En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
Una mujer de 38 años consultó al departamento de emergencias por dificultad respiratoria, sensación de falta de aire e ictericia. El día anterior había concurrido a una boda donde se había sentido bien. Varias horas después de la boda comenzó con cefalea, sensación de debilidad, mareos y notó que su orina era marrón oscura. El día después de la boda la paciente se despertó con leve dificultad respiratoria y cuando se miró en el espejo se notó un color amarillo en su piel y conjuntivas.
La ictericia usualmente es ocasionada por alteraciones hepatobiliares o por hemólisis. Una obstrucción biliar, una hepatitis aguda, o una rápida hemólisis intravascular pueden explicar la ictericia y la orina oscura. La enfermedad de Wilson, con enfermedad hepatocelular, y hemólisis asociada pueden explicar la ictericia y la emisión de orina oscura.
La disnea y la ictericia pueden relacionarse de diversas formas. Una sepsis puede causar hiperbilirrubinemia e hiperventilación. La hemólisis puede conducir a disnea debida a anemia e hiperbilirrubinemia secundaria a destrucción de eritrocitos. Algunas infecciones tales como amebiasis pueden afectar tanto a hígado como pulmón. Además, en el contexto de enfermedad hepática crónica con ictericia asociada (lo cual sería improbable en esta paciente ya que su enfermedad es aguda), la disnea puede desarrollar como parte del síndrome hepatopulmonar de hipertensión portal, hidrotórax o ascitis.
Dado que la enfermedad de esta paciente apareció en el contexto de la concurrencia a una boda, me interesa saber qué comió y qué bebió allí.
En la boda, la paciente consumió masas Chinas, que contenían carne roja curada con sal y un vaso de vino. Ninguna otra persona que de las que concurrieron a la boda presentó síntomas similares ni se enfermó. La paciente no presentaba dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea ni fiebre.
No estoy seguro si la enfermedad de la paciente puede ser atribuida a algo relacionado con la boda. Una infección aguda por el virus de la hepatitis A puede ocurrir con la ingesta de alimentos contaminados, pero el período de latencia es de semanas, y no de horas. Una comida con alto contenido graso, puede desencadenar colecistitis aguda o colédocolitiasis, pero la ausencia de dolor abdominal argumenta contra dichos diagnósticos. Escherichia coli, específicamente la cepa O157:H7, puede causar síndrome urémico hemolítico, aunque el período de latencia es al menos de 24 horas y la diarrea y el dolor abdominal son los síntomas típicos.
En ausencia de síntomas gastrointestinales, yo estoy más a favor de un episodio hemolítico agudo. Una potencial ingesta durante la boda seguida de un episodio de hemólisis, aumenta la probabilidad de deficiencia de glucosa -6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). El único alimento que yo sepa que puede producir episodios hemolíticos asociado a deficiencia de G6PD son las habas.
La paciente tenía antecedentes de anemia leve. No tenía antecedentes de enfermedades hepáticas. No tomaba medicamentos ni suplementos herbarios, complejos vitamínicos, no fumaba ni utilizaba drogas ilícitas. Tomaba alcohol ocasionalmente. Era vietnamita y había migrado a los Estados Unidos donde había vivido sus últimos siete años. Era hija adoptiva y no estaba segura de su historia familiar. Trabajaba en una fábrica de alambres y cables eléctricos.
La explicación más probable para su anemia podría ser deficiencia de hierro o dado su background étnico, talasemia. Sin embargo, muchas de las anemias hemolíticas crónicas, que resultan de un defecto en la membrana del glóbulo rojo, en las enzimas, o en la hemoglobina todavía deben ser consideradas. La historia familiar, no disponible aquí, a menudo es útil en el diagnóstico de estos trastornos. La anemia hemolítica de larga data puede a veces manifestarse por colecistitis o colédocolitiasis causados por cálculos pigmentarios. Aunque la ingesta de hepatotoxinas puede explicar la presentación de esta paciente, ella no refiere uso de medicación potencialmente hepatotóxica, o hierbas, así como tampoco ingesta importante de alcohol. Sus antecedentes de haber vivido en Vietnam apoya la consideración de infección por hepatitis B como causa de su enfermedad.
En general, la combinación de ictericia y orina oscura es más probablemente resultado de enfermedad hepatobiliar que de hemólisis. Sin embargo, la anemia crónica, la disnea de aparición reciente, y la ausencia de hepatotoxinas, enfermedad hepática conocida, y síntomas gastrointestinales me hace inclinar en favor de hemólisis más que en enfermedad hepatobiliar.
La paciente estaba afebril, con un pulso de 98 por minuto y una presión arterial de 112/64 mm Hg. Su frecuencia repiratoria era de 24 por minuto, y la saturación de oxígeno de 85 por ciento. Su piel estaba ictérica, sus escleróticas ictéricas, y sus conjuntivas pálidas. Un soplo sistólico temprano estaba presente en el borde esternal superior derecho, y el choque de la punta era hiperquinético. Sus pulmones se escuchaban claros en la auscultación, y no había dolor abdominal ni hepatoesplenomegalia. El resto del examen físico era normal.
Las conjuntivas pálidas, la taquicardia, el soplo sistólico, y el choque de la punta hiperquinético son todos compatibles con el grado de anemia, y la ictericia (sin evidencias de enfermedad hepática ni abdominal) sugieren hemólisis como causa. La esplenomegalia puede ser vista en muchas formas de hemólisis pero no es un hallazgo constante en estas situaciones, y puede ser un desafío su detección en el examen físico. Por lo tanto, la ausencia de esplenomegalia palpable da relativamente poca información.
La saturación de oxígeno de 85 por ciento es inesperada y no se puede explicar por la hemólisis. La anemia es un trastorno que afecta la capacidad de transportar oxígeno, pero los glóbulos rojos remanentes tendrían que estar adecuadamente saturados en presencia de un intercambio alveolar normal. Esta saturación de oxígeno me trae a la mente la metahemoglobinemia, y las dishemoglobinemias adquiridas causadas por un número de drogas o químicos que oxidan el hierro en la hemoglobina haciéndola incapaz para transportar oxígeno. Las sulfamidas, los anestésicos locales tales como benzocaína, y las drogas antimaláricas son precipitantes comunes. La medición de los gases en sangre arterial con cooximetría proveería de información sobre la presión parcial de oxígeno en sangre arterial y en qué fracción o porcentaje de la hemoglobina total es metahemoglobina. Si estuvieran presentes tanto hemólisis, como metahemoglobinemia, yo investigaría algún agente que pueda desencadenar ambos eventos, y sospecharía que la paciente tiene ya sea una deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o una variante de hemoglobina inestable (tal como la hemoglobina de Köln). Aquí no hay antecedentes de ingesta de drogas potencialmente desencadenantes tales como dapsona o primaquina, pero quizás pueda haber habido algún componente de la comida o de la bebida, tales como nitratos o sulfatos que hayan desencadenado ambos procesos.
Si los análisis de sangre arterial revelan hipoxemia sin metahemoglobinemia, la radiografía de tórax podría sugerir otro diagnóstico. La linfadenopatía hiliar puede indicar linfoma con anemia hemolítica autoinmune asociada; un infiltrado podría sugerir anemia hemolítica por crioaglutininas debida a infección por Mycoplasma pneumoniae. Una radiografía de tórax normal generaría sospechas de embolismo pulmonar, en cuyo caso, un raro trastorno como es la hemoglobinuria paroxística nocturna caracterizado por hemólisis, pancitopenia y trombosis venosa debería ser considerado.
El recuento de glóbulos blancos era de 13600 por mm3, la hemoglobina de 8,1 g/dl, y el recuento de plaquetas de 194.000/mm3. El recuento de reticulocitos era de 1,8 por ciento, y 45.000 reticulocitos por mm3 (normal de 25.000 a 75.000). El nivel de bilirrubina era de 9,3 mg/dl, y la LDH de 2152 U/ml (normal 91 a 180). El nivel de aspartato minotransferasa y alanino aminotransferasa era de 120 U/litro (normal 6 a 30) y 41 U/litro (normal 10 a 40) respectivamente. La fosfatasa alcalina sérica, la albúmina, y el nivel de electrolitos era normal. Una tira reactiva en orina fue positiva para sangre; no había células ni cilindros en el sedimento de orina. Los tests para hepatitis A, B y C fueron negativos. La radiografía de tórax era normal. Un electrocardiograma reveló taquicardia sinusal.
Cuál es el diagnóstico?
El bajo nivel de hemoglobina y el elevado nivel de LDH sugieren hemólisis en curso. Los resultados del análisis de orina son compatibles con hemoglobinuria e indican una rápida y severa destrucción celular; a veces una hemólisis súbita causa elevación de aminotransferasas. El recuento inicial de reticulocitos es inapropiadamente bajo, pero la médula ósea puede estar retrasada en su respuesta a la hemólisis. La radiografía de tórax normal incrementa mis sospechas de metahemoglobinemia.
La causa de la hemólisis en esta paciente sigue siendo un acertijo. Dado su inicio agudo, la anemia preexistente, la posibilidad de metahemoglobinemia, y sin evidencias claras de una enfermedad de base, yo estoy a favor de la hipótesis de exposición a que algún oxidante incorporado en la boda sea el disparador del episodio hemolítico en esta paciente, quien probablemente tenga deficiencia de glusosa-6-fosfato-deshidrogenasa o alguna hemoglobinopatía inestable. El examen directo de la sangre periférica podría ser útil. Los trastornos que hacen a los glóbulos rojos susceptibles al estrés oxidativo pueden tener una muesca en las células en el frotis de sangre periférica. Los cuerpos de Heinz (inclusiones celulares consistentes en agregados de hemoglobina dañada) pueden ser detectados con tinción supravital.
A pesar de haber recibido oxígeno suplementario, la saturación de oxígeno permaneció en 85 por ciento. Los valores de gases en sangre mientras el paciente respiraba oxígeno al 100% por máscara eran: pH 7,45, presión parcial de dióxido de carbono de 29 mm Hg, y presión parcial de oxígeno 432 mm Hg. La co-oximetría mostró un nivel de metahemoglobina de 8,8 por ciento (rango normal entre 0,4 a 1,5).
El inicio agudo de hemólisis y metahemoglobinemia me hacen sospechar que los glóbulos rojos de la paciente han sido expuestos a un estrés oxidativo y que ella tiene ya sea una deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6FD), o un trastorno caracterizado por una hemoglobina inestable que los hace susceptibles al estrés oxidativo lo que induce hemólisis.
¿Cómo debe ser tratada esta paciente? Dos mecanismos, la disminución de la masa de células rojas y la hemoglobina inefectiva (metahemoglobina) conducen a una liberación insuficiente de oxígeno en los tejidos. La primera línea de tratamiento para la metahemoglobinemia adquirida es la administración de azul de metileno, el cual rápidamente reduce la metahemoglobina a hemoglobina. Sin embargo, la deficiencia de G6FD es una contraindicación para el tratamiento con azul de metileno debido a que los pacientes con este trastorno son incapaces de metabolizar el azul de metileno, un oxidante que puede exacerbar la hemólisis. Con un nivel de hemoglobina que ya está completamente bajo, esta paciente probablemente no tolere una nueva crisis hemolítica.
La hemólisis mediada por toxinas o por oxidantes es manejada generalmente con medidas de soporte general una vez que ha cesado la hemólisis. En la deficiencia de G6FD, la mayoría de los episodios agudos de hemólisis son autolimitados, y sólo los casos más severos requieren transfusión. La transfusión de sangre cumpliría con el objetivo de restaurar la hemoglobina a niveles normales, pero agrega riesgos adicionales. Yo estaría de acuerdo en este caso de utilizar transfusión de sangre en vez de azul de metileno debido a la sospecha de que la paciente presente hemólisis mediada por oxidantes sobre un cuadro de deficiencia de G6FD.
Se administró azul de metileno. Se realizaron nuevos tests que demostraron que la anemia había empeorado, con un nivel de hemoglobina de 6,5 g/dl. La paciente recibió 4 unidades de glóbulos rojos, y su recuento de glóbulos rojos se estabilizó. Antes de la transfusión se midió la actividad de G6FD en una muestra de sangre obtenida, y la misma arrojó un resultado de 3,9 U/gramo de hemoglobina (normal 4,6 a 13,5).
La medición del nivel de G6FD puede en realidad subestimar el grado de deficiencia de G6FD cuando es medida durante un episodio hemolítico, ya que refleja solamente el contenido de la enzima en la población de glóbulos rojos sobrevientes; esos glóbulos rojos sobrevivientes evaden la hemólisis debido a que las deficiencias de G6FD que presentan son menores que el promedio. El gen de la G6FD reside en el cromosoma X. En una paciente femenina esto aumenta la probabilidad de que la población de células sobrevivientes representen células cuyos precursores presenten selectivamente desactivados sus cromosomas X deficientes.
La paciente fue vista en la clínica varios meses más tarde y se encontraba bien. Su hemoglobina medida fue de 12,6 g/dl y un frotis de sangre periférica mostró sólo reticulocitosis leve.
Comentario
Un componente fundamental en el cuidado de cualquier paciente es la comprensión y la apreciación de la fisiopatología de la enfermedad. Más aún, es esencial que los clínicos continúen evaluando datos clínicos (aún después que se haya sospechado un diagnóstico en particular), para asegurarse de que no haya datos discordantes. Como ilustra este caso, fallos en esas dos áreas pueden conducir a manejo inapropiado y a morbilidad iatrogénica. Aunque los clínicos que la trataban identificaron correctamente que la paciente tenía metahemoglobinemia, el proceso hemolítico no fue reconocido como una potencial contraindicación para el tratamiento. La comprensión de por qué las manifestaciones de enfermedad ocurren, e incorporar esos conocimientos en las decisiones diagnósticas, sigue siendo parte importante de la práctica de la medicina.
¿Cuál fue la fisiopatología de la enfermedad de esta paciente? Tanto la metahemoglobinemia como la anemia hemolítica fueron disparadas por estrés oxidativo. La metahemoglobina (hemoglobina oxidada), es producida constantemente en los eritrocitos como resultado de la cercana interacción entre la hemoglobina y el oxígeno. Bajo circunstancias normales, la metahemoglobina es convertida nuevamente en hemoglobina por el sistema citocromo- b5 metahemoglobina reductasa dependiente de NADH (Figura 1), manteniendo así un equilibrio en el que menos de 1 por ciento de la hemoglobina existe como metahemoglobina. (1)
Figura 1. Reducción de la hemoglobina a metahemoglobina en condiciones normales y después de la administración de azul de metileno.
Bajo condiciones normales, el sistema metahemoglobina reductasa de citocromo-b 5 dependiente de NADH, reduce eficientemente la metahemoglobina a hemoglobina. El azul de metileno provee un medio alternativo por el que la metahemoglobina puede ser reducida. En pacientes con deficiencias de G6FD, la producción de NADH está alterado, limitando de esa manera la conversión de azul de metileno a su metabolito activo, el azul de leucometileno.
Este balance puede ser alterado por exposición a agentes tales como anestésicos locales (benzocaína), sulfas, y compuestos que contengan nitritos (incluyendo nitroglicerina y nitroprusiato) que aumentan las especies reactivas del oxígeno. (1,2)
El estrés oxidativo también contribuye a la anemia hemolítica vista en pacientes con deficiencias de G6FD. La G6FD es importante en la eliminación de especies reactivas del oxígeno (Figura 2). En ausencia de G6FD funcional la exposición a oxidantes acumulados conduce a la desnaturalización de la hemoglobina, alteración de la integridad de las membranas celulares y hemólisis. Los precipitantes comunes incluyen infección, exposición a drogas (especialmente a dapsona, sulfametoxazol, y primaquina), y en personas susceptibles, la ingestión de alimentos como habas. (3,4)
Figura 2. Rol de la G6PD en la eliminación de especies reactivas del oxígeno en el eritrocito.
La G6FD cataliza el primer paso en el shunt hexosa-monofosfato convirtiendo glucosa-6-fosfato, en 6 fosfogluconato. La reacciónproduce NADPH, que dona electrones al glutatión, proveyendo así, un medio por el que as especies reactivas del oxígeno pueden ser reducidas a peróxido de hidrógeno y finalmente a agua.
Dos conceptos son críticos en la comprensión de cómo desarrolló una hemólisis tan severa en esta paciente: la inactivación del cromosoma X y la actividad de la enzima G6FD. Como apuntó el médico que discutió el caso, la deficiencia de G6FD es transmitida por el cromosoma X. Por lo tanto, todos los hombres con la enfermedad son hemicigotos, y la mayoría de las mujeres son heterocigotas. Temprano en el proceso de desarrollo embrionario, un cromosoma X es inactivado en cada célula somática lo que resulta en dos poblaciones celulares, una con G6FD normal y una con deficiencia de G6FD (Figura 3. (4,5) El fenotipo clínico es determinado tanto por el porcentaje de la población de glóbulos rojos con la deficiencia de G6FD, y por el grado de actividad de la enzima en la población deficiente en ella. Muchas de las variantes Asiáticas de deficiencia de G6FD se caracterizan por niveles enzimáticos apenas detectables. En personas con esas variantes la hemólisis puede ser tan severa que ponga en peligro la vida en las crisis. (6)
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Figura 3. Inactivación del cromosoma X.
Las mujeres quienes son heterocigotas para la deficiencia de G6FD heredan un cromosoma X normal (mostrado en negro) y uno anormal (mostrado en rojo). Tempranamente en el desarrollo embrionario, un cromosoma X es inactivado en cada célula somática para formar el cuerpo de Barr (condensaciones ovales). El proceso da como resultado dos poblaciones de células: una con actividad de G6FD normal (células con cromosomas negros), y una con deficiencia de G6FD (células con cromosomas rojos). En la mayoría de los casos igual número de células normales y células con deficiencia son producidos; sin embargo, es posible que haya un disbalance entre las dos poblaciones celulares.
En este caso, fue un desafío debido a la ausencia de un precipitante clásico. ¿Pudo haber sido la bola de masa guisada (dumplings) china? No había síntomas que sugirieran infección, que es el precipitante más común de hemólisis en pacientes con deficiencia de G6FD (3); a pesar de interrogatorios repetidos a la paciente, no surgió ningún precipitante conocido. La paciente negó haber comido habas, las cuales no son parte por otro lado de la dieta china. Los nitratos son convertidos en nitritos por las bacterias intestinales, y la ingestión de alimentos, incluyendo bola de masa guisada (dumplings) china, que contienen altas cantidades de nitratos, han sido reportados en raros casos como causa de metahemoglobinemia. (7,8,9) El nitrito de sodio un preservante comúnmente usado para curar carnes y pescado, ha sido también implicado en brotes de metahemoglobinemia relacionado a alimentos. (7,8) Los nitritos pueden también causar hemólisis súbita en pacientes con deficiencia de G6FD. (10,11,12) Se sospechó entonces que la bola de masa guisada fue el agente precipitante.
La asociación entre metahemoglobinemia y deficiencia de G6FD tiene importantes implicancias en el tratamiento. Aunque el azul de metileno revierte rápidamente la metahemoglobinemia, la mayoría de los pacientes con deficiencias de G6FD son una notable excepción. El azul de metileno es completamente inefectivo en estos pacientes debido a que NADPH, que es requerido para reducir el azul de metileno a su metabolito inactivo el leucozaul de metileno, no está disponible (Figura 1). (13) Más aún, el azul de metileno es un poderoso oxidante y puede precipitar o empeorar una anemia hemolítica asociada a deficiencia de G6FD como tenía esta paciente. (13,14)
El fallo de los clínicos en considerar un diagnóstico concomitante de deficiencia de G6FD en esta paciente y conectar la fisiopatología de la hemólisis con la metahemoglobinemia llevó a cometer un error común en el diagnóstico conocido como “cierre prematuro”. (15) El cierre prematuro ocurre cuando un diagnóstico es aplicado a la condición de un paciente a pesar de datos incompletos o contradictorios. El peligro de un cierre prematuro es que la evaluación diagnóstica es a menudo detenida, y otras condiciones asociadas pueden ser pasadas por alto o ignoradas. Es crítico que los clínicos analicen completamente todos los datos disponibles, consideren la fisiopatología de los diagnósticos sospechados y mantengan sus mentes abiertas a la posibilidad de diagnósticos concomitantes o alternativos. Como ilustra este caso, un diagnóstico y tratamiento apropiados requieren que los clínicos comprendan no sólo qué está pasando, sino por qué está pasando.
Conclusiones del caso
La metahemoglobinemia es la presencia de un nivel elevado de metahemoglobina (Met-Hb) en sangre. Esta es una forma oxidada de hemoglobina en la cual el grupo hemo, normalmente en estado ferroso (Fe2+) es desbordado por el estrés oxidativo dentro del glóbulo rojo y pasa a estado férrico (Fe3+) o sea oxidado, lo que hace que la curva de disociación de la hemoglobina esté desviada a la izquierda y por lo tanto tenga dificultades para liberar oxígeno en los tejidos, fenómeno que cuando es importante genera hipoxia tisular. Normalmente existe metahemoglobina en sangre pero el porcentaje es menor de 1%. Esta metahemoglobinemia fisiológica es formada espontáneamente por autooxidación de la hemoglobina a metahemoglobina pero contrarrestada por mecanismos reductores compensadores que hacen que la metahemoglobina en sangre no supere 1 por ciento de la hemoglobina total en individuos normales.
Existen dos mecanismos de reducción de la metahemoglobina a hemoglobina. El primero de ellos es el único fisiológicamente importante y depende de NADH surgido de una reacción catalizada por la citocromo b5 reductasa (b5R). El otro mecanismo, considerado una vía alternativa, no es fisiológicamente activo, utiliza NADPH generado por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), pero requiere de un aceptador de electrones administrado en forma exógena como el azul de metileno o la riboflavina para ser activado. Esta vía es muy importante en pacientes con metahemoglobinemia en quienes el azul de metileno es un recurso para activar esta vía “dormida”. Sin embargo, puede producir un efecto paradojal en pacientes que tienen una deficiencia de G6PD como fue el caso de la paciente comentada aquí.
Existen dos formas de metahemoglobinemia, una congénita en la que los pacientes tienen cianosis pero están asintomáticos, y una metahemoglobinemia adquirida que generalmente es consecuencia de ingesta de drogas con capacidad de transformar la hemoglobina en metahemoglobina y puede de acuerdo a la intensidad del fenómeno transformarse en una enfermedad fatal.
Las drogas capaces de producir metahemoglobinemia son muchas pero las que con mayor frecuencia lo hacen son la dapsona, los nitritos y el anestésico local benzocaína
Los síntomas de un paciente con metahemoglobinemia adquirida incluyen cefalea, fatiga, disnea y letargia los que fueron presentados por esta paciente en el comienzo del cuadro. Si el nivel de metahemoglobina aumenta puede haber depresión respiratoria, alteración más severa de la conciencia, shock, convulsiones y puede evolucionar a la muerte sobre todo si el porcentaje de metahemoglobinemia supera el 30 por ciento de la hemoglobina total. Todos estos síntomas se producen por una incapacidad de la sangre de liberar oxígeno en los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular. A veces puede verse metahemoglobinemia durante un procedimiento endoscópico tal como una broncoscopía en un paciente en el cual se utilizó benzocaína spray.
Hay que sospechar metahemoglobinemia cuando un paciente está cianótico y tiene una PO2 normal y/o la presencia de sangre de color “marrón chocolate”. También debe sospecharse cuando los pacientes tienen una saturación de O2 baja cuando es medida por saturometría de pulso, comparada con una PO2 relativamente normal en sangre arterial. Un diagnóstico oportuno y un tratamiento rápido con azul de metileno pueden salvar la vida del paciente.
Hay predisposición genética a desarrollar metahemoglobinemia como pudo verse en personal militar Norteamericano cuando en Vietnam se les administraba antimaláricos en forma profiláctica, y en quienes se demostró una deficiencia de la citocromo b5R reductasa heterocigota asintomática hasta ese momento. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con metahemoglobinemia adquirida no tienen esta deficiencia.
Esta paciente comenzó su cuadro de una manera brusca ya que se presentó el cuadro de metahemoglobinema asociado a una crisis hemolítica, producto de una deficiencia de G6PD asociada. Esta asociación de dos entidades tan poco prevalentes no es rara sin embargo en pacientes del Sudeste Asiático así como en Afroamericanos y pacientes provenientes del Mediterráneo.
Fuente:
From the Department of Medicine, Division of Pulmonary Sciences and Critical Care Medicine, University of Colorado Health Sciences Center, Denver (W.J.J., H.R.C.); the Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center and University of California, San Francisco, School of Medicine, San Francisco (G.D.); and Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence, the Patient Safety Enhancement Program, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center, and the University of Michigan Health System and the Department of Internal Medicine — all in Ann Arbor, Mich. (S.S.).
Address reprint requests to Dr. Janssen at the University of Colorado Health Sciences Center, 4200 E. 9th Ave., Box C-272, Denver, CO 80262, or at william.janssen{at}uchsc.edu .
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