ingresada en este hospital debido a dolor epigástrico, vómitos, diarrea, anemia y lesión renal aguda.
La paciente había estado bien hasta aproximadamente 3 semanas antes del ingreso, cuando desarrolló un cuadro de vómitos, diarrea, fiebres, artralgias y episodios de dolor epigástrico de frecuencia y gravedad crecientes, lo que ella atribuyó a una gastroenteritis viral. Dos semanas antes del ingreso, el dolor epigástrico y centroabdominal empeoró, con diarrea y un episodio de vómitos. Al día siguiente, ella vino al departamento de emergencias de este hospital. Calificó el dolor en 4 en una escala de 0 a 10 (donde 10 indica el dolor más intenso) y refirió que empeoraba cuando estaba acostada. La presión arterial fue de 150/82 mm Hg, y el pulso 101 latidos por minuto; Otros signos vitales eran normales. El abdomen era blando, y había leve sensibilidad epigástrica sin rebote. El resto del examen era normal. Una muestra de heces reveló sangre oculta. Los índices de glóbulos rojos, el recuento de plaquetas y los niveles en sangre de bilirrubina directa y total fueron normales; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1
TABLA 1
Datos de laboratorio.
Un electrocardiograma fue normal. La paciente regresó a su casa tomando ranitidina, simeticona y antiácidos habiéndosela citado para estudio endoscópico en tres días. Tres días después, el examen endoscópico superior reveló una pequeña hernia de hiato y, por lo demás, era normal. Se informó que los resultados de la prueba de anticuerpos contra Helicobacter pylori representaban infección o inmunidad. El nivel sanguíneo de haptoglobina era normal. Otros resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 1. Al día siguiente, fue ingresada en este hospital.
La paciente no reportó antecedentes de melena o hematoquecia. Tenía hipertensión lábil (para la cual se había prescrito triamtereno e hidroclorotiazida en combinación y metoprolol en diferentes momentos y se había suspendido debido a hipotensión y síntomas gastrointestinales, respectivamente), hipercolesterolemia (con perfil lipídico normal 2 meses antes), rinitis alérgica y posible enfermedad por reflujo gastroesofágico, y ella había tenido una infección del tracto urinario en el pasado. Los estudios de imagen en el pasado habían revelado quistes ováricos y nódulos pulmonares bilaterales, que sugerían una enfermedad granulomatosa antigua. Los medicamentos incluían ranitidina, atorvastatina y propionato de fluticasona en spray nasal . Ella no tenía antecedentes de alergias a los medicamentos. Estaba casada, jubilada y físicamente activa. Bebía alcohol con moderación y no fumaba ni usaba drogas ilícitas. Ella no había hecho ningún viaje al extranjero recientemente; su esposo y amigos habían tenido recientemente gastroenteritis transitoria. El padre de la paciente había fallecido a los 72 años de edad a causa de un cáncer de esófago, un abuelo y una tía paterna habían tenido un linfoma y las primas de la madre tenían sarcoma y cáncer de pulmón; su madre y sus hijos estaban sanos y no había antecedentes familiares de enfermedades renales o reumatológicas.
En el examen, la presión arterial era de 160/77 mm Hg, el pulso 89 latidos por minuto y la temperatura de 37,7 ° C; Las respiraciones y el resto del examen fueron normales. Los niveles en sangre de haptoglobina, glucosa, ácido fólico, vitamina B12, ferritina, fósforo, magnesio, amilasa y lipasa fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de coagulación. La electroforesis de proteínas séricas reveló un patrón normal, y la inmunofijación no mostró ningún componente M. Otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. La revisión del frotis de sangre periférica reveló ocasionales linfocitos atípicos de apariencia reactiva.
En el segundo día, se realizó una biopsia y aspiración de médula ósea. El examen anatomopatológico de la muestra reveló hematopoyesis de las tres líneas con características morfológicas normales; un cariotipo era normal. Se detectó una pequeña población de células B clonales (3% de las células B que expresan CD19 + CD20 + CD5 - CD10 - kappa +) con el uso de citometría de flujo. La tinción inmunohistoquímica reveló células T dispersas, células B ocasionales y células plasmáticas policlonales ocasionales. Las pruebas serológicas para enfermedad celíaca fueron negativas, al igual que el examen de las heces para detectar el antígeno H. pylori, leucocitos, rotavirus, patógenos entéricos, huevos y parásitos.
En el tercer día, el hematocrito cayó a 24,5%. El tipo de sangre ABO fue O, Rh positivo, con detección de anticuerpos negativa y prueba de antiglobulina directa negativa, y se transfundieron 2 unidades de glóbulos rojos (irradiados y con reducción de leucocitos). El hematocrito aumentó a 30,4%. La paciente fue dada de alta del hospital.
Dos días después del alta hospitalaria, desarrolló diarrea y, 3 días después, se presentaron anorexia, náuseas, dolor epigástrico (constante, valorado en 7 de cada 10) y emesis biliosa recurrente y ocasionalmente sanguinolenta. La paciente tomó subsalicilato de bismuto, pero su condición no mejoró. Al día siguiente, volvió a la sala de urgencias. Refirió fiebre (temperatura de 38.1 ° C), con escalofríos y diaforesis.
En el examen, la presión arterial fue de 179/92 mm Hg, el pulso de 90 latidos por minuto y la temperatura de 37.0 ° C, con respiraciones normales y saturación de oxígeno. El abdomen estaba blando, con leve dolor epigástrico, sin rebote ni masas; El resto del examen era normal. Las heces eran negras y positivas para sangre oculta (trazas). Los resultados de las pruebas se muestran en la Tabla 1. Se administraron ondansetrón y líquidos intravenosos. En 3,5 horas, la presión arterial sistólica aumentó a 200 mm Hg y el pulso a 94 latidos por minuto. La temperatura más tarde subió a 38.1 ° C. Se administraron suplementos de oxígeno, ondansetrón, antiácidos, oxicodona, paracetamol e irbesartán. La ecografía abdominal reveló trazas de ascitis y pequeños derrames pleurales. La paciente fue ingresada en el hospital.
Los resultados de las pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos contra el ADN de doble cadena fueron negativos. Al día siguiente, la ecografía vascular renal no reveló evidencia de estenosis de la arteria renal. Se administraron metilprednisolona (1 g al día, por vía intravenosa) y labetalol. El examen citológico de la orina mostró cilindros de glóbulos rojos, cilindros hialinos, cristales de oxalato y células no malignas. El cultivo de orina desarrolló pocas colonias (1000 a 10.000) de bacterias mixtas.
En el quinto día, se realizó un procedimiento diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En un caso complejo como este, uno puede usar el reconocimiento de patrones como paradigma para la resolución de problemas clínicos o usar un razonamiento deductivo que se basa en el análisis de los detalles de este caso.
DETALLES CLÍNICOS PERTINENTES
Esta mujer de 61 años presentó un historial de 4 semanas de dolor epigástrico, diarrea y vómitos. Se desarrollaron artralgias, fiebre, anemia y lesión renal aguda. Las heces fueron positivas para el guayaco y positivas para el antígeno de H. pylori, y una esofagogastroduodenoscopia fue normal. En el pasado, ella había tenido hiperlipidemia y enfermedad de reflujo gastroesofágico. En el examen, tenía sensibilidad abdominal leve. Los valores de laboratorio pertinentes incluyen anemia progresiva, ausencia de leucocitosis, insuficiencia renal progresiva, niveles sanguíneos elevados de aminotransferasa y fosfatasa alcalina, electroforesis inmune sérica sin proteína monoclonal detectada y una alta proporción de cadenas ligeras libres en suero (relación kappa: lambda), 3.1 rango normal, 0,3 a 1,7). El análisis de orina fue patognomónico para una glomerulonefritis aguda, con proteinuria y cilindros de glóbulos rojos. El factor reumatoide fue débilmente positivo. Las pruebas de ANA fueron negativas y los niveles de complemento en sangre fueron bajos (C4, muy bajo y C3, ligeramente disminuido). La evaluación de la anemia fue compatible con la anemia de la enfermedad crónica. Una muestra de biopsia de médula ósea mostró un 3% de células B monoclonales, que fueron CD5-CD10-kappa +.
GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVA
Esta paciente tiene dolor abdominal, diarrea y vómitos, y se ha desarrollado una glomerulonefritis rápidamente progresiva, que se define como una disminución en la tasa de filtración glomerular en más del 50% en un período de 3 meses.1 Por lo tanto, el diagnóstico debe asociarse con causas de glomerulonefritis rápidamente progresiva (Tabla 2), que se compone de los siguientes tres grandes grupos de enfermedades: enfermedades anti membrana basal glomerular (MBG) (síndrome de Goodpasture), glomerulonefritis pauci-inmune o con anticuerpo citoplásmico antineutrófilo (ANCA) y formación de semilunas , y las glomerulonefritis mediadas por complejos inmunes.
TABLA 2
Causas de glomerulonefritis rápidamente progresiva.
La primera pregunta que hago cuando veo a un paciente con glomerulonefritis rápidamente progresiva es si la probabilidad de pretest de presentar la enfermedad es tan alta y el ritmo de la enfermedad tan rápido que el beneficio de la terapia empírica supera el riesgo del daño. Estoy de acuerdo con el uso de altas dosis de metilprednisolona en casos como este (bolos de 500 a 1000 mg diarios durante 3 días).
ENFERMEDADES ANTI MEMBRANA BASAL GLOMERULAR
Habría considerado y descartado la enfermedad anti-MBG con bastante rapidez en función de los síntomas abdominales de la paciente en la presentación clínica. Habría ordenado pruebas para detectar anticuerpos anti-MBG y habría esperado un resultado negativo.
VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA
Las causas más comunes de glomerulonefritis rápidamente progresiva son las vasculitis asociadas a ANCA. Estos incluyen granulomatosis con poliangitis (anteriormente granulomatosis de Wegener), poliangitis microscópica, granulomatosis eosinofílica con poliangitis (síndrome de Churg-Strauss) y glomerulonefritis pauci inmunes con formación de semilunas. Las vasculitis asociadas a ANCA, generalmente involucran los riñones y eltracto respiratorio superior pero pueden afectar otros órganos como la piel, los nervios, los senos paranasales, el sistema nervioso central, el corazón y el tracto gastrointestinal.4 La afectación gastrointestinal aislada con vasculitis y úlceras es menos frecuente.5 Habría solicitado una prueba ANCA y, si los resultados fueran positivos, habría evitado una biopsia renal.
GLOMERULONEFRITIS MEDIADA POR COMPLEJOS INMUNES
Las glomerulonefritis por complejos inmunes se dividen en glomerulonefritis normocomplementémica e hipocomplementémica (tabla 2). Las enfermedades que están asociadas con los niveles normales de complemento sérico incluyen nefropatía por IgA y púrpura de Henoch-Schönlein, ambas mediadas por IgA, y glomerulonefritis fibrilar e inmunotactoide. La nefropatía por IgA es la causa más común de glomerulonefritis y abarca desde hematuria y proteinuria asintomáticas hasta síndrome nefrótico o glomerulonefritis rápidamente progresiva. 6 Este paciente podría tener la púrpura clásica de Henoch-Schönlein con dolor abdominal y glomerulonefritis rápidamente progresiva, pero la erupción purpúrica que aparece de manera característica en las superficies extensoras de los brazos y las piernas está ausente; ocasionalmente, la erupción aparece después de las manifestaciones gastrointestinales y renales.7 Estas dos enfermedades no están asociadas específicamente con niveles elevados de IgA policlonal, que este paciente no tenía. Se puede hacer un diagnóstico definitivo mediante biopsia cutánea, gastrointestinal o renal para buscar la depósitos de IgA en vasos pequeños.
La glomerulonefritis fibrilar y la glomerulonefritis inmunotactoide son enfermedades de depósito de inmunoglobulinas. La glomerulonefritis fibrilar es policlonal, y la glomerulonefritis inmunotactoide es a menudo clonal, a menudo con una gammapatía monoclonal asociada.8 La glomerulonefritis fibrilar ocasionalmente causa niveles bajos de C3.9
Las enfermedades con niveles bajos de complemento incluyen muchas enfermedades que activan la ruta alternativa del complemento, que causa niveles muy bajos de C3 y C4, y muy pocas enfermedades que activan la ruta clásica del complemento, que causa un nivel muy bajo de C4 y un C3 normal o levemente deprimido. nivel.10 Las enfermedades clásicas asociadas con niveles de complemento bajos son el lupus eritematoso sistémico (LES), la glomerulonefritis membranoproliferativa, la glomerulonefritis postestreptocócica, la nefritis de derivación, la endocarditis bacteriana, el absceso visceral, otras infecciones y la glomerulonefritis C3. 11 No hay características en este caso que sugieran una glomerulonefritis poststreptocócica, endocarditis u otras infecciones. Este paciente podría tener LES con serositis y anemia. Sin embargo, las pruebas para FAN y anticuerpos anti-ADN de doble cadena fueron negativos.
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA
La glomerulonefritis membranoproliferativa es una entidad patológica que puede tener una variedad de causas (Figura 1) .12,13 La muestra de médula ósea-biopsia en este caso descarta el mieloma, pero la relación anormal de cadenas ligeras libres en suero sugiere una gammapatía monoclonal.
FIGURA 1
Causas la glomerulonefritis membranoproliferativa.
La glomerulonefritis membranoproliferativa puede estar relacionada con gammapatías monoclonales, infecciones, enfermedades vasculares del colágeno o trastornos genéticos que afectan la vía del complemento. En todos estos trastornos, excepto en los trastornos genéticos, la crioglobulinemia (Cryo) puede conducir a glomerulonefritis membranoproliferativa.
CRIOGLOBULINEMIA
Este paciente tiene un nivel de C4 muy bajo y un nivel de C3 ligeramente bajo, características compatibles con la activación de la vía clásica del complemento. El nivel muy bajo de C4 se puede explicar por crioglobulinemia, LES, deficiencia congénita de C4 o deficiencia del inhibidor de la C1 esterasa asociada con el angioedema hereditario. No tenía antecedentes de angioedema, y sería inusual que un paciente a esta edad presentara la enfermedad congénita C4. El LES es muy poco probable en un paciente con una prueba de FAN negativa.
La crioglobulinemia es una glomerulonefritis inmune-compleja que activa la vía clásica del complemento. Hay tres tipos de crioglobulinemia, 14 con diferentes causas subyacentes. La crioglobulinemia tipo I se caracteriza por un componente IgM o IgG M que forma un crioprecipitado por sí mismo; la enfermedad subyacente suele ser una neoplasia de células B secretora de inmunoglobulina, como la macroglobulinemia de Waldenström (linfoma linfoplasmocítico) o el mieloma de células plasmáticas. La crioglobulinemia tipo II se caracteriza por un componente IgM o IgG M que tiene actividad del factor reumatoide contra la IgG policlonal. La crioglobulinemia tipo II también se asocia con linfoma o linfoma linfoplasmocítico, infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y trastornos reumatológicos. La crioglobulinemia tipo III se caracteriza por una IgM policlonal o un factor reumatoide IgG que se une a la IgG policlonal; tiende a asociarse con infecciones como el VHC, el virus de la hepatitis B y el virus de la inmunodeficiencia humana y, con menos frecuencia, con la endocarditis, el LES y otras enfermedades reumatológicas. 15-19 Un número de linfomas además del mieloma y el linfoma linfoplasmocítico se asocian con crioglobulinemia20-24. En este paciente, se debe considerar una muestra de sangre caliente para crioglobulinas en este paciente.
¿Podría la crioglobulinemia explicar la presentación clínica de este paciente? Además de la hipocomplementemia, los pacientes con crioglobulinemia con frecuencia tienen enfermedad renal, afectación cutánea con vasculitis necrotizante, afectación articular y neuropatía. En este paciente, el nivel bajo de C4 y la glomerulonefritis rápidamente progresiva serían compatibles con la crioglobulinemia, pero la afectación gastrointestinal es poco frecuente.
OTRAS PISTAS
Este caso tiene otras características: la proporción anormal de cadenas ligeras libres en suero, la población de células B clonales en la médula ósea y el factor reumatoide. ¿Podrían estas anomalías ser clínicamente significativas?
Las pruebas de cadenas ligeras libres en suero son las pruebas más sensibles para la detección de clones anormales de células B secretoras de inmunoglobulina.25 Además, el análisis de citometría de flujo de la muestra de médula ósea confirma la presencia de una pequeña población clonal de células B, sin un exceso de células plasmáticas. La paciente no cumple con los criterios para un diagnóstico de mieloma o linfoma. Es posible que tenga una gammapatía monoclonal de importancia indeterminada y una linfocitosis monoclonal B, ambos hallazgos relativamente frecuentes en adultos mayores, que pueden no estar relacionados con su enfermedad actual. Otras consideraciones son la crioglobulinemia, la glomerulonefritis inmunotactoidea y la enfermedad por depósito con cadenas ligeras, cadenas ligeras y pesadas, o cadenas pesadas.26 La población de células B clonales y las cadenas ligeras libres de suero anormales pueden indicar crioglobulinemia tipo I o tipo II. El factor reumatoide se observa solo en la crioglobulinemia tipo II y tipo III, pero no en el tipo I. Por lo tanto, solo una crioglobulinemia tipo II se manifestaría con el factor reumatoide y una relación anormal de cadenas ligeras libres en suero. La característica atípica en este caso es la ausencia de un componente M en la inmunoelectroforesis sérica. Esta ausencia podría explicarse porque la muestra se encontraba a temperatura ambiente, lo que llevaría a la precipitación del componente M como parte del crioprecipitado.
RESUMEN
Esta paciente, con glomerulonefritis rápidamente progresiva, niveles de complemento bajos, una proporción de cadenas ligeras libres en suero anormal, factor reumatoide y una población de células B clonales en la médula ósea, muy probablemente tenga crioglobulinemia de tipo II. Las pruebas diagnósticas deben evaluar la presencia de una crioglobulina y una paraproteína en una muestra de sangre caliente y una biopsia renal.
DIAGNOSTICO CLINICO PRESUNTIVO
CRIOGLOBULINEMIA TIPO II CON GLOMERULONEFRITIS, POSIBLEMENTE DEBIDO A UN LINFOMA DE CÉLULAS B SUBYACENTE.
DISCUSION PATOLOGICA
FIGURA 2
Muestra de biopsia renal.
Los glomérulos tienen pseudotrombios(flechas), células endoteliales inflamadas y células inflamatorias endocapilares (Panel A, hematoxilina y eosina; y Panel B, ácido periódico-Schiff). Hay vasos con células endoteliales reactivas, depósitos murales de crioglobulina (Panel C, flecha; hematoxilina y eosina), glóbulos rojos extravasados (punta de flecha) y residuos cariorrécticos. La inmunofluorescencia de IgM (Panel D) reveló tinción granular de asas capilares y pseudotrombos positivos. Una micrografía electrónica (Panel E) muestra un depósito subendotelial con una subestructura tubular. (En todas las imágenes, se utilizó el filtro de definición inteligente para el balance de blancos y la nitidez, con ajustes idénticos para cada imagen.)
El material es positivo en la tinción con ácido de Schiff, y por lo tanto estos agregados no son trombos de fibrina sino pseudotrombos (Figura 2B). Vasculitis afecta varias arterias pequeñas, con células inflamatorias, glóbulos rojos fragmentados y material eosinofílico transmural que es positivo en la tinción periódica de ácido-Schiff (Figura 2C). Los cilindros de glóbulos rojos también están presentes en algunos túbulos, un hallazgo que es consistente con los cilindros vistos en el examen del sedimento de orina.
La tinción de inmunofluorescencia en tejido congelado muestra depósitos gruesos y gruesos en la membrana basal glomerular y pseudotrombos que se tiñen fuertemente para IgM, IgG, C3, kappa y lambda, con tinción más débil para IgA y C1q (Figura 2D). En la microscopía electrónica, hay depósitos densos en electrones subtracoteliales, mesangiales e intracapilares, junto con células endoteliales reactivas y macrófagos endocapilares con depósitos fagocitados. Los depósitos tienen una subestructura tubular (Figura 2E). La tinción periódica con ácido de Schiff y la microscopía electrónica muestran una duplicación mínima de la membrana basal glomerular.
Los pseudotrombos glomerulares son patognomónicos para la glomerulonefritis crioglobulinémica.27 Las características clave que apoyan el diagnóstico de glomerulonefritis crioglobulinémica son el predominio de macrófagos en el infiltrado glomerular y una subestructura tubular en microscopía electrónica.28 Vasculitis concomitante también se ha reportado en 22 especímenes de biopsia renal en una pequeña serie de casos con pacientes con hallazgos de laboratorio similares.29 El compromiso glomerular difuso, la falta de fibrosis intersticial y la duplicación mínima de la membrana basal glomerular son características que sugieren un proceso agudo altamente activo con una cronicidad mínima.
Los resultados del ensayo de crioglobulina mostraron un crioprecipitado con un criócrito del 3% (Figura 3A). La inmunofijación del crioprecipitado mostró dos bandas kappa IgM monoclonales, junto con IgG policlonal, hallazgos que categorizaron el proceso como una crioglobulinemia de tipo II (mixta) (Figura 3B) .30,31
FIGURA 3
Pruebas clínicas.
El tubo de criócrito izquierdo (panel A) muestra una muestra negativa, y el tubo derecho muestra una muestra del paciente, con un 3% del volumen total de suero que consiste en un crioprecipitado (crio). La electroforesis en gel (Panel B) realizada en el crioprecipitado lavado muestra una banda en el origen (punta de flecha) y una banda catódica (flecha). En carriles replicados sondados con isotipo específico los antisueros, IgM y los antisueros kappa muestran patrones de bandas similares, mientras que IgG muestra un frotis policlonal. La citometría de flujo de un aspirado de médula ósea (Panel C) muestra una pequeña población de células B CD20 + con expresión de cadena ligera kappa. Esta población es negativa para la cadena ligera lambda (Panel D). FITC denota isotiocianato de fluoresceína, ficoeritrina PE y peridinina clorofila proteína PERCP. Paneles C y D
Se cree que la patogenia de la mayoría de las crioglobulinemias tipo II es una proliferación clonal de células B a menudo impulsada por un proceso viral o autoinmune subyacente, con la mayoría de los casos asociados con la infección viral de la hepatitis C. 29,30,32 El resto de los casos son asociados con cánceres hematológicos o se consideran idiopáticos o "esenciales" .33 En este caso, los resultados de las pruebas para los virus de la hepatitis B y C fueron negativos, y no hubo evidencia de laboratorio de enfermedad autoinmune. Una muestra de biopsia de médula ósea había revelado una pequeña población de células B clonales restringidas a kappa, detectada por citometría de flujo en la muestra de aspirado de médula solamente (Figura 3C y 3D). Se detectaron proliferaciones de células B clonales en los casos de crioglobulinemia tipo II, tanto en pacientes con hepatitis viral como en aquellos sin ella.34 Una minoría de pacientes con poblaciones clonales presentan o progresan a linfoma, leucemia o ambos.29,34 El perfil citométrico de flujo de las células B clonales en el aspirado medular no es compatible con la leucemia linfocítica crónica, un cáncer hematológico común asociado con la crioglobulinemia de tipo II34. Por lo tanto, la población clonal probablemente se describe mejor como una “población de células B monoclonales”. de importancia indeterminada ”, y la secreción de inmunoglobulina con actividad del factor reumatoide por esta población de células B clonales es la causa presunta de la glomerulonefritis aguda de este paciente.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
Las decisiones de tratamiento con respecto a los pacientes con crioglobulinas se deben a la presencia de síntomas y enfermedades asociadas. De forma similar a nuestro paciente, aproximadamente el 20% de los pacientes con crioglobulinemia presentan nefropatía en el momento del diagnóstico y el 30% tiene complicaciones renales durante el curso de la enfermedad, lo que es una indicación para el tratamiento. 29,31,35-37 Los enfoques inmunosupresores para el tratamiento de Las vasculitis crioglobulinémicas se basan en dosis altas de glucocorticoides y ciclofosfamida y se derivan principalmente de estrategias de tratamiento utilizadas en otras vasculitis sistémicas; siguen siendo esenciales para el control rápido de la enfermedad grave. Las crioglobulinas se generan por la expansión clonal de las células B; por lo tanto, en ausencia de una causa subyacente de la crioglobulinemia, el tratamiento se dirige hacia la supresión de la expansión clonal de las células B.
Este paciente recibió metilprednisolona sódica succinato (1 g al día durante 3 días), seguido de una disminución gradual de prednisona. El nivel de creatinina fue de 2.4 mg por decilitro (212 μmol por litro; línea de base, 0.9 mg por decilitro [80 μmol por litro]), y el criócrito fue del 3%.
Una semana más tarde, debido a un aumento en el nivel de creatinina (3.7 mg por decilitro), se realizó una plasmaféresis (cuatro sesiones). La plasmaféresis elimina las crioglobulinas de la circulación, interrumpiendo así la patogénesis mediada por complejos inmunes de la vasculitis crioglobulinémica. Es útil en pacientes con enfermedades que amenazan a los órganos y en aquellos con un síndrome de hiperviscosidad. Sin embargo, la aféresis puede llevar a un rebote, en el que la producción de crioglobulina aumenta después del cese de la aféresis. Uno de los enfoques biológicos prometedores para la crioglobulinemia es el agotamiento de las células B desencadenado por el tratamiento con rituximab.38 Por lo tanto, administramos ciclofosfamida (1 g por vía intravenosa), seguido del uso no indicado de rituximab en una dosis de 375 mg por metro cuadrado de cuerpo. área de superficie semanal (cuatro dosis) .38 Los síntomas constitucionales y gastrointestinales del paciente mejoraron, y el nivel de creatinina sérica mejoró posteriormente a 1,5 mg por decilitro.
Dos meses después, apareció una erupción cutánea consistente con púrpura cutánea en las piernas del paciente y se desarrollaron sudores nocturnos. El criócrito había aumentado al 8% y la inmunofijación reveló un componente kappa M IgM de 0.15 g por decilitro. La erupción se resolvió después de una dosis única de rituximab (375 mg por metro cuadrado). Sin embargo, ella continuó teniendo síntomas leves parecidos a la influenza.
Durante los siguientes 3 meses, los niveles de creatinina sérica aumentaron gradualmente a 3.1 mg por decilitro (274 μmol por litro), junto con el empeoramiento de los síntomas constitucionales de malestar general, fatiga y sudores nocturnos. El linfoma de células B, la principal complicación neoplásica en pacientes con crioglobulinemia mixta, se notificó en 5 a 22% de los pacientes. 31,36,39,40 La tomografía de emisión de positrones en todo el cuerpo junto con la tomografía computarizada no reveló evidencia de linfadenopatía u organomegalia. El examen de una muestra a partir de una repetición de biopsia de médula ósea no reveló evidencia de linfoma y ausencia de células B; La última característica es consistente con el tratamiento con rituximab.
Se iniciaron ciclofosfamida oral (50 mg por día) y prednisona (1 mg por kilogramo de peso corporal). Los síntomas constitucionales del paciente mejoraron. El nivel de creatinina sérica mejoró pero continuó fluctuando (2.1 a 2.5 mg por decilitro [186 a 221 μmol por litro]). Dos meses después, el paciente tenía dificultad respiratoria creciente. Un ecocardiograma mostró una disminución en la fracción de eyección a 39% (línea de base, 77%). La ciclofosfamida, un agente con efectos tóxicos cardiacos potenciales conocidos, se suspendió luego de una discusión con el paciente.
Debido a la persistencia de la actividad de la enfermedad, incluida la recurrencia de los síntomas constitucionales y la púrpura cutánea, así como a un aumento en el nivel de creatinina sérica, decidimos comenzar la terapia con bortezomib de forma no autorizada. El tratamiento consistió en seis ciclos de bortezomib (1.3 mg por metro cuadrado) en los días 1, 4, 8 y 11 cada 21 días. Después de los dos primeros ciclos, se observó la resolución de los síntomas constitucionales y una mejoría de las lesiones vasculíticas de la pierna. La respiración del paciente volvió a la línea de base y, con el ajuste de los medicamentos antihipertensivos, se controló la presión arterial. Se administraron seis ciclos de bortezomib. El criócrito mostró crioglobulina indetectable después del final del tratamiento, y el nivel de creatinina sérica descendió a 2.0 mg por decilitro; el nivel de C3 volvió a la normalidad, pero el nivel de C4 se mantuvo bajo. La mejora con bortezomib puede deberse a sus efectos directos en las células plasmáticas41 o posiblemente a sus acciones antiangiogénicas.42 A la paciente se le administró rituximab de mantenimiento cada 3 meses durante 1 año, y ahora recibe mantenimiento con prednisona, 5 mg al día. Y tiene una buena calidad de vida. Continuó teniendo un componente M pequeño (0,04 g por decilitro) y una pequeña cantidad de crioglobulina detectable (criócrito, 1%) 2,5 años después de su presentación inicial. La anemia ha persistido y la hemoglobina se mantiene a 10 g por decilitro, con administración intermitente de eritropoyetina.
Uno de los puntos de enseñanza para mí en este caso es que a pesar de que la presentación del paciente no se ajusta a la imagen clásica de la crioglobulinemia y falta algunos hallazgos clave, como la erupción, estas características pueden evolucionar con el tiempo, y Creo que la clave aquí fue que el diagnóstico se hizo relativamente temprano.
Dr. Mahindra: El bajo nivel de paraproteína justificaría la clasificación como gammapatía monoclonal de importancia indeterminada, pero si un paciente presenta anomalías atribuibles a la paraproteína, como la anemia o la crioglobulinemia, como en este caso, el tratamiento dirigido al clon que produce la paraproteína está garantizada, independientemente de lo pequeño que sea el clon. En el futuro, se puede desarrollar un linfoma linfoplasmocítico manifiesto en este paciente.
DIAGNÓSTICOS ANATÓMICOS
CRIOGLOBULINEMIA TIPO II CON GLOMERULONEFRITIS AGUDA Y VASCULITIS RENAL.
POBLACIÓN DE CÉLULAS B MONOCLONALES DE IMPORTANCIA DESCONOCIDA.
Traducción de:
“A 61-Year-Old Woman with Gastrointestinal Symptoms, Anemia, and Acute Kidney Injury”
Hasan Bazari, M.D., Anuj K. Mahindra, M.D., and Evan A. Farkash, M.D., Ph.D.
Referencias
1Markowitz GS, Radhakrishnan J, D'Agati VD. Una etiología superpuesta de la glomerulonefritis rápidamente progresiva. Am J Kidney Dis 2004; 43: 388-393
CrossRef | Web de la ciencia | Medline
2Goodpasture EW. La importancia de ciertas lesiones pulmonares en relación con la etiología de la gripe. Am J Med Sci 1919; 158: 863-870
CrossRef | Web de la Ciencia
3Rutgers A, Sanders JS, Stegeman CA, Kallenberg CG. Glomerulonefritis necrotizante pauci-inmune. Rheum Dis Clin North Am 2010; 36: 559-572
CrossRef | Web de la ciencia | Medline
4Guillevin L, Durand-Gasselin B, Cevallos R, et al. Poliangitis microscópica: hallazgos clínicos y de laboratorio en ochenta y cinco pacientes. Arthritis Rheum 1999; 42: 421-430
CrossRef | Web de la ciencia | Medline
5Salvarani C, Calamia KT, Crowson CS, et al. Vasculitis localizada del tracto gastrointestinal: una serie de casos. Reumatología (Oxford) 2010; 49: 1326-1335
CrossRef | Web de la ciencia | Medline
6Tumlin JA, Madaio MP, nefropatía idiopática IgA de Hennigar R.: patogénesis, histopatología y opciones terapéuticas. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 1054-1061
CrossRef | Web de la ciencia | Medline
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REFERENCES
1Markowitz GS, Radhakrishnan J, D'Agati VD. An overlapping etiology of rapidly progressive glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2004;43:388-393
CrossRef | Web of Science | Medline
2Goodpasture EW. The significance of certain pulmonary lesions in relation to the etiology of influenza. Am J Med Sci 1919;158:863-870
CrossRef | Web of Science
3Rutgers A, Sanders JS, Stegeman CA, Kallenberg CG. Pauci-immune necrotizing glomerulonephritis. Rheum Dis Clin North Am 2010;36:559-572
CrossRef | Web of Science | Medline
4Guillevin L, Durand-Gasselin B, Cevallos R, et al. Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in eighty-five patients. Arthritis Rheum 1999;42:421-430
CrossRef | Web of Science | Medline
5Salvarani C, Calamia KT, Crowson CS, et al. Localized vasculitis of the gastrointestinal tract: a case series. Rheumatology (Oxford) 2010;49:1326-1335
CrossRef | Web of Science | Medline
6Tumlin JA, Madaio MP, Hennigar R. Idiopathic IgA nephropathy: pathogenesis, histopathology, and therapeutic options. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1054-1061
CrossRef | Web of Science | Medline
7Chen XL, Tian H, Li JZ, et al. Paroxysmal drastic abdominal pain with tardive cutaneous lesions presenting in Henoch-Schönlein purpura. World J Gastroenterol 2012;18:1991-1995
CrossRef | Web of Science | Medline
8Bridoux F, Hugue V, Coldefy O, et al. Fibrillary glomerulonephritis and immunotactoid (microtubular) glomerulopathy are associated with distinct immunologic features. Kidney Int 2002;62:1764-1775
CrossRef | Web of Science | Medline
9Adey DB, MacPherson BR, Groggel GC. Glomerulonephritis with associated hypocomplementemia and crescents: an unusual case of fibrillary glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1995;6:171-176
Web of Science | Medline
10Enriquez R, Sirvent AE, Amoros F, Perez M, Matarredona J, Reyes A. Crescentic membranoproliferative glomerulonephritis and hypocomplementemic urticarial vasculitis. J Nephrol 2005;18:318-322
Web of Science | Medline
11Woodroffe AJ, Border WA, Theofilopoulos AN, et al. Detection of circulating immune complexes in patients with glomerulonephritis. Kidney Int 1977;12:268-278
CrossRef | Web of Science | Medline
12Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis -- a new look at an old entity. N Engl J Med 2012;366:1119-1131
Full Text | Web of Science | Medline
13Sethi S, Zand L, Leung N, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis secondary to monoclonal gammopathy. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:770-782
CrossRef | Web of Science | Medline
14Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, Klein M, Seligmann M. Biologic and clinical significance of cryoglobulins: a report of 86 cases. Am J Med 1974;57:775-788
CrossRef | Web of Science | Medline
15Pascual M, Perrin L, Giostra E, Schifferli JA. Hepatitis C virus in patients with cryoglobulinemia type II. J Infect Dis 1990;162:569-570
CrossRef | Web of Science | Medline
16Agnello V, Chung RT, Kaplan LM. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N Engl J Med 1992;327:1490-1495
Free Full Text | Web of Science | Medline
17Trejo O, Ramos-Casals M, Garcia-Carrasco M, et al. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. Medicine (Baltimore) 2001;80:252-262
CrossRef | Web of Science | Medline
18Marcucci F, Mele A. Hepatitis viruses and non-Hodgkin lymphoma: epidemiology, mechanisms of tumorigenesis, and therapeutic opportunities. Blood 2011;117:1792-1798
CrossRef | Web of Science | Medline
19Pozzato G, Mazzaro C, Crovatto M, et al. Low-grade malignant lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulinemia. Blood 1994;84:3047-3053
Web of Science | Medline
20Favre G, Courtellemont C, Callard P, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis, chronic lymphocytic leukemia, and cryoglobulinemia. Am J Kidney Dis 2010;55:391-394
CrossRef | Web of Science | Medline
21Jacquot C, Nochy D, d'Auzac C, et al. Glomerulonephritis, B monoclonal small lymphocytic lymphoma and mixed cryoglobulinemia. Clin Nephrol 1987;27:263-268
Web of Science | Medline
22Matsui Y, Miura Y, Sugino N, Kaneko H, Watanabe M, Tsudo M. Methotrexate-associated lymphoplasmacytic lymphoma complicated with type 2 cryoglobulinemia. Int J Hematol 2011;93:253-256
CrossRef | Web of Science | Medline
23Moulin B, Ronco PM, Mougenot B, Francois A, Fillastre JP, Mignon F. Glomerulonephritis in chronic lymphocytic leukemia and related B-cell lymphomas. Kidney Int 1992;42:127-135
CrossRef | Web of Science | Medline
24Purhonen AK, Mikkola M, Karjalainen L, Helle M, Lumiaho A, Juutilainen A. Cryoglobulinaemia and rapidly deteriorating renal function in chronic lymphocytic leukaemia. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1101-1103
CrossRef | Web of Science | Medline
25Piehler AP, Gulbrandsen N, Kierulf P, Urdal P. Quantitation of serum free light chains in combination with protein electrophoresis and clinical information for diagnosing multiple myeloma in a general hospital population. Clin Chem 2008;54:1823-1830
CrossRef | Web of Science | Medline
26Sheikh SS, Kallakury BV, Al-Kuraya KA, Meck J, Hartmann DP, Bagg A. CD5-negative, CD10-negative small B-cell leukemia: variant of chronic lymphocytic leukemia or a distinct entity? Am J Hematol 2002;71:306-310
CrossRef | Web of Science | Medline
27Meltzer M, Franklin EC, Elias K, McCluskey RT, Cooper N. Cryoglobulinemia -- a clinical and laboratory study. II. Cryoglobulins with rheumatoid factor activity. Am J Med 1966;40:837-856
CrossRef | Web of Science | Medline
28Herrera GA, Turbat-Herrera EA. Renal diseases with organized deposits: an algorithmic approach to classification and clinicopathologic diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2010;134:512-531
Web of Science | Medline
29Matignon M, Cacoub P, Colombat M, et al. Clinical and morphologic spectrum of renal involvement in patients with mixed cryoglobulinemia without evidence of hepatitis C virus infection. Medicine (Baltimore) 2009;88:341-348
CrossRef | Web of Science | Medline
30Ferri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins. J Clin Pathol 2002;55:4-13
CrossRef | Web of Science | Medline
31Bryce AH, Kyle RA, Dispenzieri A, Gertz MA. Natural history and therapy of 66 patients with mixed cryoglobulinemia. Am J Hematol 2006;81:511-518
CrossRef | Web of Science | Medline
32Beddhu S, Bastacky S, Johnson JP. The clinical and morphologic spectrum of renal cryoglobulinemia. Medicine (Baltimore) 2002;81:398-409
CrossRef | Web of Science | Medline
33Terrier B, Krastinova E, Marie I, et al. Management of noninfectious mixed cryoglobulinemia vasculitis: data from 242 cases included in the CryoVas survey. Blood 2012;119:5996-6004
CrossRef | Web of Science | Medline
34Ferri C, Antonelli A, Mascia MT, et al. B-cells and mixed cryoglobulinemia. Autoimmun Rev 2007;7:114-120
CrossRef | Web of Science | Medline
35Alpers CE, Smith KD. Cryoglobulinemia and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:243-249
CrossRef | Web of Science | Medline
36Ferri C, Sebastiani M, Giuggioli D, et al. Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical, and serologic features and survival in 231 patients. Semin Arthritis Rheum 2004;33:355-374
CrossRef | Web of Science | Medline
37Rieu V, Cohen P, Andre MH, et al. Characteristics and outcome of 49 patients with symptomatic cryoglobulinaemia. Rheumatology (Oxford) 2002;41:290-300
CrossRef | Web of Science | Medline
38De Vita S, Quartuccio L, Isola M, et al. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheum 2012;64:843-853
CrossRef | Web of Science | Medline
39Monti G, Pioltelli P, Saccardo F, et al. Incidence and characteristics of non-Hodgkin lymphomas in a multicenter case file of patients with hepatitis C virus-related symptomatic mixed cryoglobulinemias. Arch Intern Med 2005;65:101-105
CrossRef | Web of Science
40Saadoun D, Sellam J, Ghillani-Dalbin P, Crecel R, Piette JC, Cacoub P. Increased risks of lymphoma and death among patients with non-hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia. Arch Intern Med 2006;166:2101-2108
CrossRef | Web of Science | Medline
41Adams J. The development of proteasome inhibitors as anticancer drugs. Cancer Cell 2004;5:417-421
CrossRef | Web of Science | Medline
42Williams S, Pettaway C, Song R, Papandreou C, Logothetis C, McConkey DJ. Differential effects of the proteasome inhibitor bortezomib on apoptosis and angiogenesis in human prostate tumor xenografts. Mol Cancer Ther 2003;2:835-843
Web of Science | Medline