Un hombre de 42 años presentó tos progresiva no productiva y falta de aire. Al inicio de los síntomas, 6 meses antes, había recibido un diagnóstico de neumonía y fue tratado con azitromicina. Dos meses antes de la presentación actual, fue hospitalizado en otra institución por hipoxemia y se le realizó una tomografía de tórax que mostró opacidades en vidrio esmerilado en ambos pulmones. Se realizó broncoscopia con lavado broncoalveolar; los hallazgos citológicos supuestamente eran normales, y la tinción de Gram y el cultivo bacteriano fueron negativos. Fue tratado empíricamente con vancomicina, ceftriaxona y prednisona con lo que tuvo una modesta mejoría. Fue dado de alta con prednisona, 60 mg por día, y con oxígeno suplementario que debía administrarse a través de una cánula nasal a una velocidad de 2 litros por minuto. En las semanas siguientes, continuó teniendo síntomas progresivos y debió aumentar el oxígeno suplementario a 6 litros por minuto a través de una cánula nasal. No refería fiebre, escalofríos, sudores nocturnos, hemoptisis o sibilancias. Había perdido 11 kg en un período de 3 meses.
PONENTE
El paciente presenta tos progresiva, dificultad respiratoria, hipoxemia y opacidades en vidrio esmerilado en las imágenes. Estos hallazgos se pueden ver en pacientes con insuficiencia cardíaca, diversas formas de enfermedad pulmonar intersticial o cáncer. Su presentación también es notable por la pérdida de peso sustancial no intencional, lo que despierta preocupación por cáncer, infecciones crónicas como la tuberculosis e infecciones secundarias debidas al virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Sus síntomas no han disminuido a pesar del tratamiento con dos ciclos de antibióticos, lo que hace que una infección bacteriana típica sea un diagnóstico menos probable, aunque procesos atípicos, incluidos hongos e infecciones micobacterianas, siguen siendo posibles. Entre las diversas enfermedades pulmones intersticiales, la neumonía organizada criptogénica, neumonitis por hipersensibilidad y la neumonía eosinofílica son diagnósticos poco probables, dado el hecho de que los síntomas no disminuyeron con glucocorticoides. Enfermedades pulmonares intersticiales relacionadas con fumar, exposición ocupacional o trastornos del tejido conectivo (incluida la miositis, artritis reumatoide y esclerosis sistémica) tienen una respuesta variable a los glucocorticoides.
EVOLUCIÓN
El paciente tenía antecedentes de hipertensión y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Había estado recibiendo lisinopril, omeprazol, prednisona y trimetoprima-sulfametoxazol con plena adherencia. Su historia familiar fue notable por artritis reumatoide en un primo. Había vivido en New Hampshire toda su vida. Refirió que no había viajado recientemente ni contactado con personas enfermas. Trabajaba como instalador de paneles de yeso. Tenía dos perros pero no otros animales. Había fumado un paquete de cigarrillos por día durante 25 años pero había dejado de fumar 2 meses antes de la presentación en este hospital.
PONENTE
Su historial de tabaquismo es diagnóstico fundamental y despierta preocupación por cáncer, enfermedades pulmonares intersticiales relacionadas con tabaquismo, como la bronquiolitis asociada a enfermedad pulmonar intersticial, o neumonía intersticial descamativa, y para proteinosis alveolar pulmonar, todas las cuales pueden manifestarse con hipoxemia progresiva asociado a infiltrados en vidrio esmerilado. Las enfermedades pulmonares intersticiales que se asocian con trastornos del tejido conectivo, como enfermedad mixta del tejido conectivo, el síndrome antisintetasa, o vasculitis, son una preocupación, particularmente dado su historial familiar de artritis reumatoide, y puede manifestarse inicialmente con hallazgos pulmonares en ausencia de otras manifestaciones Su trabajo como instalador de paneles de yeso lo pone en riesgo de neumoconiosis, dado posibles exposiciones ocupacionales al asbesto, sílice, talco, aluminio y polvos orgánicos, y para neumonitis por hipersensibilidad crónica, dada por exposición potencial al moho. El tratamiento con lisinopril puede causar tos seca pero no explica los infiltrados pulmonares y la hipoxemia. Aunque está en riesgo de neumonía por Pneumocystis jirovecii debido a su uso prolongado de glucocorticoides, esta infección sería poco probable dado que sus síntomas precedieron a la iniciación de tratamiento con glucocorticoides, y ha adherido al tratamiento profiláctico con trimetoprima-sulfametoxazol.
EVOLUCIÓN
En el examen físico, la temperatura del paciente era 37.2 ° C, pulso 124 latidos por minuto, TA 125/80 mm Hg, frecuencia respiratoria 30 por minuto, y saturación de oxígeno 81% mientras respiraba oxígeno a través de una cánula nasal a una tasa de 6 litros por minuto. Impresionaba caquéctico, con emaciación bitemporal. Sus respiraciones eran trabajosas, y utilizaba músculos accesorios para. La nasofaringe y la orofaringe no tenían ulceraciones La presión venosa yugular estimado era 8 cm de agua. El examen cardíaco mostraba taquicardia con ritmo regular soplos. Los pulmones tenían finos estertores en la mitad o al final de la inspiración, y más prominentes en bases. No había sibilancias ni roncus. No había hipocratismo, cianosis o edema en los brazos o piernas. El examen abdominal, neurológico, musculoesquelético, y cutáneos eran normales. Se comenzó con oxigenoterapia de alto flujo a través de una cánula nasal y tratamiento empírico con vancomicina, cefepima y levofloxacina, y el paciente ingresó en la unidad de cuidados intensivos.
PONENTE
El paciente está en dificultad respiratoria aguda. Está afebril pero está recibiendo prednisona, que puede enmascarar la fiebre y aumentar la susceptibilidad tanto a patógenos típicos como atípicos. Impresiona euvolémico en el examen, lo que disminuye la sospecha de insuficiencia cardíaca. Los crepitantes finos en la mitad o al final de la inspiración sugieren un proceso intersticial más bien que un proceso de llenado alveolar.
EVOLUCIÓN
Resultados de laboratorio químico y el recuento de glóbulos blancos, diferencial y recuento de plaquetas estaban todos dentro de los límites normales. La hemoglobina fue de 19.1 g por decilitro, y el hematocrito fue del 56,6%. Análisis de gases en sangre arterial de una muestra obtenida mientras el paciente recibía oxigenoterapia de alto flujo a través de una cánula nasal con una tasa de 35 litros por minuto, que probablemente resultó en una fracción de oxígeno inspirado (Fio2) de cerca de 1.0, mostró un pH de 7.44, una presión parcial de dióxido de carbono de 39 mm Hg, y una presión parcial de oxígeno de 55 mm Hg. El gradiente alveolar-arterial de oxígeno, calculado en base a una Fio2 de 1.0, fue de 609 mm Hg (en comparación, el gradiente alveolar-arterial esperado, basado en la edad del paciente, sería 14.5 mm Hg).
PONENTE
El gradiente alveolar-arterial notablemente elevado asociado al hallazgo de infiltrados difusos en vidrio esmerilado despiertan preocupación por enfermedad pulmonar intersticial, probablemente causada por un desajuste (mismatch) ventilación-perfusión, una alteración de la difusión, o ambos. El hallazgo de marcada policitemia es probablemente el resultado de un adecuado aumento de la eritropoyetina en respuesta a hipoxemia sostenida en lugar de causada por un tumor secretor de eritropoyetina o policitemia vera. Se deben realizar pruebas de laboratorio para evaluar la posibilidad de infección e infecciones del tejido conectivo y una tomografía computarizada del tórax debe ser obtenida.
EVOLUCIÓN
El nivel de proteína C reactiva de alta sensibilidad fue 36,6 mg por litro (rango de referencia, 0 a 3,0), y la velocidad de sedimentación globular fue de 2 mm por hora (rango de referencia, 0 a 12). La creatina quinasa fue de 76 U por litro (rango de referencia, 39 a 308), y el nivel de aldolasa fue de 6.7 U por litro (valor normal, menos de 7.7). La lactato deshidrogenasa fue de 685 U por litro (rango de referencia, 135 a 225). El factor reumatoide fue de 73 U por mililitro (rango de referencia, 0 a 15). Pruebas para anticuerpos antinucleares, anticuerpos citoplasmáticos de neutrófilos, anticuerpo peptídico cíclico citrulinado, y anticuerpos anti-Jo-1 fueron negativos. Los cultivos de sangre y esputo para bacterias no mostraron crecimiento. Un panel viral respiratorio y pruebas de hongos en suero, anticuerpos contra el VIH y antígenos urinarios para Streptococcus pneumoniae y Legionella pneumophila serogrupo 1 fueron todos negativos.
PONENTE
Un alto nivel de proteína C reactiva con un bajo nivel velocidad de sedimentación globular puede ocurrir en presencia de infecciones bacterianas, enfermedad tromboembólica, coagulación intravascular diseminada o temprano en el curso de un proceso inflamatorio, pero este hallazgo es inespecífico. Enzimas musculares normales y anticuerpos anti-Jo-1 negativos no descartan enfermedad pulmonar relacionada con miositis, ya que las manifestaciones pulmonares pueden preceder a la miositis otros anticuerpos específicos de miositis deben ser chequeados. El nivel de lactato deshidrogenasa es sustancialmente elevado y es un marcador inespecífico de alto recambio celular (como en hemólisis o cáncer), lesión tisular (como en el infarto pulmonar o enfermedad pulmonar intersticial) o infección (como la neumonía por P. jirovecii). Un FR positivo no necesariamente sugiere artritis reumatoide, ya que un factor reumatoide positivo está presente en el 5% de las personas sanas y en algunas personas con otros trastornos, como hepatitis y crioglobulinemia, y en procesos pulmonares intersticiales, como la sarcoidosis. La ausencia de manifestaciones articulares y la prueba negativa para anticuerpos contra péptido cíclico citrulinado no son compatibles con un diagnóstico de artritis reumatoide. Dada la continua incertidumbre en diagnóstico, imágenes adicionales deben obtenerse junto a una broncoscopia con lavado broncoalveolar aunque el uso de glucocorticoides puede disminuir el rendimiento de las muestras obtenidas del lavado.
EVOLUCIÓN
Una tomografía computarizada del tórax mostró que ambos pulmones tenían consolidaciones con broncogramas aéreos predominantemente en los lóbulos inferiores y opacidades de vidrio esmerilado con engrosamiento septal interlobular en lóbulos superiores, en un patrón denominado "pavimento loco" (“crazy paving”) (Fig. 1). La condición del paciente continuó empeorando, y su tráquea estaba intubada por hipoxemia progresiva.
Figura 1. Imágenes tomográficas computadas del tórax.
Los paneles A y B muestran opacidades de vidrio esmerilado (asteriscos) con engrosamiento septal interlobular (Panel A, flecha) en lóbulos superiores de los pulmones. Los paneles C y D muestran consolidaciones predominantes del lóbulo inferior (asteriscos) con broncogramas aéreos (flechas) en ambos pulmones.
PONENTE
Un patrón radiográfico de “crazy paving” es inespecífico con opacidades en vidrio esmerilado, que sugieren relleno alveolar y un engrosamiento septal interlobular, que sugiere un proceso intersticial. A pesar de que el “crazy paving” se asociada clásicamente a la proteinosis alveolar pulmonar, el patrón es inespecífico y puede estar presente en diversos procesos, como el carcinoma bronquioalveolar primario linfoma pulmonar, sarcoidosis, neumonía lipoide, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), edema pulmonar, hemorragia alveolar difusa e infecciones, que incluyen neumonía por P. jirovecii. Sin embargo, combinando las imágenes con todos los estudios negativos hasta ahora despiertan preocupación por la proteinosis alveolar pulmonar. Una broncoscopía con lavado broncoalveolar es la prueba diagnóstica de elección para esta condición. Además, la broncoscopia podría ser útil para diagnósticos alternativos, como infección, cáncer, neumonía eosinofílica y hemorragia alveolar difusa. Si el diagnóstico sigue siendo incierto, la biopsia pulmonar quirúrgica podría proporcionar una respuesta más definitiva.
Se tomó la decisión de realizar simultáneamente broncoscopia con lavado broncoalveolar y biopsia en cuña. Del lavado broncoalveolar se obtuvo un líquido turbio con 600 glóbulos rojos por milímetro cúbico y 11,500 células nucleadas en total por milímetro cúbico, de las cuales 76% eran neutrófilos, 19% macrófagos, 3% de monocitos, 1% de linfocitos, y 1% de eosinófilos. Una muestra de biopsia en cuña mostró arquitectura parenquimatosa intacta con abundante material proteináceo intraalveolar difusamente distribuido que fue positivo con la tinción de ácido periódico de-Schiff (que indica la presencia de proteínas y glucógeno). La tinción con ácido periódico-Schiff con digestión de diastasa, que elimina glucógeno, también fue positivo, un hallazgo que confirmó la naturaleza proteica del material intraalveolar (Fig. 2). No hubo evidencia histología de inflamación, lesión pulmonar aguda, enfermedad de la vía aérea, fibrosis intersticial o enfermedad pleural. El paciente recibió el diagnóstico de proteinosis alveolar pulmonar.
Figura 2. Muestra de biopsia del pulmón izquierdo.
En el Panel A, y en el Panel B a mayor aumento, tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia, arquitectura pulmonar preservada (flechas) con abundante material eosinofílico intraalveolar grueso (asteriscos), hallazgos que son característicos de proteinosis alveolar pulmonar. Como se muestra en el Panel C, el resultado de tinción periódica de ácido-Schiff con digestión con diastasa para eliminar el glucógeno fue positivo, lo que confirmó la naturaleza proteica del material intraalveola (asterisco).
PONENTE
Un lavado broncoalveolar con líquido turbio que es positivo en ácido periódico: la tinción de Schiff es diagnóstico de proteinosis alveolar pulmonar, y la biopsia pulmonar generalmente no es necesaria. El tratamiento incluye lavado broncoalveolar pulmonar terapéutico completo y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)inhalado o subcutáneo.
EVOLUCIÓN
El paciente se sometió a tres lavados broncoalveolares pulmonares terapéuticos completos, con volumen total de líquido de lavado limitado por hipoxemia. Se comenzó un tratamiento con GM-CSF subcutáneo a una dosis de 250 μg por día. En la última visita de de seguimiento, 1 año después del inicio de GM-CSF, el paciente no estaba usando oxígeno suplementario y había vuelto a las actividades normales.
COMENTARIO
Este paciente presentó recurrentes y progresivos episodios de hipoxemia a lo largo del curso de 6 meses, con imágenes que mostraban opacidades con patrón n vidrio esmerilado difusas con engrosamiento de septos interlobulares en ambos pulmones, en un patrón conocido como pavimento loco (crazy paving). Cuando se intubó su tráquea debido a hipoxemia progresiva, broncoscopía con lavado broncoalveolar y biopsia por resección en cuña estableció el diagnóstico de proteinosis alveolar pulmonar.
La proteinosis alveolar pulmonar es un trastorno poco frecuente que está marcado por un relleno alveolar con un material proteico rico en lípidos acompañado por macrófagos grandes, espumosos, alveolares y relativamente pocas células inflamatorias.1 La edad media al diagnóstico es de 39 años, y la mayoría de los pacientes son hombres, con aproximadamente el 70% con antecedentes de tabaquismo.1 La proteinosis alveolar pulmonar más comúnmente se manifiesta con disnea progresiva de esfuerzo, tos no productiva, fatiga, y pérdida de peso. Mientras que los resultados de laboratorio standards son a menudo normales, el nivel de LDH suele estar elevado y puede ser un marcador útil de la gravedad de la enfermedad.
Aunque el pavimento loco observado en la TC está clásicamente asociado con proteinosis alveolar pulmonar, en una serie de casos con 99 pacientes cuyas imágenes mostraron pavimento loco, solo 1 paciente tenía proteinosis alveolar pulmonar y las causas más comunes de “crazy paving” fueron infección, SDRA y edema pulmonar.2 Entre pacientes con proteinosis alveolar pulmonar, el lavado broncoalveolar mostró un líquido opaco lechoso positivo en la tinción periódica de ácido-Schiff.
Aunque la biopsia pulmonar generalmente no es necesaria para diagnóstico, esta es notable por la preservación de la arquitectura pulmonar con relleno alveolar por un espeso material densamente eosinófilo positivo en la tinción de ácido periódico - Schiff.1 La historia natural de la enfermedad es variable; los pacientes pueden tener persistencia estable de sus síntomas, deterioro progresivo o remisión espontánea que ocurre, en 5 a 7% de los pacientes1,3. En un estudio retrospectivo de 343 casos, el porcentaje de pacientes que estaban vivos a los 5 años, antes de la disponibilidad de las terapias actuales fue del 75%; Las principales causas de muerte incluyeron la falla respiratoria progresiva y las infecciones pulmonares.
La proteinosis alveolar pulmonar puede ser hereditaria, secundaria o autoinmune. La forma hereditaria , que representa menos del 1% de los casos, surge de mutaciones en la proteína surfactante B o C, el receptor para GM-CSF, ABCA3, factor de transcripción tiroidea
factor 1, o varias otras mutaciones3,4 La proteinosis alveolar pulmonar secundaria, que representa el 9% de los casos, se desarrolla bajo condiciones que resultan en disfunción o deficiencia alveolar de macrófagos, como la exposición por inhalación (por ejemplo, al polvo de sílice o humos tóxicos), inmunosupresión, infecciones o cáncer (más comúnmente síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda) .3 La forma autoinmune es responsable de aproximadamente el 90% de los casos y es el resultado del desarrollo de anticuerpos que se dirigen GM-CSF.3 Los tests clínicos para autoanticuerpos en suero contra GM-CSF están disponibles comercialmente, y la combinación de prueba de anticuerpos y el lavado broncoalveolar evitan la necesidad de una biopsia pulmonar en la mayoría de los pacientes.3
El GM-CSF es un factor de crecimiento hematológico que tiene receptores en las células epiteliales alveolares tipo II (que producen surfactante), monocitos y macrófagos. El surfactante es una mezcla compleja de lípidos y proteínas que reducen la tensión superficial en la interfaz aire-alveolar, evitando así el colapso alveolar, y juega un papel en la inmunidad innata.
Los GM-CSF estimula la maduración de macrófagos alveolares, que son fundamentales para el catabolismo del surfactante.4 Los ratones knockout que son deficientes en GM-CSF tiene alvéolos que contienen macrófagos grandes que tienen la capacidad de ingerir pero no catabolizar surfactante.5-7 De manera similar, en humanos con proteinosis alveolar pulmonar autoinmune, los autoanticuerpos contra GM-CSF conducen a la disfunción de macrófagos alveolares, lo que resulta en alteración catabolismo y acumulación de surfactante lípidos y proteínas.8
El enfoque terapéutico de la proteinosis alveolar pulmonar depende de la causa. Para la forma hereditaria, el tratamiento generalmente incluye atención de apoyo o trasplante de pulmón; el lavado de todo el pulmón generalmente no es efectivo, y nuevas terapias como trasplante de macrófagos se están investigando.9 Para la forma secundaria, el tratamiento se dirige a la afección subyacente (p. ej., trasplante de células madre hematopoyéticas para cáncer hematológico). La proteinosis alveolar pulmonar autoinmune se trata con lavado de pulmón completo, que implica anestesia general, aislamiento del pulmón con un tubo endotraqueal de doble luz y ventilación con un solo pulmón e instilación en el otro pulmón con alícuotas de 1 litro de solución salina normal seguido de fisioterapia torácica y drenaje del efluente proteináceo con la ayuda de drenaje postural; un volumen total promedio de 15 litros se utilizan por pulmón, y el número promedio de los lavados realizados son 2.5 durante un período de 5 años.4,10 En estudios observacionales, el lavado de todo el pulmón se ha asociado con una reducción de la mortalidad, una sustancial reducción de síntomas y mejoría en pruebas de función pulmonar. En un estudio en retrospectiva de datos de 146 pacientes, el porcentaje medio de pacientes que estaban vivos a los 5 años fue 94% con lavado en comparación con 85% sin lavado (P = 0.04).10 La terapia inhalada o subcutánea de GM-CSF se ha informado en ensayos clínicos no controlados que mejoran el gradiente de oxígeno alveolar-arterial y la calidad de vida, pero efectos a largo plazo, incluidos efectos sobre la mortalidad, no han sido estudiados, y se necesitan datos de ensayos clínicos controlados.11-14
Terapias consideradas para la enfermedad refractaria, en base a informes de casos, incluyen rituximab, intercambio plasmático terapéutico y trasplante pulmonar, aunque la enfermedad puede reaparecer en el aloinjerto pulmonar.
El caso actual destaca la importancia de considerar diagnósticos alternativos cuando los pacientes que tienen infiltrados pulmonares progresivos y la hipoxemia no muestra mejoría con antibióticos.
La proteinosis alveolar pulmonar debe ser considerada como un posible diagnóstico en pacientes con antecedentes de tabaquismo u otra exposición por inhalación en las cuales una tos no productiva y el desarrollo de hipoxemia progresiva y crazy paving en las imágenes. En el caso actual, identificación de proteinosis alveolar pulmonar el tratamiento apropiado posterior resultó en una marcada mejoría clínica.
Traducción de:
Gasping for a Diagnosis
Kristin D’Silva, M.D., Sarah Brown, M.D., Gary M. Hunninghake, M.D., Marina Vivero, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
NEJM
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