VARÓN DE 29 AÑOS CON CEFALEA, VÓMITOS Y DIPLOPIA

Un hombre de 29 años ingresó en este hospital debido a dolor de cabeza, vómitos y diplopía.

El paciente había estado bien hasta 3 semanas antes del ingreso, cuando se desarrollaron dolores de cabeza, visión borrosa, náuseas y vómitos, seguidos de anorexia y pérdida de peso (7,3 kg). Según los informes, la evaluación en un centro de salud para estudiantes, incluida la tomografía computarizada (TC) del cerebro, no reveló anomalías. Tres días antes del ingreso, desarrolló fotofobia, diplopía, rigidez en el cuello, temblor de la mano izquierda y somnolencia. El día de la admisión, el paciente quedó mudo. Ese mismo día, se realizó una resonancia magnética (IRM) del cerebro y la columna cervical en otro hospital después de la administración de gadolinio, y una imagen ponderada por difusión mostró hiperintensidad en la corteza a lo largo de la región frontoparietal izquierda, así como realce leptomeníngeo (más prominente a lo largo de la cisterna basal, protuberancias y cerebelo). Fue trasladado a este hospital.

La historia del paciente se obtuvo de su hermana. Dos meses antes de la admisión, se había caído mientras practicaba snowboard y posiblemente se había golpeado la cabeza. Había tenido una cirugía a los 11 años de edad por disfunción de la trompa de Eustaquio. Había nacido en un campo de refugiados en el sudeste asiático y posiblemente recibió la vacuna con bacilo Calmette – Guérin; emigró al noroeste de los Estados Unidos a los 5 años de edad. Había viajado a Texas y Medio Oriente para el servicio militar más de 10 años antes de la admisión y a Texas 3 semanas antes de la admisión. Sus medicamentos eran analgésicos no especificados para los dolores de cabeza y supositorios para los vómitos. No tenía alergias conocidas. Era estudiante y vivía con un compañero de cuarto. De vez en cuando bebía alcohol y no fumaba ni usaba drogas ilícitas. Mientras su madre estaba en un campo de refugiados, tuvo una enfermedad prolongada que requirió múltiples medicamentos; sus hermanas estaban sanas y no había antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes o cáncer.

En el examen, los signos vitales del paciente eran normales. Estaba somnoliento pero respondía a estímulos verbales. El cuello estaba rígido. No hablaba pero podía escribir su nombre y ubicación actual y seguir comandos simples. Las pupilas eran iguales, redondas y reactivas a la luz (de 4 a 2 mm), sin un defecto pupilar aferente relativo, y no había defecto del campo visual. No podía abducir completamente el ojo derecho con la mirada lateral derecha extrema. Había una leve debilidad facial inferior en el lado derecho. Levantaba sus extremidades contra la gravedad. El resto de los exámenes neurológicos y generales fue normal. El hematocrito, el nivel de hemoglobina, el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina, la velocidad de sedimentación globular y los resultados de las pruebas de función renal fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de potasio, calcio, fósforo, magnesio, albúmina, globulina, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y directa. y proteína C reactiva. La prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fue negativa; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Una radiografía de tórax era normal. Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal a una frecuencia de 64 latidos por minuto y elevaciones del segmento ST en las derivaciones inferiores que no se consideraban clínicamente significativas.

TABLA 1

Datos de laboratorio.

Se administró lorazepam y resultó en alguna mejora en el habla; se añadió levetiracetam. Se realizó una punción lumbar; los resultados se muestran en la Tabla 1. El paciente ingresó en la unidad de cuidados intensivos neurológicos. Tres conjuntos de hemocultivos eran estériles y tres cultivos de micobacterias de muestras de esputo inducido fueron negativos; En un cultivo de esputo desarrollaron levaduras. Se administraron dexametasona, etambutol, isoniazida, rifampicina, pirazinamida, piridoxina, vancomicina, ceftriaxona, aciclovir, dalteparina, insulina en una escala móvil y un ciclo de ivermectina de 2 días.

Se realizó una resonancia magnética del cerebro después de la administración de material de contraste (Figura 1). Las imágenes ponderadas en T1 muestran un realce leptomeníngeo difuso que es más pronunciado en la región frontal izquierda y las cisternas basales. Hay un foco de difusión restringida en el giro precentral izquierdo, hallazgo consistente con la isquemia. Los resultados de la angiografía por resonancia magnética fueron normales. Las imágenes de las órbitas de cortes finos, realzadas con gadolinio, obtenidas el día 4, muestran un realce leptomeníngeo que rodea los nervios ópticos, que parecen normales en las imágenes ponderadas en T2.

FIGURA 1

Imágenes de resonancia magnética del cerebro obtenidas en la primera admisión.

Las imágenes sagitales potenciadas potenciadas en T1 (panel A) y axiales (paneles B, C y D) muestran un realce leptomeníngeo difuso que es más pronunciado en la región frontal izquierda y las cisternas basales. Una imagen de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) (Panel E) y una imagen ponderada por difusión (Panel F) muestran una lesión hiperintensa (flechas) en el giro precentral izquierdo que es consistente con un foco isquémico subagudo.

El día 2, un electroencefalograma mostró una disminución generalizada intermitente del fondo, sin actividad epileptiforme. El examen oftalmológico reveló márgenes borrosos del disco óptico, parálisis del VI par bilateral y disminución de la agudeza visual (20/800 en cada ojo). El día 3, se suspendieron la ceftriaxona y el aciclovir, y se inició la administración de metronidazol y ceftazidima. La anfotericina B liposómica se administró porun período corto y se detuvo debido a una erupción cutánea. Una prueba cutánea de tuberculina y un ensayo de liberación de interferón-γ (prueba QuantiFERON-TB Gold) fueron negativos. La miringotomía se realizó por otitis media serosa del lado derecho; Los cultivos del aspirado fueron estériles. Se realizó repitió la punción lumbar. El examen citológico del líquido cefalorraquídeo (LCR) no reveló células malignas, y la citometría de flujo no mostró poblaciones anormales de linfocitos; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1.

El día 7, se realizó una craniectomía y biopsias de las meninges frontales derechas y el cerebro y se colocó un drenaje ventricular externo. El examen patológico de las muestras reveló fibrosis leptomeníngea y gliosis reactiva en la corteza. Los cultivos de tejido cerebral y LCR fueron estériles. Una prueba para anticuerpos antinucleares fue positiva a diluciones 1:40 y 1: 160, con un patrón moteado; una prueba de anticuerpos de superficie de hepatitis B también fue positiva, y las pruebas de anticuerpos de virus de hepatitis C, antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpos contra ADN bicatenario, Ro, La, Sm y RNP fueron negativos. Los niveles de IgG (total y subtipos) fueron normales.

Durante las siguientes 3 semanas, persistieron dolor de cabeza, náuseas, vómitos y disminución del apetito; se desarrollaron temblores posturales e intencionales y alucinaciones visuales; y fiebre de bajo grado ocurrió intermitentemente. Se suspendieron el etambutol y la ceftazidima, y se inició la administración de moxifloxacina, aztreonam y trimetoprima-sulfametoxazol. El día 24, se colocó una derivación ventriculoperitoneal y se retiró el drenaje ventricular externo. Los niveles sanguíneos de lactato deshidrogenasa y haptoglobina fueron normales; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Tres días después, las parálisis de diplopía y las parálisis del VI par se habían resuelto, la agudeza visual había mejorado (20/40 en el ojo derecho y 20/30 en el ojo izquierdo), y los discos ópticos estaban planos. Vancomicina y aztreonam fueron descontinuados.

El día 34, el paciente fue dado de alta a un centro de rehabilitación. Sus medicamentos incluían rifampicina, isoniazida, pirazinamida, moxifloxacina, piridoxina, trimetoprima-sulfametoxazol, un curso cónico de 3 semanas de dexametasona, trazodona, omeprazol y ondansetrón. Durante las siguientes 2.5 semanas, estuvo caminando e interactuando, con menos náuseas y mejoría en la ingesta oral. Veinte días después del alta de este hospital, los dolores de cabeza y los temblores empeoraron y caminó menos. Dos días después, lo llevaron a la clínica de neurología; En el examen, estaba alerta y orientado, con disminución de la producción del habla y problemas de atención y repetición (la incapacidad de repetir el habla de los demás). Hubo una deriva sutil del pronador en la mano derecha, temblores posturales e intencionales moderados bilateralmente, y una postura y zancada de base estrecha, con inestabilidad e inclinación hacia el lado izquierdo. Los signos vitales, el examen funduscópico y el resto de los exámenes neurológicos y generales fueron normales.

La TC de la cabeza, realizada sin la administración de material de contraste, reveló una masa de 3,6 cm en el lóbulo frontal inferior izquierdo con márgenes irregulares y necrosis central. Las imágenes potenciadas en gadolinio y ponderadas en T1 que se obtuvieron el mismo día muestran un realce periférico de la masa (Figura 2). Hay focos de susceptibilidad en la masa, una característica consistente con hemorragia, neovascularización o ambas. También hay difusión restringida en el borde de la masa. Las imágenes ponderadas en T2 muestran una cantidad moderada de edema asociado. Existe un realce leptomeníngeo difuso persistente.

FIGURA 2

Imágenes de resonancia magnética del cerebro obtenidas en la segunda admisión.

Hay una masa de 3.6 cm en el lóbulo frontal inferior izquierdo. Las imágenes axiales (Panel A), coronal (Panel B) y sagital (Panel C) potenciadas con T1 potenciadas con gadolinio muestran que la masa tiene un realce de borde grueso e irregular. Una imagen ponderada por difusión (Panel D) muestra difusión restringida en el borde. Una imagen de eco de gradiente (Panel E) muestra focos de susceptibilidad, una característica consistente con hemorragia, neovascularización o ambas. Una imagen FLAIR (Panel F) muestra una cantidad moderada de edema asociado.

El paciente fue readmitido en este hospital y se realizó un procedimiento de diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico sindrómico en este caso es meningitis crónica.

MENINGITIS CRÓNICA

Este diagnóstico está respaldado por la evolución y persistencia de los síntomas durante un período de semanas, pleocitosis y un nivel elevado de proteínas en el LCR, y la prominencia de dolor de cabeza, rigidez en el cuello, fotofobia, náuseas, vómitos y somnolencia. La disminución de la agudeza visual, el papiledema, la diplopía, el temblor y la somnolencia podrían explicarse por un aumento de la presión intracraneal sin afectación directa del parénquima, una causa respaldada por los hallazgos en la resonancia magnética. El pequeño infarto en el lóbulo frontal izquierdo podría explicarse por una vasculopatía en un paciente con meningitis en la base del cerebro.

La meningitis crónica difiere de manera importante de la meningitis aguda. Los síntomas de la meningitis crónica suelen ser más leves, y los pacientes con menos frecuencia presentan un síndrome de meningitis completo. Con el tiempo, sin embargo, pueden acumularse déficits neurológicos focales y difusos. Los casos que involucran meningitis prominente en la base del cerebro pueden ser particularmente graves, con parálisis de nervios craneales, vasculopatía en el círculo de Willis y obstrucción del flujo de salida del LCR que conduce a hidrocefalia. Estas meningitis crónicas graves pueden ir acompañadas de radiculopatías multifocales asimétricas, el síndrome de la cola de caballo o ambos. El diagnóstico diferencial de la meningitis crónica es extremadamente amplio e incluye causas infecciosas y no infecciosas.

CAUSAS INFECCIOSAS DE MENINGITIS CRÓNICA

Las causas infecciosas de meningitis crónica tienden a ser difíciles de diagnosticar, porque los organismos causantes son frecuentemente indolentes, fastidiosos o secuestrados en granulomas o exudados unidos a las meninges, o tienen una combinación de estos rasgos. Factores del huésped como el inmunocompromiso y el historial de viajes e inmigración son fundamentales para el diagnóstico diferencial de causas infecciosas. Históricamente, la causa infecciosa más común de meningitis crónica en series de casos ha sido Mycobacterium tuberculosis.1 Otros organismos que causan meningitis crónica son Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum y Ehrlichia chaffeensis. Las bacterias piógenas rara vez causan meningitis crónica, pero pueden hacerlo en personas con foco parameníngeo, endocarditis o meningitis bacteriana aguda parcialmente tratada.

El VIH es la causa viral más común de meningitis crónica, pero la meningitis relacionada con el VIH rara vez es sintomática2,3. Los organismos fúngicos son una causa típica de meningitis crónica en personas inmunocomprometidas. Sin embargo, varios hongos, especialmente el criptococo, pueden causar meningitis en huéspedes aparentemente normales. Los otros hongos dimórficos que frecuentemente causan meningitis son los coccidioides, blastomyces e histoplasma. Candida es típicamente una causa oportunista de meningitis. La cisticercosis debida a la infección por Taenia solium es la causa parasitaria más importante de meningitis crónica; sin embargo, la meningitis generalmente ocurre en personas con quistes cisticercal subaracnoideos preexistentes.

CAUSAS NO INFECCIOSAS DE MENINGITIS CRÓNICA

Existe una extensa lista de causas no infecciosas de meningitis crónica. Varias formas de vasculitis se asocian con meningitis crónica, incluida la vasculitis primaria del sistema nervioso central, el síndrome de Churg-Strauss, la granulomatosis con poliangitis (antes conocida como granulomatosis de Wegener) y el síndrome de Cogan. Las enfermedades del tejido conectivo asociadas con la meningitis incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y síndrome de Sjögren. Varios otros procesos inflamatorios sistémicos se han asociado con meningitis crónica, la más importante de las cuales es la neurosarcoidosis. La irritación química puede causar meningitis crónica en personas que tienen un quiste dermoide con liberación intermitente de cristales de colesterol, en quienes se han sometido a una craneotomía y en quienes han recibido tratamiento con inmunoglobulina intravenosa o trimetoprima-sulfametoxazol. Finalmente, las neoplasias, más comúnmente carcinoma de mama, carcinoma de pulmón, melanoma y leucemia, son causas relativamente frecuentes de meningitis crónica.

PISTAS PARA EL DIAGNÓSTICO EN ESTE CASO

En este caso, varias pistas reducen el diagnóstico diferencial. Primero, el síndrome está dominado por síntomas meningíticos con poca afectación parenquimatosa primaria o sistémica. El paciente presentaba una forma subaguda grave de meningitis manifestada por parálisis de nervio craneal, aumento de la presión intracraneal y un infarto que posiblemente se deba a vasculopatía. El examen del perfil del LCR revela un alto nivel de proteína, un bajo nivel de glucosa (hipoglucorraquia) y solo pleocitosis mononuclear moderada. Por lo tanto, podemos limitar el diagnóstico diferencial a entidades que causan meningitis crónica grave. Las posibles causas infecciosas son la tuberculosis, los hongos y los parásitos, y las posibles causas no infecciosas son la paquimeningitis hipertrófica, las neoplasias, la vasculitis primaria del sistema nervioso central y la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. Aunque existe un extenso diagnóstico diferencial de las causas de hipoglucorraquia, las causas infecciosas más prominentes son las bacterias piógenas, la tuberculosis y los hongos, y las causas no infecciosas más importantes son las neoplasias, la sarcoidosis y la sangre subaracnoidea; Las bacterias y neoplasias piógenas tienden a causar los niveles más bajos de glucosa. Por lo tanto, el diagnóstico diferencial se reduce aún más a entidades que causan meningitis crónica grave y niveles bajos de glucosa en LCR; Estos son tuberculosis, hongos y neoplasias.

Hay evidencia en apoyo de un diagnóstico de meningitis tuberculosa en este caso. El paciente nació en un área donde la tuberculosis es endémica y posiblemente fue expuesta a ella por su madre. Otra evidencia incluye la aparición subaguda de síntomas, el perfil típico de LCR, el accidente cerebrovascular que ocurrió temprano en el curso de la enfermedad y la mejora aparente de los síntomas con el tratamiento antituberculoso, con la advertencia de que también se administraron glucocorticoides y se realizó la derivación del LCR. Los argumentos en contra de un diagnóstico de meningitis tuberculosa en este caso incluyen la prueba cutánea de tuberculina negativa y el ensayo de liberación de interferón-γ, la radiografía de tórax normal, la pleocitosis moderada, la tinción y cultivo negativos para ácido-alcohol resistentes en LCR, y las tinciones y el cultivo negativos de las muestras de biopsia meníngea. Las punciones lumbares de alto volumen en serie pueden ser útiles para establecer el diagnóstico de meningitis tuberculosa, pero incluso con múltiples muestras y procesamiento inmediato, las pruebas de LCR tienen una sensibilidad de solo el 80% .4 En este paciente, las punciones lumbares se realizaron en el departamento de emergencias y en los días hospitalarios 1, 3 y 5, pero no arrojaron un diagnóstico.

La meningitis criptocócica y la meningitis coccidioidomicóticas son otras consideraciones importantes. El perfil del LCR del paciente y el aumento de la presión intracraneal son típicos de cada infección. Sin embargo, el paciente no tenía fiebre ni inmunocompromiso aparente, características que también son típicas de estas infecciones. El accidente cerebrovascular debido a la vasculopatía es característico de la meningitis coccidioidal, pero no de la meningitis criptocócica. Además, los coccidioides son endémicos en partes del suroeste de los Estados Unidos, incluido Texas, donde este paciente había visitado. Es importante tener en cuenta que la prueba de LCR para el antígeno criptocócico es altamente sensible y fue negativa en este paciente.

El diagnóstico de meningitis neoplásica en este paciente está respaldado por la ausencia de fiebre, la aparición subaguda de síntomas y el bajo nivel de glucosa en LCR. La combinación inusual de un alto nivel de proteína en LCR y una pleocitosis relativamente moderada es característica de la meningitis neoplásica. Un argumento en contra del diagnóstico de meningitis neoplásica en este paciente es la ausencia de síntomas sistémicos y signos de una enfermedad maligna; no hay lesiones masivas parenquimatosas para dar pistas. Los pacientes con meningitis neoplásica no suelen presentar accidente cerebrovascular, aunque no es imposible. Los resultados de las pruebas citológicas y la citometría de flujo del LCR y el examen de las muestras de biopsia meníngea fueron normales, pero estas pruebas solo tienen una sensibilidad moderada para afecciones malignas6,7.

RESUMEN

La mejoría clínica inicial del paciente podría atribuirse a una respuesta específica al tratamiento antituberculoso, pero fue más probable una respuesta inespecífica a la derivación del LCR y los glucocorticoides. El desarrollo posterior de signos focales y una lesión en masa podría representar una reacción paradójica al tratamiento antituberculoso apropiado o la evolución de una lesión en masa neoplásica. Basado en gran medida en los datos demográficos del paciente y las muestras normales de biopsia meníngea y cerebral, mi diagnóstico fue meningitis tuberculosa con una respuesta paradójica al tratamiento antimicobacteriano. Sin embargo, fue necesaria una biopsia y una posible resección de la lesión en masa para establecer un diagnóstico definitivo y determinar un tratamiento adicional.

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

MENINGITIS TUBERCULOSA CON RESPUESTA PARADÓJICA AL TRATAMIENTO ANTIMICOBACTERIANO.

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

La muestra de biopsia inicial del lóbulo frontal derecho mostró solo fibrosis en las leptomeninges y gliosis reactiva en la corteza. El procedimiento de diagnóstico en el segundo ingreso fue una craneotomía frontal derecha, y la intención original era realizar una biopsia y una posible escisión de la masa en el lóbulo frontal izquierdo. Sin embargo, al abrir la duramadre, se observó material gelatinoso cubriendo el cerebro y exudando desde la incisión. Un examen intraoperatorio de sección congelada de este material reveló una neoplasia maligna de células pequeñas; el diagnóstico diferencial incluyó linfoma y otras neoplasias de células pequeñas, como el glioma. No se realizó biopsia ni resección de la lesión en masa, hasta la clasificación final del tumor. Se obtuvieron muestras adicionales del material gelatinoso para secciones permanentes.

El examen de secciones permanentes reveló una neoplasia marcadamente celular en las leptomeninges, que consiste en células pequeñas y poco diferenciadas (Figura 3A), y gliosis reactiva en la corteza cerebral adyacente. La tinción inmunohistoquímica de las células tumorales reveló proteína ácida fibrilar glial (Figura 3B) pero no marcadores de sinaptofisina o linfocitos (Figura 3C). La neoplasia presentaba proliferación microvascular y necrosis. Los hallazgos fueron diagnósticos de glioblastoma, grado IV de IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS), y fueron consistentes con la variante de células pequeñas del glioblastoma. La amplificación del gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es común en los glioblastomas de células pequeñas, 8 y los glioblastomas con amplificación de EGFR pueden experimentar un rápido crecimiento entre los exámenes de neuroimagen. 9 Por lo tanto, la hibridación fluorescente in situ se realizó en este paciente para evaluar el número de copias del gen de EGFR; La amplificación genética no estaba presente.

FIGURA 3

Muestras de biopsia leptomeníngea.

El tumor es marcadamente celular y consiste en células pequeñas y poco diferenciadas (Panel A, hematoxilina y eosina). La tinción inmunohistoquímica de las células tumorales revela la proteína ácida fibrilar glial (Panel B) pero no el antígeno leucocitario común (Panel C).

No es raro que los gliomas malignos parenquimatosos primarios, como el glioblastoma, involucren las leptomeninges, pero no había evidencia de glioblastoma en el parénquima cerebral subyacente en este caso, y la masa frontal izquierda que se observó en las imágenes podría haber sido extraaxial. Estas características sugieren que este caso podría representar un raro ejemplo de gliomatosis leptomeníngea primaria (es decir, un glioma que nace en las leptomeninges). Sin embargo, sin un examen detallado del cerebro, no podemos descartar la posibilidad de que la enfermedad leptomeníngea represente una diseminación difusa de un glioblastoma parenquimatoso.

DISCUSIÓN DE MANEJO

Me involucré en la atención de este paciente después de que se hizo el diagnóstico de glioblastoma. La terapia estándar para el glioblastoma recién diagnosticado consiste en 6 semanas de radioterapia fraccionada en el campo involucrado y la administración simultánea diaria de temozolomida, un agente de quimioterapia alquilante oral. Luego, la quimiorradiación es seguida por seis ciclos de tratamiento de 28 días en los que se administra una dosis más alta de temozolomida durante los primeros 5 días de cada ciclo.10 Sin embargo, debido a la presentación inusual en este caso, no estaba claro si la terapia estándar estaba indicada.

Se han caracterizado varios subtipos genéticos de glioblastoma, y cada uno está asociado con un pronóstico sustancialmente diferente. Por ejemplo, los pacientes cuyos tumores se someten a la metilación del promotor del gen O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) tienen tiempos de supervivencia más largos que los pacientes cuyos tumores no están metilados en este sitio.11 Además, mutaciones puntuales específicas en dos genes que codifican la isocitrato deshidrogenasa (IDH1 y IDH2) se encuentran en pacientes con ciertos subtipos de glioblastoma que se asocian con una edad más temprana en el momento del diagnóstico y una mayor supervivencia. 12 Sin embargo, a pesar de las diferentes historias naturales asociadas con cada subtipo genético de glioblastoma, no está claro si el tratamiento para estos subtipos debería diferir, porque la estratificación genética aún no se ha estudiado en ensayos prospectivos y aleatorizados.

Además, independientemente de sus características morfológicas, los tumores gliales pueden causar distintos síndromes clínicos definidos por características anatómicas y radiográficas únicas; Este es el caso de la gliomatosis cerebral (que causa una infiltración difusa en todo el cerebro) y los gliomas pontinos y del mesencéfalo (que tienen pronósticos marcadamente diferentes a pesar de sus características morfológicas similares). Este paciente parecía tener un síndrome de glioma distinto (gliomatosis leptomeníngea primaria), que se define por infiltración difusa de células gliales neoplásicas en las leptomeninges sin evidencia de un tumor intraparenquimatoso primario. Este es un diagnóstico raro; hay aproximadamente 50 casos confirmados por autopsia en la literatura.13,14 Esta enfermedad tiende a afectar a personas relativamente jóvenes, y el pronóstico generalmente es extremadamente pobre, con un tiempo medio de supervivencia desde el diagnóstico de 4 meses en una revisión. 13 El diagnóstico puede ser difícil de hacer, como fue el caso de este paciente, porque los síntomas iniciales son con frecuencia inespecíficos. Los pacientes generalmente presentan síntomas de meningismo subagudo, como rigidez en el cuello, fiebre leve y dolor de cabeza. El tratamiento con terapia antituberculosa en algún momento durante el curso, como en este caso, es común.13 El aumento de la presión intracraneal y los signos neurológicos focales a menudo se desarrollan más adelante en el curso de la enfermedad. Con frecuencia ocurren neuropatías craneales y espinales, y los abducens y los nervios ópticos son los nervios craneales que son los más comúnmente afectados. En este paciente se desarrollaron parálisis bilaterales de abducens y parálisis del nervio óptico, aunque probablemente se debieron al aumento de la presión intracraneal, más que a la afectación directa de las células tumorales por el nervio. En los estudios de imagen, las características frecuentes (además de la mejora difusa del contraste leptomeníngeo) incluyen compromiso de la médula espinal y ventriculomegalia.

Las pruebas de diagnóstico son comúnmente negativas en casos de gliomatosis leptomeníngea primaria, como lo fue en este caso. A pesar de la amplia participación de las leptomeninges, las pruebas de LCR son frecuentemente no diagnósticas; en una revisión, la primera prueba de LCR fue diagnóstica en solo 1 de 37 casos, y la repetición de la prueba de LCR también fue a menudo no diagnóstica.13 Incluso el examen de las muestras de biopsia meníngea puede no ser diagnóstico; En la mayoría de los casos informados, el diagnóstico se realizó post mortem. Sin embargo, una característica aparentemente universal de la gliomatosis leptomeníngea primaria es un nivel de proteína total notablemente elevado en el LCR, que se observó en este paciente.

Finalmente, quedó claro que este paciente tenía un glioblastoma y muy probablemente tenía gliomatosis leptomeníngea primaria. Poco después de la craneotomía, se desarrollaron incontinencia y debilidad en las piernas, y se realizó una resonancia magnética de la columna vertebral.

Las imágenes de la columna mejoradas con gadolinio (Figura 4), obtenidas 7 días después de la craneotomía, muestran una amplia mejora leptomeníngea a lo largo de toda la médula espinal y la cola de caballo.

FIGURA 4

Imágenes de resonancia magnética de la columna obtenidas después de la craneotomía.

Las imágenes sagitales mejoradas con gadolinio de la columna cervical (Panel A), torácica (Panel B) y lumbar (Panel C) muestran un aumento leptomeníngeo extenso y grueso.

Las opciones terapéuticas eran limitadas. La radioterapia de campo involucrado habría requerido el tratamiento de la neuropatía completa, un procedimiento que habría sido difícil de tolerar para el paciente. No se pudieron establecer pautas consensuadas a partir de la literatura, que consiste en informes de casos únicos y series de casos pequeñas, y los regímenes de quimioterapia informados variaron ampliamente, desde aquellos que involucran agentes quimioterapéuticos únicos hasta regímenes de nueve medicamentos que incorporan quimioterapia intratecal.15 La evidencia anecdótica sugirió que la temozolomida puede ser clínicamente activo en esta enfermedad; un informe documentó la regresión radiográfica después de tres ciclos de temozolomida.16 Finalmente, ninguno de los métodos de tratamiento que consideramos mostró evidencia convincente de eficacia y todos se asociaron con algún riesgo de efectos tóxicos.

Desafortunadamente, el estado del paciente evolucionó mal rápidamente a pesar de la administración de altas dosis de glucocorticoides y el uso de una derivación ventriculoperitoneal. Se volvió somnoliento y respondía solo de forma intermitente por estimulación vigorosa. Debido a su deterioro repentino, mal estado funcional y mal pronóstico, no se recomendó ninguna terapia adyuvante. Fue trasladado a cuidados paliativos y murió varias semanas después, 5 meses después del inicio de los síntomas y 1 mes después del diagnóstico. No se obtuvo el permiso para una autopsia.

PREGUNTAS

La masa en el lóbulo frontal podría haber sido extraparenquimatosa?

La masa era periférica. Al principio se pensó que era intraaxial; sin embargo, en imágenes sagitales y coronales, parece tener una base amplia en la interfaz con el hueso, y podría ser extraaxial.

Dado que todas las pruebas de diagnóstico de tuberculosis tienen baja sensibilidad, ¿cuándo es apropiado comenzar el tratamiento empírico para la meningitis tuberculosa?

Las pruebas de LCR para el diagnóstico microbiológico de la meningitis tuberculosa tienen una sensibilidad máxima del 80%, suponiendo que tenga condiciones de muestreo óptimas y acceso al procesamiento inmediato, puede obtener grandes volúmenes de LCR y puede repetir la prueba varias veces. Sin embargo, en las áreas de recursos limitados donde prevalece la tuberculosis, la sensibilidad de las pruebas de LCR es probablemente más cercana al 50% .4 La meningitis tuberculosa es una enfermedad grave que se asocia con una alta morbilidad y mortalidad, y el tratamiento temprano definitivamente mejora los resultados. La meningitis subaguda o crónica sin ninguna causa identificada, particularmente si es grave, debe tratarse empíricamente con un tratamiento antituberculoso hasta que se encuentre un diagnóstico alternativo. Este paciente tenía síntomas clásicos de meningitis tuberculosa, pero luego supimos que tenía un glioma. Aunque me equivoqué con este diagnóstico, trataría al paciente exactamente de la misma manera dada la información disponible, particularmente dada la falta de otras terapias efectivas.

Ahora que se conoce el diagnóstico, ¿comentaría retrospectivamente la causa del pequeño infarto que se observó en la primera resonancia magnética del paciente?

La vasculopatía puede ocurrir en cualquier caso de meningitis crónica que afecta las cisternas basales. Los infartos tienden a ocurrir en los ganglios basales y las porciones más profundas del cerebro, incluidas las áreas suministradas por las arterias estriadas medianas y talamoperforantes, a veces denominadas zona de tuberculosis.17 Este caso fue atípico porque el infarto estaba en la corteza. La vasculopatía parece estar más típicamente asociada con procesos infecciosos que con procesos neoplásicos, pero cualquier proceso que cause meningitis en la base del cerebro podría afectar los vasos que pasan.

El infarto cerebral debido a la infiltración de células tumorales en los vasos leptomeníngeos también se ha descrito en pacientes con gliomatosis leptomeníngea primaria.

DIAGNOSTICO ANATOMICO

GLIOBLASTOMA, GRADO IV DE IV DE LA OMS, QUE INVOLUCRA LAS LEPTOMENINGES Y ES COMPATIBLE CON LA GLIOMATOSIS LEPTOMENÍNGEA PRIMARIA.

Traducción:

“A 29-Year-Old Man with Headache, Vomiting, and Diplopia”

Tracey A. Cho, M.D., Andrew S. Chi, M.D., Ph.D., Pamela W. Schaefer, M.D., and David N. Louis, M.D.

N Engl J Med 2014; 370:1049-1059March 13, 2014DOI: 10.1056/NEJMcpc1214216

REFERENCES

1Anderson NE, Willoughby EW. Chronic meningitis without predisposing illness -- a review of 83 cases. Q J Med 1987;63:283-295

Web of Science | Medline

2Hildebrand J, Aoun M. Chronic meningitis: still a diagnostic challenge. J Neurol 2003;250:653-660