ADAMTS13, que se encuentra en el cromosoma 9q34, codifica una proteína multidominio de 1427 amino ácidos. Las células endoteliales y las células estrelladas hepáticas son las principales fuentes de ADAMTS13. ADAMTS13 se libera como una enzima activa y circula en una conformación cerrada con sus dominios replegados. El único sustrato conocido de ADAMTS13 es el factor von Willebrand, que es sintetizado exclusivamente por células endoteliales y megacariocitos. Después de la síntesis, las células endoteliales almacenan factor de von Willebrand como multímeros ultragrandes en los cuerpos de Weibel–Palade de las células endoteliales. En las situaciones de estimulación de las células endoteliales por las shear stress, catecolaminas, citocinas, o histamina, los multímeros ultragrandes del factor de von Willebrand son secretados y permanecen unidos a la superficie endotelial o bien se liberan a la circulación. Las condiciones de stress del flujo despliegan los grandes multímeros de Von Willebrand, exponiendo sitios de unión de plaquetas en los dominios de factor A1 y los sitios de clivaje de la ADAMTS13 en el sitio del dominio A2 de los grandes multímeros de von Willebrand. La unión de ADAMTS13 al factor de von Willebrand conduce a la activación conformacional de ADAMTS13 y subsecuentemente a la proteólisis de los ultragrandes multímeros de von Willebrand en moléculas más pequeñas con menor capacidad de unirse a las plaquetas. En ausencia de In the ADAMTS13, los grandes multímeros de von Willebrand persisten, conduciendo a la adherencia y agregación plaquetaria (figura 1B)
La observación de que los pacientes con PTT hereditaria y la actividad indetectable de ADAMTS13 pueden estar asintomáticos por muchos años, sin síntomas evidentes de trombosis microvascular, sugiere que, mayores concentraciones de factor von Willebrand, como los que ocurren durante una infección, inflamación, o embarazo, se asocian con episodios trombóticos La aparición repetida de episodios agudos de trombocitopenia y hemólisis después de la administración de desmopresina, (un medicamento que se sabe que libera el factor von Willebrand), para el manejo de la enuresis nocturna en un niño con PTT hereditaria muestra el riesgo asociado con mayores concentraciones plasmáticas de Factor de Von Willebrand. Además, infartos isquémicos clínicamente silentes pueden ocurrir sin inflamación y sin aumento de los niveles plasmáticos de factor de von Willebrand.
Un rol fisiológico de ADAMTS13 para la protección contra la trombosis se ha informado en adultos mayores con actividad normal de ADAMTS13. En un estudio, la frecuencia de accidente cerebrovascular fue significativamente mayor entre los participantes con menor actividad de ADAMTS13 (media, 70% de la actividad normal) que entre participantes con mayor actividad de ADAMTS13 (media, 114%). Esta observación sugiere que el riesgo de trombosis también puede aumentar en los padres heterocigotos y hermanos de pacientes con PTT hereditaria.
Figura 1. Fisiopatología de la deficiencia severa de ADAMTS13.
En una arteriola de una persona sana (Panel A), el factor von Willebrand es sintetizado por células endoteliales y almacenado en los Cuerpos Weibel-Palade como largas cadenas de subunidades repetidas. Después de la estimulación de las células endoteliales, estos grande multímeros del factor von Willebrand son secretados y algunas de estas moléculas permanecen ancladas a la superficie de las células endoteliales; otros son liberados a la circulación. La sangre que fluye con el rozamiento despliega los grandes multímeros de factor von Willebrand, exponiendo los dominios de unión a plaquetas y los dominios de escisión ADAMTS13. Después de la escisión por la ADAMTS13, las moléculas del factor von Willebrand adoptan nuevamente una forma en espiral, condensada, y enrollada sin sitios de unión a plaquetas expuestos ni sitios de escición por ADAMTS13.
En ausencia de ADAMTS13 (Panel B), muchas plaquetas se unen a los sitios de unión de plaquetas expuestos en los grandes multímeros de von Willebrand. Algunos de estos multímeros permanecen unidos a la superficie endotelial, cubriendo la pared del vaso. Otras cadenas de factor von Willebrand ultragrandes se desprenden de la superficie de las células endoteliales e ingresan a la circulación, donde se recubren con plaquetas adherentes. A medida que los grandes multímeros de Von Willebrand se aproxian a los pequeños vasos y sus bifurcaciones con curvas agudas el flujo sanguíneo se acelera aumentando las fuerzas de rozamiento . Estas fuerzas de rozamiento aumentadas causan mayores desplegamientos de moléculas de grandes multímeros de Von Willebrand exponiendo mayores sitios de unión a plaquetas. En condiciones de aumento de la síntesis de factor de von Willebrand y liberación en el plasma (por ejemplo infección, inflamación, embarazo), los grandes multímeros de von Willebrand, con sus múltiples sitios de unión a plaquetas, en los sitios de “shear stess” o aumento de las fuerzas de rozamiento, obstruyen la circulación causando trombosis.