En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Una mujer de 64 años se presentó en urgencias con falta de aire. Sus síntomas habían comenzado 3 meses antes. Durante las últimas semanas, había empeorado la dificultad para respirar al caminar distancias cortas y subir escaleras. No tenía molestias en el pecho ni palpitaciones; tenía tos seca pero sin fiebre, escalofríos o sudores. Ella había tenido dos caídas después de sentirse mareada pero no golpeó su cabeza ni perdió el conocimiento. Ella no informó entumecimiento en las piernas, alteraciones del equilibrio o debilidad.
PONENTE
La falta de aire es un problema común con un diagnóstico diferencial amplio. Se debe interrogar sobre debilidad muscular o somnolencia excesiva Su disnea de esfuerzo despierta preocupación por una causa cardiovascular o pulmonar. La caída y el estado presincopal y mareos sugieren la posibilidad de bajo volumen intravascular, posiblemente secundario a anemia, tercer espacio, o mala ingesta oral. Se pueden utilizar la historia clínica y los resultados del examen para diferenciar entre síncope y caídas relacionadas con disfunción neurológica o de la marcha.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía antecedentes de migrañas, depresión, taquicardia supraventricular y trastorno por consumo de alcohol, pero informó haber dejado de consumir alcohol 3 años antes de la actual presentación. Sus medicamentos incluían escitalopram (20 mg diarios) y un régimen para las migrañas: metoclopramida (10 mg cuatro veces al día según sea necesario), sumatriptán (100 mg por vía oral según sea necesario) y verapamilo (240 mg por noche). Ella no tenía alergias conocidas. Tenía un historial de tabaquismo de 17.5 paquetes por año y había dejado de fumar 3 años antes de la presentación
PONENTE
El historial de taquicardia supraventricular de la paciente despierta preocupación por la probabilidad de taquiarritmia maligna que contribuya a su presentación. Su antiguo consumo de tabaco aumenta el riesgo de trastornos pulmonares, incluyendo EPOC y cáncer de pulmón.
EVOLUCIÓN
En una evaluación adicional, la paciente informó episodios diarios de náuseas durante 3 meses antes de la presentación. Ella atribuyó las náuseas a las migrañas y la metoclopramida había proporcionado algo de alivio. Informó falta de apetito, heces blandas (hasta tres veces diariamente) y una pérdida de peso de 5,5 kg. No refirió hematoquecia, melena o dolor abdominal. No tenía diarrea nocturna ni asociaba la diarrea con la ingesta de ningún alimentos en particular. Anteriormente, había tenido deposiciones regulares y bien formadas. Ella había sido sometida a una colonoscopia 3 años antes que no reveló anormalidades.
PONENTE
La presencia de náuseas aliviadas por metoclopramida plantea sospechas de gastroparesia; sin embargo, la gastroparesia no está asociada con diarrea crónica. La diarrea crónica a menudo no está relacionada con causas infecciosas en un huésped inmunocompetente y puede deberse a causas secretorias, osmóticas o malabsortivas. La historia clínica es más consistente con malabsorción, que generalmente conduce a la pérdida de peso, heces sueltas y malolientes, y síntomas gastrointestinales leves (anorexia, flatulencia, y molestias abdominales).
EVOLUCIÓN
En el examen físico, la paciente estaba afebril; la FC de 91 latidos por minuto, la presión arterial 96/51 mm Hg, y la saturación de oxígeno de 100% mientras ella respiraba aire ambiente. Ella estaba delgada y parecía fatigada. Tenía palidez conjuntival. No había adenopatías cervicales o supraclaviculares. Su frecuencia y ritmo cardíaco eran regulares y había un soplo sistólico de grado 2/6. La presión venosa yugular no estaba elevada. Sus pulmones estaban claros a la auscultación, y su abdomen era blando, indoloro y sin distensión ni hepatoesplenomegalia. No había, edema, hematomas o petequias. No había hipocratismo o cianosis de los pies o manos. La marcha era normal, la fuerza estaba intacta en piernas y brazos, y la propiocepción y la sensibilidad superficial discriminativa así como la termoalgésica eran normales. Los reflejos tendinosos profundos fueron 2+ en todo momento. El signo de Babinski estaba ausente. Refirió sentirse mareada al levantarse de un asiento para pararse, pero no había cambios ortostáticos en la presión arterial.
PONENTE
El examen del paciente despierta preocupación acerca de reducción del volumen intravascular, mientras que la palidez conjuntiva aumenta la sospecha de anemia. No tiene evidencias de sobrecarga de volumen o un proceso pulmonar primario.
EVOLUCIÓN
El nivel de sodio fue de 133 mmol por litro, la urea nivel de nitrógeno 15 mg por decilitro (5.4 mmol por litro), y el nivel de creatinina 1.2 mg por decilitro (106 μmol por litro). El recuento de glóbulos blancos fue 1990 por milímetro cúbico, el nivel de hemoglobina 3.8 g por decilitro, y el recuento de plaquetas 214,000 por milímetro cúbico. El recuento diferencial de glóbulos blancos fue de 72.8% de neutrófilos, 10.1% de linfocitos, 16.1% de monocitos, 0.5% de eosinófilos y 0.5% de granulocitos inmaduros. El volumen corpuscular medio fue de 112 fl (rango normal, 80 a 95). El ancho de distribución de glóbulos rojos fue del 18,6% (normal rango, 11.5 a 14.5), y el recuento de reticulocitos de 0.7%. La paciente recibió 3 unidades de glóbulos rojos al ingreso, lo que resultó en un aumento en su nivel de hemoglobina de 3.8 ga 6.4 g por decilitro Varios días después, recibió 2 unidades adicionales de glóbulos rojos.
PONENTE
La anemia macrocítica severa y la leucopenia pueden ser resultado de la producción de médula deteriorada o aumento de la destrucción de glóbulos rojos en sangre periférica. El recuento de reticulocitos inadecuadamente bajo sugiere una producción deteriorada de médula. Las causas potenciales de anemia macrocítica incluyen anemia megaloblástica (más comúnmente debido a la deficiencia de vitamina B12 o deficiencia de folato, o medicamentos que resultan en síntesis deteriorada de ADN, como metotrexato, azatioprina o hidroxiurea), trastornos primarios de la médula ósea primaria (síndrome mielodisplásico [SMD], anemia aplásica y leucemia), enfermedad hepática, consumo de alcohol de larga data e hipotiroidismo. La leucopenia asociada a una anemia macrocítica se puede ver en pacientes con enfermedades primarias de la médula ósea, anemia megaloblástica, efectos relacionados con la medicación, y deficiencia de cobre.
EVOLUCIÓN
El frotis de sangre periférica mostró macrocitosis y anisocitosis pero sin esquistocitos ni esferocitos. Había un bajo número de glóbulos blancos, y se observó que los neutrófilos estaban hipolobulados (Figura 1). Las plaquetas eran normales en número, tamaño y granulación.
Figura 1. Frotis de sangre periférica
Un frotis de sangre periférica a bajo aumento (Panel A), muestra evidencias de hipocromía. A mayor aumento shows evidence (Panel B), un granulocito polimorfonuclear representative muestra un núcleo hipolobulado (flecha), asociado a macrocitosis, anisocitosis e hipocromía.
PONENTE
Los neutrófilos bilobulados sugieren anomalía de pseudo- Pelger-Huët (anomalía de Pelger-Huët adquirida ). Se pueden ver en pacientes con síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda y efectos tóxicos de la terapia farmacológica. El nivel de lactato deshidrogenasa fue de 168 U por litro (rango normal, 135 a 225), el nivel de hierro 176 μg por decilitro (rango normal, 37 a 158 μg por decilitro), la capacidad total de fijación de hierro 275 μg por decilitro (rango normal, 220 a 460 μg por decilitro), el nivel de ferritina 914 μg por litro (rango normal, 10 a 170), el nivel de vitamina B12 281 pg por mililitro (rango normal, 250 a 900 pg por mililitro), y el nivel de folato 11.9 ng por mililitro (rango normal,más de 5.2 ng por mililitro [> 12 nmol). El nivel de homocisteína fue de 8 μmol por litro (rango normal, 5 a 12), y el nivel de ácido metilmalónico de 0.11 nmol por litro (rango normal, menos de 0,40). Una prueba directa de antiglobulina (prueba de Coombs) fue negativa El nivel de tirotropina fue de 2.28 mUI por mililitro (rango normal, 0,50 a 5,70). Un recuento sanguíneo completo de 5 meses antes mostró un recuento de glóbulos blancos de 7610 por milímetro cúbico, un nivel de hemoglobina de 11.9 g por decilitro, y un recuento de plaquetas de 235,000 por milímetro cúbico.
EVOLUCIÓN
El nivel normal de lactato deshidrogenasa, el baj recuento de reticulocitos y la prueba de Coombs negativa, argumentan en contra de hemólisis. Los estudios de hierro no indican deficiencia de hierro. El nivel de vitamina B12 está cercano del límite inferior del rango normal, pero la ausencia de elevación en el ácido metilmalónico y los niveles de homocisteína son inconsistentes con deficiencia de vitamina B12. El examen de médula ósea es necesario para determinar la causa de la profunda anemia y leucopenia; me preocupa algún trastorno subyacente de la médula, particularmente síndrome mielodisplásico, dada la anomalía pseudo-Pelger-Huët.
EVOLUCIÓN
La paciente se sometió a una biopsia de médula ósea (Fig. 2A a 2E). El frotis del aspirado mostró vacuolas en precursores mieloides y eritroides. El porcentaje de blastos no estaba elevado. Una tinción para hierro metal mostró ocasionales sideroblastos en anillo. La muestra de biopsia mostró una médula normocelular con hiperplasia mieloide relativa, una baja cantidad de elementos eritroides, una gran cantidad de precursores mieloides inmaduros y dismegacariopoyesis focal. El cariotipo y la secuenciación de próxima generación del aspirado de médula fue normal.
Figura 2. Médula ósea.
En el panel A la biopsia muestra 50% de celularidad normocelular a levemente hipercelular para la edad de la paciente. En el panel B, un alto número de precursors inmaduros con leve predominancia mieloide y disminución relativa de lamaduración eritroide. En el panel C una observación a mayor aumento de lamédula ósea revela pequeños megacariocitos hipolobulados atípicos (flecha) con una alta relación nucleocitoplasmática. En los paneles D y E, vacuolas citoplasmáticas (flechas), son notadas en los precursors eritroides y mieloides respectivamente.
PONENTE
Hiperplasia mieloide, sideroblastos en anillo, una gran cantidad de precursores mieloides inmaduros, puede verse en displasia leve en pacientes con SMD; sin embargo, un diagnóstico de SMD es poco probable dado la ausencia de citogenética clonal o alteraciones moleculares. Hay procesos no clonales que pueden imitar la displasia observada en SMD y estar asociados con citopenias, incluyendo deficiencia de nutrientes (vitamina B12, ácido fólico o cobre), enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide y efectos de medicamentos que incluyen metotrexato y azatioprina. Los sideroblastos en anillo son hallazgos morfológicos asociados con secuestro anormal de hierro en las mitocondrias y también se ven en pacientes con efectos tóxicos de exposición al plomo, alcohol, deficiencia de vitamina B6 y deficiencia de cobre. La combinación de displasia de múltiples líneas, sideroblastos en anillo y vacuolas en los progenitores mieloides y eritroides se ha visto asociada con deficiencia de niveles de cobre. Por lo tanto, los niveles de cobre deben evaluarse en esta paciente, junto con niveles de zinc, porque el exceso de zinc puede contribuir a deficiencia de cobre.
EVOLUCIÓN
Se evaluaron los niveles de zinc y cobre. El nivel de zinc fue de 247 μg por decilitro
(rango normal, 66 a 110 μg por decilitro), y el nivel de cobre fue de menos de 10 μg por decilitro
(rango normal, 75 a 145 μg por decilitro).
PONENTE
La deficiencia severa de cobre se manifiesta con anormalidades hematológicas o neurológicas severas. Los hallazgos de anemia, leucopenia y cambios displásicos en la médula ósea son consistentes con deficiencia de cobre. Las causas comunes de deficiencia de cobre incluye desnutrición, absorción alterada, y exceso de consumo de zinc. Los pacientes con antecedentes de pérdida de peso y diarrea deben someterse a una evaluación de causas de malabsorción, y se debe obtener un historial adicional para determinar una fuente de consumo excesivo de zinc.
EVOLUCIÓN
La paciente no refirió de uso de zinc tabletas conteniendo suplementos, cremas para dentaduras postizas o enjuagues bucales. Dado al hallazgo de deficiencia de cobre y su antecedente de heces sueltas, náuseas y pérdida de peso, la paciente se sometió a esofagogastroduodenoscopia (EGD), que reveló una normalidad del esófago, una mucosa difusamente eritematosa en el cuerpo gástrico y el antro gástrico, y una mucosa duodenal difusamente festoneada en todo el examen duodeno (Fig. 3A y 3B). Se obtuvieron muestras de biopsia del cuerpo gástrico y duodeno. La biopsia duodenal (Fig. 4A y 4B) reveló mucosa con aplanamiento velloso parcial y un alto número de linfocitos intraepiteliales ( más de 50 por cada 100 enterocitos).
Figura 3. Imágenes de la esófago-gastro-duodenoscopía.
El panel Amuestra un aspecto festoneado en el bulbo duodenal (flecha). El panel B muestra un aspecto liso del duodeno (flecha), hallazgo sugestivo de pérdida de vellosidades en la segunda porción del duodeno.
Figura 4. Biopsia duodenal.
Una biopsia duodenal obtenida en el momento del diagnóstico (panel A), muestra una mucosa duodenal con aplanamiento vellositario y un alto número de linfocitos intraepiteliales (más de 50 por cada 100 enterocitos).Una muestra de biopsia duodenal obtenida 6 meses antes de la iniciación de la dieta sin gluten (panel B), muestra mejoramiento del aplanamiento velloso sin aumento del número de linfocitos
PONENTE
La paciente no tenía antecedentes de consumo excesivo de zinc.
La absorción de zinc contribuye a la deficiencia de cobre al promover la producción de metalotioneína en los enterocitos, que secuestra cobre en los enterocitos. Los resultados de EGD y biopsia del paciente son sugerente de enfermedad celíaca. Sería importante hacer una prueba de anticuerpos IgA anti transglutaminasa, que tiene alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la enfermedad celíaca.
EVOLUCIÓN
Los niveles de anticuerpos IgA e IgG anti-transglutaminasa de la paciente estaban elevados, a 68 CU (rango normal, 0 a 19) y 28 CU (rango normal, 0 a 19), respectivamente. Se realizó una tinción para cobre en la muestra de la biopsia duodenal de la paciente la cual no reveló ningún exceso de cobre en los enterocitos.
PONENTE
Estos hallazgos confirman el diagnóstico de enfermedad celíaca. El tratamiento de la enfermedad celíaca implica adherencia de por vida a una dieta libre de gluten. A largo plazo las complicaciones que están asociadas con enfermedad celíaca no controlada incluyen deficiencias nutricionales, anemia, baja densidad mineral ósea, y un mayor riesgo de Linfoma de células T asociada a enteropatía en el intestino delgado. La ausencia del exceso de cobre en los enterocitos sugiere que el nivel de exceso de zinc de esta paciente no era un factor primario contribuyente a su deficiencia de cobre.
EVOLUCIÓN
En un período de 2 semanas, la anemia de la paciente respondió a 2 mg de cloruro de cobre intravenoso administrado diariamente por ocho dosis. El nivel de hemoglobina aumentó de 7.7 a 10.1 g por decilitro. Sin embargo, la paciente tuvo empeoramiento de la hipoxemia en reposo. Tenía desaturaciones espontáneas al 89% en la oximetría de pulso y se le dio suplementación de oxígeno a una velocidad de 2 litros por minuto por vía nasal; la tasa se incrementó a 6 litros por minuto durante un período de 2 días. Una tomografía computarizada (TC) del tórax reveló leve edema intersticial y alveolar bilateral. Ella fue tratada con diuréticos por el diagnóstico presuntivo de sobrecarga de volumen por las transfusiones de sangre administradas al principio de la enfermedad. Una TC de tórax de seguimiento después de adecuada diuresis reveló empeoramiento gradual con un aumento de opacidades en vidrio esmerilado peribronquial y subpleural opacidades, así como engrosamiento septal interlobular a lo largo de ambos pulmones, particularmente en lóbulos superiores En términos de síntomas, ella continuó teniendo tos seca y permaneció hipoxémica. Ella se sometió a broncoscopia con lavados en serie, que produjo progresivamente mayores recuentos de glóbulos rojos (el tubo 1 tenía 1950 glóbulos rojos por microlitro, tubo 2 tenía 2960 y el tubo 3 tenía 9650), hallazgos que fueron consistentes con hemorragia alveolar. Se detectó macrófagos cargados de hemosiderina.
PONENTE
Los resultados de la broncoscopia de la paciente despierta preocupación sobre la hemosiderosis pulmonar. Esta condición se identifica con mayor frecuencia en personas que ha tenido episodios recurrentes de hemorragia alveolar difusa. En el caso de esta paciente, una consideración adicional es la hemosiderosis pulmonar asociada con enfermedad celíaca o síndrome de Lane-Hamilton
EVOLUCIÓN
Se consideró que la presentación general de la paciente es consistente con hemorragia alveolar difusa y hemosiderosis pulmonar asociada con enfermedad celíaca. Ella recibió asesoramiento de un nutricionista sobre el mantenimiento de una dieta libre de gluten. Su anemia y leucopenia se resolvieron varias semanas después de suplementación intravenosa de cobre, y ella recibió terapia de mantenimiento con gluconato de cobre oral (2 mg al día). La dieta sin gluten dio lugar a una reducción en los síntomas gastrointestinales y de los síntomas respiratorios, y una nueva radiografía de tórax mostró mejoría de las opacidades parcheadas bilaterales intersticiales 4 semanas después y una resolución completa 12 semanas después de la imagen inicial.
COMENTARIO
Esta paciente presentaba fatiga, dificultad respiratoria, pérdida de peso, náuseas y heces sueltas. Una evaluación adicional mostró anemia macrocítica y leucopenia, lo que condujo a un diagnóstico de deficiencia de cobre y luego de enfermedad celíaca. El curso de su proceso estuvo complicado por compromiso pulmonar relacionado a hemorragia alveolar que se atribuyó al síndrome de Lane-Hamilton. En una palabra, la malabsorción relacionada con enfermedad celíaca condujo a severa deficiencia de cobre.
La deficiencia de cobre es rara en el mundo occidental. Hay abundantes fuentes de cobre en la dieta, incluyendo legumbres secas, granos enteros, nueces, pasas, carne, pescado y aves de corral. El cobre es absorbido en el tracto gastrointestinal superior por transportador de cobre 1 (CTR1), que se expresa en la superficie luminal del duodeno. La deficiencia de cobre ocurre en personas con antecedentes de cirugía de bypass gástrico, otras causas de malabsorción, o sobrecarga de zinc y en aquellos que reciben nutrición parenteral exclusivamente. La deficiencia adquirida de cobre tiene tanto manifestaciones hematológicas, que son típicamente reversibles, y manifestaciones neurológicas, que muy poco probablemente sean revertidas. Las manifestaciones hematológicas incluyen anemia, neutropenia y (en casos raros) trombocitopenia. La anemia puede ser normocítica, microcítica o macrocítica; la causa de esta variación es desconocida. Evaluación de médula ósea a menudo revela un alto número de precursores mieloides inmaduros, displasia y sideroblastos en anillo. Estos hallazgos pueden conducir a un diagnóstico erróneo de síndrome mielodisplásico (SMD). Los hallazgos neurológicos incluyen mielopatía afectando las columnas dorsales, similar a la de deficiencia de vitamina B12, así como neuropatía periférica e hiporreflexia. Los pacientes pueden presentarse con marcha espástica y ataxia sensorial. Se observó que esta paciente tenía una elevación del nivel de zinc El exceso de zinc perjudica la absorción de cobre, secuestrando cobre en los enterocitos, que son después descamados y eliminados. Sin embargo, un nivel de zinc elevado ha sido reportado en personas con déficit de cobre incluso en ausencia de ingestión excesiva de zinc, por razones poco claras. Las muestras de biopsia duodenal en esta paciente no mostraron exceso cobre en los enterocitos, lo que sugiere que el exceso de zinc no fue un contribuyente importante para la deficiencia de cobre
Los mecanismos de las citopenias que están mediadas por deficiencia de cobre se entienden de manera incompleta. El cobre es un cofactor importante para varios sistemas enzimáticos, incluyendo hephaestin, ceruloplasmin, y citocromo c oxidasa. Las tres enzimas tienen funciones oxidasa importantes en el transporte de hierro y síntesis de hemo. La leucopenia en la deficiencia de cobre parece estar relacionada con deterioro auto-renovación y bloqueo de diferenciación en células progenitoras CD34 + 6-8. La deficiencia de cobre ha sido reportada como complicación de la enfermedad celíaca en varias series de casos. Como la deficiencia de vitamina B12, la deficiencia de cobre debe considerarse en personas con leucopenia, anemia o mielopatía. Esta paciente también tenía hemosiderosis pulmonar idiopática, Una complicación rara de la enfermedad celíaca llamada síndrome de Lane-Hamilton. Una dieta sin gluten puede revertir la hemosiderosis pulmonar; glucocorticoides se usan en pacientes más sintomáticos.
El presente caso destaca la importancia de considerar la deficiencia de cobre en pacientes con displasia y citopenias, con o sin mieloneuropatía.
El reconocimiento de que esta paciente tenía déficit de cobre condujo al diagnóstico de enfermedad celíaca y la combinación de reemplazo de cobre y una dieta libre de gluten resultó en marcada mejora clínica
The Element of Surprise
Mounica Vallurupalli, M.D., Sanjay Divakaran, M.D., Aric Parnes, M.D.,
Bruce D. Levy, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
NEJM
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