Presentación de caso
Una mujer diestra de 32 años fue atendida en la clínica de neurología de este hospital debido a episodios de alteración de la conciencia.
Había estado bien hasta la edad de 24 años, cuando comenzó a tener episodios de "sensación de caminar a través de una nube", escuchar palabras habladas sin comprender, incapacidad para hablar y vértigo. Un testigo describió eventos que duraban menos de 1 minuto, durante los cuales la paciente se quedaba mirando sus manos, hacía movimientos de agarre y, a veces, juraba, y luego se confundía durante 2 a 3 minutos. Ella tenía poca memoria de los acontecimientos después de los episodios. Durante varios episodios, perdió el tono muscular y el conocimiento. Durante los siguientes 8 años, los episodios se repitieron a un ritmo acelerado, a veces con pérdida de conciencia, caída con pérdida abrupta de laconsciencia e incontinencia ocasional. La frecuencia aumentaba 4 a 5 días antes de la menstruación.
Tres meses antes de esta evaluación, la paciente se golpeó la cabeza durante un episodio. Fue ingresada en otro hospital, donde los resultados de la resonancia magnética (MRI), la electrocardiografía (ECG), la ecocardiografía, el monitoreo Holter, la rutina y la electroencefalografía ambulatoria de 3 días (EEG) y los múltiples análisis de sangre fueron normales; no se produjeron episodios durante el seguimiento. No hubo mejoría sintomática después de la administración de triptanes o bloqueadores beta. Posteriormente, la frecuencia de episodios aumentó a al menos diariamente.
En la evaluación en este hospital, no refirió fiebre, escalofríos, erupciones, dolor de cuello, tinnitus, vértigo basal, palpitaciones, dolor de pecho, disnea, tos, debilidad, entumecimiento, síntomas gastrointestinales, o cambios en la visión, audición, equilibrio, marcha o hábitos de vejiga. Entre las edades de 9 y 22 años, tuvo episodios ocasionales de síncope después de estímulos dolorosos (como inmunizaciones o extracciones de sangre). Ella no tomaba medicamentos y no tenía alergias a medicamentos conocidos. Vivía con su esposo e hijos y trabajaba en una farmacia. Bebía alcohol con poca frecuencia, había dejado de tomar bebidas con cafeína después de la aparición de estos síntomas y no fumaba ni usaba drogas ilícitas. Su madre tenía un historial de dolores de cabeza y abuso de drogas, y su padre estaba sano; no había antecedentes familiares de enfermedades neurológicas.
En el examen, la presión arterial y el pulso eran normales, con cambios ortostáticos apropiados. Un examen neurológico detallado y el examen físico general fueron normales. Se realizó un diagnóstico de convulsiones parciales complejas probables con generalización secundaria, y se recomendó al paciente que dejara de conducir. Dos meses después, un EEG ambulatorio de 72 horas capturó 10 convulsiones que surgían del lóbulo temporal izquierdo, todas las cuales fueron observadas por la paciente. Se administró lamotrigina y se aumentó la dosis a 150 mg dos veces al día, con una reducción en la frecuencia de eventos de tres veces al día a aproximadamente una vez cada 3 días. Un mes después, se realizó una resonancia magnética del cerebro con y sin contraste (Figura 1), con protocolo de epilepsia. En las imágenes ponderadas en T2, hay un foco bien demarcado de aumento de la intensidad de la señal en el lóbulo temporal inferomedial izquierdo. La masa no realzaba con gadolinio. Tiene una intensidad de señal heterogénea que es predominantemente hipointensa en T1 e hiperintensa en FLAIR y T2. La masa afecta al giro occipitotemporal (fusiforme) y causa un leve efecto de masa local. El aspecto es más sugestivo de neoplasia cerebral primaria, como por ejemplo un glioma de bajo grado. En retrospectiva, el mismo hallazgo está presente en el estudio de 6 meses antes, aunque es más difícil de identificar debido a la posición de los cortes.
Figura 1 Imágenes de resonancia magnética del cerebro.
Una imagen de FLAIR (Panel A) y una imagen axial ponderada en T2 (Panel B) de una imagen de resonancia magnética obtenida a nivel de los lóbulos temporales muestran una lesión de masa heterogénea pero predominantemente hiperintensa en el lóbulo temporal inferior izquierdo (flechas ).
Durante los siguientes 7 meses, la paciente continuó con episodios de ausencias, algunos de los cuales se asociaron con la pérdida repentina del tono postural y pérdida de conocimiento. Los medicamentos anticonvulsivos, que incluían lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina y clonazepam, se ajustaron agresivamente sin un efecto clínicamente significativo.
Diez meses después de su evaluación ambulatoria inicial, la paciente ingresó en este hospital y se realizaron pruebas de diagnóstico adicionales.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Los eventos neurológicos paroxísticos y estereotipados pueden ser el resultado de convulsiones, arritmia cardíaca, migraña, enfermedad vascular, ingestión de toxinas o enfermedad psiquiátrica. Por lo general, el diagnóstico está fuertemente sugerido por los detalles de la historia, y el principio de parsimonia fomenta la selección de un único diagnóstico unificador.
EVENTOS NEUROLÓGICOS PAROXÍSTICOS ESTEREOTIPADOS.
Esta mujer de 32 años describió una historia de 8 años de eventos estereotipados autolimitados caracterizados por la aparición repentina de un fenómeno experiencial, disfasia receptiva y expresiva, capacidad de respuesta disminuida y actividad automática que dura minutos y seguida de confusión y amnesia del episodio precedente. Algunos ataques se complicaron por la pérdida repentina del tono muscular con pérdida de conocimiento y caída, a veces con la consiguiente lesión traumática. No se describe una actividad convulsiva franca, y con incontinencia ocurrida en alguna ocasión. Aunque la historia de la paciente incluye episodios de síncope neurocardiogénico desencadenado por estímulos dolorosos, la disritmia recurrente es inadecuada para explicar la semiología (manifestaciones observables) de los eventos. Más bien, parece claro que ella tuvo ataques focales recurrentes. El aura experiencial, la disfasia ictal y la actividad automática apoyan fuertemente la localización en el hemisferio dominante, con afectación del sistema límbico y neocortex adyacente, como lo demuestra la disfunción del lenguaje de la paciente.
Finalmente, un EEG ambulatorio de 72 horas capturó 10 de los típicos eventos confusionales del paciente, lo que demuestra que el diagnóstico propuesto está fuera de toda duda. Además, la resonancia magnética de alta resolución reveló una lesión en el lóbulo temporal izquierdo que fue consistente con la localización clínica de los ataques.
PÉRDIDA DEL TONO MUSCULAR CON CAÍDAS
La historia de la paciente contiene un elemento inexplicable que justifica una investigación adicional. En algunos, pero no en todos los ataques, se describió pérdida repentina del tono muscular sin actividad convulsiva. Los pacientes con convulsiones parciales complejas pueden caer durante los ataques, pero estas caídas suelen consistir en tropiezos o caídas al suelo. Los ataques de caída epilépticos (epileptic drop attacks), (también conocidos como síncope del lóbulo temporal) que se caracterizan por una pérdida repentina del tono postural son poco frecuentes en la epilepsia del lóbulo temporal. En un centro de referencia, estos ataques ocurrieron en el 13% de los pacientes registrados y se asociaron con propagación bifrontal de la descarga epiléptica en el 74% de los sujetos afectados1; El 45% de estos pacientes tenía deterioro cognitivo y el 52% tenía deterioro mental progresivo, ninguno de los cuales ocurrió en esta paciente. El colapso repentino también se ha asociado con el ictus asistólico.
Para comprender mejor los eventos que llevaron a las caídas, la paciente fue ingresada en este hospital para un monitoreo continuo con video EEG. Se redujeron los medicamentos para facilitar la captura de sus eventos típicos. El EEG mostró una ralentización temporal izquierda intermitente, descargas epileptiformes interictales temporales izquierda y siete convulsiones, cinco de las cuales se localizaron en la región temporal izquierda. Cinco eventos se asociaron con hasta 40 segundos de asistolia y el silencio electrocerebral resultante (Figura 2), mientras que 2 eventos, similares a los 10 eventos capturados en el registro ambulatorio de EEG, no se asociaron con una alteración en el ritmo cardíaco. Las convulsiones se caracterizaban por mirada fija de la paciente, inquietud y náuseas, seguidos de pérdida de conciencia y colapso si las convulsiones estaban asociadas con la asistolia.
Figura 2 Grabación de electroencefalografía Ictal (EEG).
El primer cambio de EEG ictal inequívoco ocurre en la cadena temporal izquierda (flecha A, cuatro trazas superiores). En 8 segundos, comienza la asistolia que dura 30 segundos (flecha B). La atenuación es evidente después de 16 segundos de asistolia (flecha C). La reanudación del ritmo sinusal normal (flecha D) es seguida 11 segundos más tarde por el retorno de la desaceleración delta (flecha E). Las líneas de cuadrícula están separadas por 1 segundo, el filtro de alta frecuencia es de 70 Hz, el filtro de baja frecuencia es de 1 Hz y la sensibilidad original antes de la reproducción es de 10 μV por milímetro.
CONTROL NEURONAL DEL RITMO CARDIACO
¿Cómo podemos explicar la alteración del ritmo cardíaco? Las arritmias cardíacas en la epilepsia no son infrecuentes y se cree que subyacen a la muerte súbita inexplicable en la epilepsia, a veces denominada SUDEP o muerte súbita inexplicada del paciente epiléptico (Suden Unexpected Death in Epilepsy Patients), que afecta a entre el 0,5 y el 1,0% de los pacientes con epilepsia cada año y representa el mayor número de muertes asociadas con este trastorno. Se han descrito bradiarritmias y taquiarritmias. La taquicardia ictal es más común, aunque en un estudio, 7 de 20 pacientes tuvieron bradicardia ictal en al menos una convulsión, y 3 de esos pacientes tuvieron eventos asistólicos3. Solo una minoría de los eventos registrados de cualquier paciente dado muestran bradiarritmia, lo que indica que el fenómeno puede ser intermitente.
La relación entre las convulsiones y la arritmia cardíaca puede tomar varias formas demostradas o hipotéticas. Por ejemplo, la arritmia puede causar convulsiones (síncope convulsivo), las convulsiones puede causar arritmia (epilepsia arritmogénica), el tratamiento de las convulsiones puede causar arritmia o convulsiones y arritmias pueden ocurrir como epifenómenos causados por un mecanismo subyacente compartido. Para determinar la naturaleza de la relación en un caso específico, los detalles de la historia y la grabación ictal son críticos. En esta paciente, el cambio electrográfico cerebral precedió a la bradicardia y la asistolia, eliminando la posibilidad de síncope convulsivo. Debido a que los episodios asistólicos se repitieron cuando ella estaba con diferentes y múltiples regímenes anticonvulsivos, es poco probable que la asistolia sea el resultado de un tratamiento anticonvulsivo específico. En este caso, la bradicardia seguida de asistolia favorece una interrupción de la conducción atrioventricular o la función nodal, en lugar de un mecanismo de repolarización ventricular para la arritmia. La lacosamida se ha asociado con la prolongación del intervalo PR, mientras que las sobredosis de lamotrigina se han asociado con un bloqueo atrioventricular completo; sin embargo, este paciente nunca estuvo expuesto a la lacosamida y no había recibido dosis altas de lamotrigina. No se han presentado pruebas reproducibles de un efecto de los fármacos anticonvulsivos en el intervalo QT (QTc) corregido, aunque los fármacos que se sabe inhiben el isocima 3A4 del citocromo P-450 pueden potenciar el efecto de los fármacos coadministrados en el intervalo QT.
ASÍSTOLE ICTAL (EPILEPSIA ARRITMOGÉNICA)
La asistolia ictal, o epilepsia arritmogénica, se ha estudiado en la Clínica Cleveland.2 En 3700 videos EEG en los que se registraron convulsiones, se registró asístole ictal en 16 convulsiones en 10 pacientes, 8 de los cuales tenían focos temporales y ninguno tenía convulsiones generalizadas. La atonía ocurrió un promedio de 42 segundos después del inicio de una convulsión y 8 segundos después del inicio de la asistolia. La pérdida tardía del tono muscular después de la aparición de las crisis clínicas debería aumentar la sospecha clínica de una causa cardíaca secundaria.
¿Cómo pueden las convulsiones causar disritmia? Es posible que la liberación de catecolamina, la acidosis o la hiperpotasemia como resultado de una actividad convulsiva prolongada puedan inducir arritmia; sin embargo, esta paciente tenía asistolia de inicio temprano en el contexto de convulsiones parciales que causaron poco estrés fisiológico. Alternativamente, la actividad de las convulsiones puede involucrar estructuras cerebrales que son importantes en la regulación del ritmo cardíaco, incluida la amígdala, la ínsula o el hipotálamo. Los estudios de estimulación cortical en humanos indican que la estimulación eléctrica directa4 o la estimulación con corriente continua transcraneal5 del hemisferio izquierdo, particularmente la ínsula, pueden activar vías descendentes parasimpáticas, lo que lleva a la bradicardia. De manera similar, la infusión de amobarbital en la arteria carótida izquierda, que resulta en anestesia del hemisferio izquierdo, produce taquicardia, mientras que la infusión en la arteria carótida derecha produce bradicardia.6 Los informes de casos de asistolia ictálica indican que la aparición de convulsiones ocurre predominantemente en el lado izquierdo , 1, pero se han documentado casos claros de aparición en el lado derecho.2,7 La lesión de esta paciente se localizó en el giro fusiforme izquierdo y se extendió hacia arriba hacia la ínsula; estaba bien posicionada para activar estructuras implicadas en las respuestas bradicárdicas.
El antecedente de esta paciente de síncope neurocardiogénico durante un período de muchos años antes del inicio de los eventos epilépticos y su predisposición subyacente para el síncope son más consistentes con las convulsiones como la causa de la asistolia. En una serie, la mitad de los pacientes con síncope inducido por convulsiones (epilepsia arritmogénica) tuvieron una prueba positiva cuando se encontraban en posición cabeza arriba sobre una mesa inclinada7.
También es posible que las convulsiones y la disritmia se deban a una anomalía genética compartida por células excitables en el cerebro y el corazón.
Esta paciente tenía bradicardia y asistolia en el contexto de epilepsia del lóbulo temporal, una combinación que ocurre en menos del 5% de las personas con convulsiones en esta ubicación. 8,9 La presencia de una masa hipotalámica o del lóbulo temporal junto con las convulsiones y la asistolia es especialmente rara, 10 lo que sugiere la probabilidad de un "doble golpe" en este paciente, es decir, una lesión epileptogénica superpuesta casualmente a un sistema nervioso preparado para la hiperactividad vagal por mutación genética.
Están surgiendo vínculos moleculares entre las arritmias del corazón y el cerebro que pueden explicar las condiciones coexistentes asociadas con el corazón en la epilepsia y pueden ampliar nuestra capacidad para identificar y manejar el riesgo de muerte súbita más allá de simplemente controlar las convulsiones. Es interesante considerar qué genes podríamos interrogar para explicar la bradiarritmia y la asistolia provocadas por las convulsiones en esta paciente, y si el tratamiento de mutaciones de tales genes podría prevenir la muerte repentina e inexplicable en la epilepsia.
EXPRESIÓN EN EL CORAZÓN Y EL CEREBRO DE GENES ASOCIADOS CON EL SÍNDROME DE QT LARGO
Existe una lista creciente de genes que influyen en la conducción cardíaca y que están directamente relacionados con la presentación de esta paciente, comenzando con los genes asociados con el síndrome de QT largo. Los loci para el síndrome de QT largo abarcan más de 17 genes que codifican canales iónicos, conexinas y factores de transcripción.11 Las mutaciones en estos genes producen una bradicardia paroxística y un síncope; las características electrocardiográficas incluyen intervalos QT largos y cortos, torsades de pointes y asistolia.12 La mayoría de estos genes muestran expresión dual en el corazón y el cerebro, y quizás expresión adicional en los nervios autónomos, que definen un mecanismo singular que vincula la epilepsia, la arritmia cardíaca y la muerte súbita. Los pacientes con el síndrome de QT largo tienen una alta incidencia de convulsiones 13,14; además, las convulsiones, el síndrome de QT largo y la muerte cardíaca súbita ocurren en ratones transgénicos que portan genes humanos con mutaciones en el gen más común para el síndrome de QT largo, estableciendo el vínculo causante.15
Hay una segunda categoría de genes asociados con muerte súbita inexplicable en la epilepsia. Estos genes causan arritmias sin enfermedad de conducción cardíaca intrínseca y podrían estar involucrados en la condición de este paciente. La mutación del gen que codifica Kv1.1 es una causa rara de epilepsia del lóbulo temporal y mioquimia en humanos; Las corrientes de potasio Kv1.1 estabilizan la excitabilidad en las redes del hipocampo y los nervios periféricos, pero no se encuentran en el miocardio.16 Otros candidatos incluyen genes de marcapasos que regulan la frecuencia cardíaca basal (HCN1 a HCN4, que regula la corriente I f, muscarínica M2 y M3) receptores acoplados a la proteína tipo G) .17-20
DETERMINACIÓN DEL RIESGO GENÉTICO DE MUERTE CARDIACA SÚBITA E INEXPLICABLE
La terapia dirigida por genes presenta una oportunidad para reducir el riesgo de muerte súbita e inexplicable en personas sintomáticas con epilepsia y el síndrome de QT largo.21 Este paciente no tenía pruebas claras de una anomalía del intervalo QT; sin embargo, la prolongación del intervalo QT es intermitente y puede ser difícil de detectar, incluso en personas con variantes conocidas de ADN asociadas al riesgo en el intervalo QT largo. 22,23 A pesar de la evidencia epidemiológica de una alta frecuencia de convulsiones entre los pacientes con síndrome de QT largo, las incautaciones pueden ser subestimadas en consultorios de cardiología.14 Asimismo, se desconoce la incidencia del síndrome de QT largo en pacientes con epilepsia, ya que muchos pacientes, como esta, nunca se someten a un ECG de rutina, incluso en el inicio de la medicación antiepiléptica dirigida a los canales iónicos.
Otros obstáculos impiden una predicción precisa del riesgo en estos pacientes. Primero, la detección de una mutación de truncamiento que interrumpe una proteína de canal clave predice poderosamente la pérdida de la corriente; sin embargo, las implicaciones de mutaciones sin sentido más frecuentes son menos evidentes24.
En segundo lugar, 25-27 variantes patógenas que causan el síndrome de QT largo se identifican fácilmente por su segregación con personas afectadas dentro de un pedigrí mendeliano; sin embargo, la interpretación correcta del significado de estas variantes en pacientes con enfermedad esporádica, como esta paciente, sigue siendo un desafío. Un estudio que realizó un perfil de 237 canales iónicos en personas con epilepsia y en personas sin epilepsia reveló que los perfiles individuales de variaciones sin sentido asociadas con enfermedades neurocardíacas prevalecían en ambos grupos en niveles similares de complejidad, lo que confunde una predicción personal de riesgo.28 Por estas razones, el testeo de rutina de los genes de los canales iónicos aún puede no ser útil en el tratamiento de pacientes como este.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO:
EPILEPSIA DEL LÓBULO TEMPORAL IZQUIERDO DEBIDO A UN TUMOR EN EL GIRO FUSIFORME IZQUIERDO, MUY PROBABLEMENTE UN GLIOMA, COMPLICADO POR ASISTOLIA ICTAL EN UN PACIENTE CON UNA PREDISPOSICIÓN AL SÍNCOPE NEUROCARDIOGÉNICO.
Después de la demostración de asistolia, se consultó al personal de cardiología para obtener asesoramiento sobre el manejo de la arritmia de este paciente.
MANEJO DE LA ARRITMIA CARDÍACA
A la pa paciente se le colocó un marcapasos transvenoso temporal y fue transferida a la unidad de telemetría cardíaca. Ella describió claramente dos tipos diferentes de síntomas, el primero fue una larga historia de mareo y mareos combinados que hicieron que se sentara para evitar el síncope. Ella también había tenido episodios de síncope después de estímulos dolorosos desde la infancia. Estos síntomas sugerían fuertemente el síndrome vasovagal y eran diferentes del síncope relacionado con las convulsiones, que ella no podía prevenir sentándose.
El ECG de la paciente mostró ritmo sinusal normal, sin evidencia de un intervalo QT largo (QTc, 406 ms), síndrome de Wolff-Parkinson-White, o cualquier otra afección que sugiriera un síncope de origen cardíaco. Un ecocardiograma también fue normal.
El diagnóstico diferencial incluyó asistolia inducida por convulsiones en un paciente con un componente subyacente del síndrome vasovagal, así como el síndrome del seno enfermo. El síndrome del seno enfermo es poco probable, dada la corta edad del paciente, el corazón estructuralmente normal y la ausencia de bradicardia fuera de los episodios de convulsiones.
Para el manejo de la afección, se podría considerar un marcapasos permanente. La estimulación permanente en una paciente joven no deja de tener implicaciones. Estaría en riesgo de sufrir complicaciones mecánicas, infecciones, complicaciones vasculares y la necesidad de numerosos reemplazos del generador y los cables durante su vida. La imposibilidad de la paciente para someterse a una RMN del cerebro sería un problema crítico para su seguimiento, ya que los marcapasos condicionales para RMN no estaban disponibles en ese momento.
En la unidad de telemetría, no se produjeron más arritmias y la paciente no tenía necesidad de estimulación. Aunque los ensayos aleatorios que incluyeron el estudio de bloqueadores beta en el síncope vasovagal han arrojado resultados mixtos, se recomendó la administración de un bloqueador beta a dosis bajas para los síntomas vasovagales, que comenzó a tomar.29
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LA EPILEPSIA.
Las indicaciones para el tratamiento quirúrgico de la epilepsia incluyen intratabilidad médica, convulsiones incapacitantes y una probabilidad razonable de que la situación se pueda mejorar a un nivel de riesgo aceptable. Las indicaciones adicionales son convulsiones que son inmediatamente mortales y el diagnóstico y tratamiento de las lesiones subyacentes, generalmente tumores. Debido a que este paciente cumplió con las cinco indicaciones propuestas, se recomendó el tratamiento quirúrgico de la epilepsia.
Los objetivos de la cirugía fueron los siguientes: obtener un diagnóstico, determinar si la lesión era neoplásica y extirparla según sea necesario, tratar o mitigar la epilepsia y mantener la capacidad de realizar una RMN de seguimiento a largo plazo. La cirugía del lóbulo temporal tiene algunos riesgos, especialmente en el hemisferio dominante. Los riesgos incluían disfunción del habla, pérdida de memoria e interrupción de las radiaciones ópticas, lo que causaría una disminución en el campo visual. Después de la discusión, llegamos a la conclusión de que esa área del habla era probablemente posterior a la lesión y que podríamos ahorrarle a su aparato de memoria.
Las opciones fueron realizar una resección simple de la lesión, una resección con un margen quirúrgico (que probablemente proporcionaría un mejor control de las crisis) o una lobectomía temporal formal, que incluye el hipocampo y la amígdala. La paciente tenía memoria y habla intactas, y no creíamos que fuera necesario extirpar las estructuras mediales, por lo que planificamos una resección de la lesión más un margen.
Se realizó una pequeña craneotomía temporal con el uso de una guía estereotáctica sin marco. Luego eliminamos la lesión más un pequeño margen y evitamos las estructuras temporales mediales.
DISCUSION PATOLOGICA
La lesión extirpada quirúrgicamente fue un oligoastrocitoma infiltrante de bajo grado (Organización Mundial de la Salud [OMS] grado II de IV) con un patrón de crecimiento nodular mal definido (Figura 3A). Las porciones de la lesión consistían en células pequeñas con núcleos redondos relativamente uniformes y halos perinucleares que estaban asentados en medio de una red de capilares ramificados (un componente oligodendroglial) (Figura 3B). Un componente menor de tumor astrocítico estaba presente. La acumulación perivascular de células tumorales y la satelitosis perineuronal fueron evidentes. Había pocas mitosis (Figura 3C). No había necrosis o proliferación microvascular. El índice de proliferación (evaluado de acuerdo con los núcleos marcados con Ki-67) fue intermedio, a 4.5%.
Figura 3 Examen patológico de una masa en el lóbulo temporal izquierdo
Una vista de bajo aumento muestra tejido cerebral infiltrado por un tumor con una arquitectura nodular mal definida (Panel A). A mayor aumento, el tumor consiste en células oligodendrogliales con núcleos redondos y halos perinucleares (Panel B). Una célula tumoral está en la mitosis (Panel C, flecha); No hay necrosis o proliferación microvascular. El análisis de hibridación in situ de fluorescencia (Panel D) muestra el mantenimiento del material del cromosoma 1p (lado izquierdo) y del cromosoma 19q (lado derecho).
El análisis inmunohistoquímico no proporcionó pruebas de la forma mutante (R132H) de IDH1, cuya presencia confiere capacidad de respuesta a la temozolomida y mejora la supervivencia en los gliomas. Los resultados del análisis del genotipo tumoral SNaPshot (Applied Biosystems), un ensayo multiplexado de alelo específico diseñado para detectar mutaciones somáticas en el ADN tumoral, confirmaron que el tumor contenía IDH1 no mutada. El análisis identificó una mutación BRAF V600E, que se ha descrito con una frecuencia baja en el oligodendroglioma, pero es más común en otros tumores, como el astrocitoma pilocítico y el melanoma.30 No se conoce la importancia pronóstica de la mutación.
La hibridación de fluorescencia in situ (FISH) mostró un mantenimiento de los cromosomas 1p y 19q (Figura 3D), que se asocia con un pronóstico menos favorable que la codificación de estos cromosomas; La codificación de 1p y 19q se observa comúnmente en oligodendrogliomas. Los resultados de los estudios de FISH que se realizaron para evaluar la elegibilidad del paciente para posibles ensayos clínicos no mostraron amplificación del locus genético del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas, visto en aproximadamente un tercio de los glioblastomas. Estos hallazgos son diagnósticos de oligoastrocitoma, grado II de IV de la OMS.
En resumen, esta paciente tenía asistolia y una predisposición al síncope neurocardiogénico, desencadenado por convulsiones causadas por un glioma en el lóbulo temporal izquierdo. Este caso plantea problemas importantes con respecto a la detección de la predisposición a la disfunción cardíaca inducida por convulsiones, los mecanismos neurológicos de la alteración del ritmo cardíaco, los mecanismos moleculares compartidos de la arritmia cerebral y cardiaca, y las estrategias adecuadas para la prevención de la muerte súbita inexplicable en la epilepsia. La diversidad de mecanismos moleculares en juego en ciertas personas y una comprensión incompleta de las relaciones genotipo-fenotipo plantean desafíos importantes en el desarrollo de estrategias de detección apropiadas en el futuro cercano; sin embargo, como mínimo, parece prudente considerar la electrocardiografía formal de 12 derivaciones en pacientes con epilepsia antes y después de la administración de fármacos anticonvulsivos.
¿CUÁL FUE EL TRATAMIENTO POSTERIOR Y EL SEGUIMIENTO DE LA PACIENTE?
Esta paciente tenía un tumor oligodendroglial de bajo grado, que fue resecado en su totalidad.
Estuvimos en contra de un marcapasos permanente, dado su buen pronóstico y la necesidad de un seguimiento con RMN de por vida. La radioterapia es estándar para los gliomas de grado bajo, pero eltiming de la misma es controvertida. La categoría de riesgo general de la paciente fue baja; por eso se recomendó la observación. Las imágenes repetidas continúan mostrando solo cambios postquirúrgicos.
En el seguimiento de 24 meses, el paciente permanece libre de convulsiones. Ella ha tenido algunas dificultades leves de memoria y de búsqueda de palabras, pero permanece activa. La reducción de su dosis de medicación no ha dado lugar a convulsiones. Su pronóstico es extremadamente favorable. La ausencia de convulsiones a los 2 años en un paciente con epilepsia lesional sugiere una probabilidad del 74% de no sufrir convulsiones a los 10 años31 y sugiere una ausencia de intratabilidad.32 El riesgo de recurrencia de las convulsiones no se ve afectado por la suspensión de los medicamentos antiepilépticos después de 1 a 2 años . 31-33 La paciente está muy contenta con el resultado del tratamiento.
La paciente ha seguido tomando atenolol, que a su juicio es útil para los síntomas vasovagales persistentes, así como para las palpitaciones ocasionales, que sigue teniendo durante el estrés o el dolor. No se han realizado pruebas de mutaciones asociadas con el síndrome de QT largo, ya que la sospecha clínica fue baja y la interpretación de los resultados puede ser difícil, por las razones expuestas.
DIAGNOSTICO ANATOMICO
OLIGOASTROCITOMA, GRADO II DE IV DE LA OMS, ASOCIADO CON CONVULSIONES DEL LÓBULO TEMPORAL Y ASISTOLIA ICTAL (EPILEPSIA ARRITMOGÉNICA).
Traducción de:
Case 18-2013 — A 32-Year-Old Woman with Recurrent Episodes of Altered Consciousness
Andrew J. Cole, M.D., Emad Eskandar, M.D., Theofanie Mela, M.D., Jeffrey L. Noebels, M.D., Ph.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Declan McGuone, M.B., Ch.B.
N Engl J Med 2013; 368:2304-2312June 13, 2013DOI: 10.1056/NEJMcpc1215969
REFERENCIAS
1
Tinuper P, Bisulli F, Cerullo A, et al. Ictal bradycardia in partial epileptic seizures: autonomic investigation in three cases and literature review. Brain 2001;124:2361-2371
CrossRef | Web of Science | Medline
.
2
Schuele SU, Bermeo AC, Alexopoulos AV, et al. Video-electrographic and clinical features in patients with ictal asystole. Neurology 2007;69:434-441
CrossRef | Web of Science | Medline
.
3
Rugg-Gunn FJ, Simister RJ, Squirrell M, Holdright DR, Duncan JS. Cardiac arrhythmias in focal epilepsy: a prospective long-term study. Lancet 2004;364:2212-2219
CrossRef | Web of Science | Medline
.
4
Oppenheimer SM, Gelb A, Girvin JP, Hachinski VC. Cardiovascular effects of human insular cortex stimulation. Neurology 1992;42:1727-1732
CrossRef | Web of Science | Medline
.
5
Montenegro RA, Farinatti PTV, Fontes EB, et al. Transcranial direct current stimulation influences the cardiac autonomic nervous control. Neurosci Lett 2011;497:32-36
CrossRef | Web of Science | Medline
.
6
Zamrini EY, Meador KJ, Loring DW, et al. Unilateral cerebral inactivation produces differential left/right heart rate responses. Neurology 1990;40:1408-1411
CrossRef | Web of Science | Medline
.
7
Kouakam C, Daems C, Guedon-Moreau L, et al. Recurrent unexplained syncope may have a cerebral origin: report of 10 cases of arrhythmogenic epilepsy. Arch Cardiovasc Dis 2009;102:397-407
CrossRef | Web of Science | Medline
.
8
Britton JW, Ghearing GR, Benarroch EE, Cascino GD. The ictal bradycardia syndrome: localization and lateralization. Epilepsia 2006;47:737-744
CrossRef | Web of Science | Medline
.
9
Lanz M, Oehl B, Brandt A, Schulze-Bonhage A. Seizure induced cardiac asystole in epilepsy patients undergoing long term video-EEG monitoring. Seizure 2011;20:167-172
CrossRef | Web of Science | Medline
.
10
van der Sluijs BM, Renier WO, Kappelle AC. Brain tumour as a rare cause of cardiac syncope. J Neurooncol 2004;67:241-244
CrossRef | Web of Science | Medline
.
11
Cerrone M, Priori SG. Genetics of sudden death: focus on inherited channelopathies. Eur Heart J 2011;32:2109-2118
CrossRef | Web of Science | Medline
.
12
Liu JF, Jons C, Moss AJ, et al. Risk factors for recurrent syncope and subsequent fatal or near-fatal events in children and adolescents with long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2011;57:941-950[Erratum, J Am Coll Cardiol 2011;57:1717.]
CrossRef | Web of Science | Medline
.
13
Skinner JR, Crawford J, Smith W, et al. Prospective, population-based long QT molecular autopsy study of postmortem negative sudden death in 1 to 40 year olds. Heart Rhythm 2011;8:412-419
CrossRef | Web of Science | Medline
.
14
Johnson JN, Hofman N, Haglund CM, Cascino GD, Wilde AA, Ackerman MJ. Identification of a possible pathogenic link between congenital long QT syndrome and epilepsy. Neurology 2009;72:224-231
CrossRef | Web of Science | Medline
.
15
Goldman AM, Glasscock E, Yoo J, Chen TT, Klassen TL, Noebels JL. Arrhythmia in heart and brain: KCNQ1 mutations link epilepsy and sudden unexplained death. Sci Transl Med 2009;1:2ra6-2ra6
CrossRef | Web of Science
.
16
Glasscock E, Yoo JW, Chen TT, Klassen TL, Noebels JL. Kv1.1 potassium channel deficiency reveals brain-driven cardiac dysfunction as a candidate mechanism for sudden unexplained death in epilepsy. J Neurosci 2010;30: 5167-5175
CrossRef | Web of Science | Medline
.
17
Baruscotti M, Bucchi A, Viscomi C, et al. Deep bradycardia and heart block caused by inducible cardiac-specific knockout of the pacemaker channel gene Hcn4. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:1705-1710
CrossRef | Web of Science | Medline
.
18
Livolsi A, Niederhoffer N, Dali-Youcef N, et al. Constitutive overexpression of muscarinic receptors leads to vagal hyperreactivity. PLoS One 2010;5:e15618-e15618
CrossRef | Web of Science | Medline
.
19
DiFrancesco JC, Barbuti A, Milanesi R, et al. Recessive loss-of-function mutation in the pacemaker HCN2 channel causing increased neuronal excitability in a patient with idiopathic generalized epilepsy. J Neurosci 2011;31:17327-17337
CrossRef | Web of Science | Medline
.
20
Graebenitz S, Kedo O, Speckmann EJ, et al. Interictal-like network activity and receptor expression in the epileptic human lateral amygdala. Brain 2011;134:2929-2947
CrossRef | Web of Science | Medline
.
21
Schwartz PJ, Crotti L, Insolia R. Long-QT syndrome: from genetics to management. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:868-877[Erratum, Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5(6):e119-e120.]
CrossRef | Web of Science
.
22
BrugadaDrugs.org home page (http://www.brugadadrugs.org).
.
23
Wong JA, Gula LJ, Klein GJ, Yee R, Skanes AC, Krahn AD. Utility of treadmill testing in identification and genotype prediction in long-QT syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010;3:120-125
CrossRef | Web of Science
.
24
Kapplinger JD, Tester DJ, Salisbury BA, et al. Spectrum and prevalence of mutations from the first 2,500 consecutive unrelated patients referred for the FAMILION long QT syndrome genetic test. Heart Rhythm 2009;6:1297-1303
CrossRef | Web of Science | Medline
.
25
Lu JT, Kass RS. Recent progress in congenital long QT syndrome. Curr Opin Cardiol 2010;25:216-221
CrossRef | Web of Science | Medline
.
26
Zuberi SM, Brunklaus A, Birch R, Reavey E, Duncan J, Forbes GH. Genotype-phenotype associations in SCN1A-related epilepsies. Neurology 2011;76:594-600
CrossRef | Web of Science | Medline
.
27
Jons C, O-Uchi J, Moss AJ, et al. Use of mutant-specific ion channel characteristics for risk stratification of long QT syndrome patients. Sci Transl Med 2011;3:76ra28-76ra28
CrossRef | Web of Science
.
28
Klassen T, Davis C, Goldman A, et al. Exome sequencing of ion channel genes reveals complex profiles confounding personal risk assessment in epilepsy. Cell 2011;145:1036-1048
CrossRef | Web of Science | Medline
.
29
Sheldon R, Rose S, Connolly S. Prevention of Syncope Trial (POST): a randomized clinical trial of beta blockers in the prevention of vasovagal syncope: rationale and study design. Europace 2003;5:71-75
CrossRef | Web of Science | Medline
.
30
Schindler G, Capper D, Meyer J, et al. Analysis of BRAF V600E mutation in 1,320 nervous system tumors reveals high mutation frequencies in pleomorphic xanthoastrocytoma, ganglioglioma and extra-cerebellar pilocytic astrocytoma. Acta Neuropathol (Berl) 2011;121:397-405
CrossRef | Web of Science | Medline
.
31
McIntosh AM, Kalnins RM, Mitchell LA, Fabinyi GC, Briellmann RS, Berkovic SF. Temporal lobectomy: long-term seizure outcome, late recurrence and risks for seizure recurrence. Brain 2004;127:2018-2030
CrossRef | Web of Science | Medline
.
32
Foldvary N, Nashold B, Mascha E, et al. Seizure outcome after temporal lobectomy for temporal lobe epilepsy: a Kaplan-Meier survival analysis. Neurology 2000;54:630-634
CrossRef | Web of Science | Medline
.
33
Schmidt D, Baumgartner C, Loscher W. Seizure recurrence after planned discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients after epilepsy surgery: a review of current clinical experience. Epilepsia 2004;45:179-186
CrossRef | Web of Science | Medline