Un hombre de 64 años se presentó en este hospital para la evaluación de una masa en los lóbulos frontal izquierdo y parietal izquierdo.
Cuatro semanas antes de esta presentación, mientras residía en su casa en Florida, el paciente comenzó a tener torpeza en el miembro superior derecho, así como dificultad para escribir su nombre, sostener un cepillo de dientes y coordinando actividades con su mano derecha. Dos semanas después, los síntomas en la mano derecha persistieron y el paciente se presentó a su médico de atención primaria para su evaluación. Una tomografía computarizada cerebro, realizada sin contraste, reveló una hipodensidad amorfa en el lóbulo frontal izquierdo con leve efecto de masa. Se inició tratamiento con dexametasona oral, pero los síntomas del paciente no se resolvieron. Él y su esposa posteriormente viajaron a Boston y se presentaron al departamento de emergencias de este hospital.
En el departamento de emergencias, el paciente refirió una evolución de 4 semanas de torpeza y debilidad del brazo derecho. No tenía otros síntomas. Tenía antecedentes de melanoma del hombro izquierdo y se le había practicado una escisión del tejido afectado en otro hospital 4 años antes. Según se informó, una biopsia de ganglios linfáticos sido negativo y no se administró ninguna terapia adicional. Los medicamentos que tomaba era solamente dexametasona. No tenía alergias a medicamentos. Había fumado unos pocos cigarros por semana durante los últimos 10 años y no consumía alcohol ni usaba drogas ilícitas. Trabajaba como ejecutivo y vivía con su esposa, dividiendo el tiempo entre Florida y el área de Nueva Inglaterra, donde estaban renovando su hogar.
No tenía contactos enfermos conocidos. Su madre había muerto de cáncer de colon a los 72 años. de edad; su padre había muerto por una causa desconocida cuando tenía 30 años.
En el examen, la temperatura fue de 36,6 ° C, la presión arterial de 158/95 mm Hg, el pulso 90 por minuto, 16 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno 97% mientras respiraba aire ambiente. Los movimientos de la mano derecha y los dedos eran más lentos y menos precisos que los de la mano izquierda.
El resto del examen físico fue normal. Se obtuvieron estudios de imagen (Figura 1)
Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza y tomografía computarizada del tórax, obtenida durante la presentación inicial.
Imágenes axiales ponderadas en T1, obtenidas antes y después de la administración de material de contraste (paneles A y B, respectivamente), muestran una lesión intrínsecamente hiperintensa (Panel A, flecha), que mide 1,8 cm de diámetro, en el giro prefrontal izquierdo, con realce en anillo visible (Panel B, flecha). Una imagen de FLAIR (Panel C) muestra la lesión rodeada de edema (flecha). Una imagen axial de TC del tórax (Panel D) muestra un nódulo sólido, no calcificado (flecha), que mide 2,2 cm de diámetro, en el lóbulo superior derecho; no se vieron otros nódulos pulmonares.
La RMN entonces mostró una imagen hiperintensa en T1 en el lóbulo frontal izquierdo que correspondía a una lesión que realzaba en anillo rodeado de edema (Fig. 1A a 1C). Una TC de tórax, abdomen y pelvis, realizado después de la administración de contraste intravenoso, reveló un nódulo sólido, no calcificado en el pulmón superior derecho que midió 2.2 cm de diámetro (Fig. 1D).
Una aspiración con aguja fina guiada por TC del nódulo en el pulmón derecho reveló células malignas compatibles maligno con melanoma metastásico.
Once días después, se resecó la lesión cerebral, y el examen patológico del tejido reveló melanoma metastásico
Se comenzó un tratamiento con dexametasona, levetiracetam y omeprazol.
Una semana después del procedimiento de resección, el paciente fue evaluado en el centro de melanoma de este hospital Durante los siguientes 2 meses, recibió radioterapia adyuvante en la cavidad craneal de resección craneal. La dosis de dexametasona se redujo y se inició tratamiento con ipilimumab más nivolumab.
Cinco días después del inicio del segundo ciclo de terapia con ipilimumab más nivolumab (25 días después del inicio del primer ciclo de terapia y 3 meses después del diagnóstico de metástasis de melanoma), aparecieron dificultad para respirar, tos y fiebre. El paciente se presentó a la emergencia de este hospital.
En el examen, la temperatura fue de 37,2 ° C, la presión arterial 108/47 mm Hg, el pulso 92 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno 48% mientras el paciente respiraba aire a temperatura ambiente. Estaba alerta y despierto, sin signos de dificultad respiratoria. El examen de los pulmones reveló crepitantes en ambas bases. El resto del examen fue normal. Se administró oxígeno a través de una mascarilla no rebreather, y se obtuvieron estudios de imagen. (Figura 2)
Figura 2. Estudios de imagen del tórax, obtenidos durante la primera admisión, 3 meses después de la presentación inicial
Una radiografía de tórax portátil (Panel A) muestra volúmenes pulmonares pequeños, plenitud hilar bilateral y opacidades intersticiales difusas. Una TC coronal con contraste posterior de un escáner con ventanas pulmonares (Panel B) muestra opacidades difusas en vidrio esmerilado y engrosamiento septal interlobular (flechas), así como leves bronquiectasias de tracción (puntas de flecha). El mediastino y los ganglios linfáticos hiliares bilaterales están aumentados de tamaño (no se muestra), y la metástasis pulmonar conocida disminuyó en tamaño (no se muestra).
Una radiografía de tórax mostró bajos volúmenes pulmonares, nuevas opacidades intersticiales difusas, y plenitud hilar bilateral (Fig. 2A). La TC descartó embolia pulmonar y reveló opacidades difusas en vidrio esmerilado, engrosamientos septales interlobulares y bronquiectasias de tracción leve (Fig. 2B). Estos hallazgos eran nuevos. en relación con los estudios de estadificación basales obtenidos 3 meses antes
Los resultados de los análisis de sangre, la función renal y la función hepática fueron normales; otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
El paciente fue admitido en el servicio de oncología en este hospital. Pruebas de ácido nucleico para influenza A y B fueron negativos, al igual que las pruebas de un hisopado nasofaríngeo para adenovirus, metapneumovirus, virus sincitial respiratorio y antígenos de parainfluenza tipos 1, 2 y 3. Se obtuvieron un frotis y cultivo de esputo para micobacterias y una muestra de esputo inducido para analizar Pneumocystis jirovecii.
Se tomaron decisiones de tratamiento.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
HIPOXEMIA Y OPACIDADES BILATERALES DEL ESPACIO AÉREO
¿Cuál es la causa del sorprendente grado de hipoxemia y opacidades bilaterales del espacio aéreo de éste paciente?
Tanto el melanoma metastásico subyacente como el recibir como terapia un inhibidor del punto de control inmunitario son factores importantes a considerar en la construcción de un diagnóstico diferencial. La causa más probable de la presentación de este paciente se consideró que eran complicaciones complicaciones pulmonares relacionadas con la terapia de inhibidores del punto de control inmune, pero se consideró asimismo una amplia gama de diagnósticos diferenciales. Las opacidades pulmonares difusas pueden representar la propagación linfangítica difusa de un melanoma, aunque tal conclusión sería indicar que una rápida progresión de la enfermedad tuvo lugar solo semanas después dehaber observado el nódulo inicial de 2.2 cm en el pulmón. Sin embargo, la aparición de una enfermedad rápidamente progresiva después del inicio de la terapia con inhibidores del punto de control inmune ha sido descrita.1 Otra posibilidad es que las opacidades representen hemorragia alveolar difusa, aunque tal evento rara vez ocurre después de la administración de un inhibidor del punto de control inmunitario. La miocarditis, es otra complicación de la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario, que podría conducir a insuficiencia cardíaca congestiva y edema pulmonar2; sin embargo, este paciente no tenía otros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva.
Dada la presencia de fiebre, la infección fue también considerada. Sin embargo, el paciente no tenía otros signos o síntomas de infección, no tenía contacto con personas enfermas, tenía un recuento normal de glóbulos blancos y pruebas negativas para múltiples patógenos infecciosos.
EFECTOS TÓXICOS RESULTANTES DE TERAPIA CON INHIBIDORES DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE
¿Por qué éste paciente desarrollaría efectos tóxicos asociados con la inmunoterapia? Los inhibidores de punto de control inmunitario utilizados para tratar el melanoma en este paciente promueven una respuesta antitumoral inhibiendo los receptores de proteínas, que normalmente amortiguan la precipitación de la cascada inflamatoria cuando se presenta un antígeno producido por una célula cancerosa y reconocido como extraño a una célula T. Por lo tanto, en este paciente, el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario resultó en la activación de la respuesta inmune al reconocimiento y ataque de su cáncer. Sin embargo, las células inmunes activadas resultantes pueden no distinguir entre las células cancerosas y las células normales, lo que puede dar lugar a condiciones autoinmunes que requieren tratamiento inmunosupresor. Por esta razón, un efecto tóxico autoinmune debe ser considerado y, si se sospecha, un tratamiento debe ser administrado de inmediato.
La severa hipoxemia de este paciente y la inflamación difusa del pulmón son consistentes con neumonitis inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmune, que puede ser grave en casi una cuarta parte de los pacientes.3 La neumonitis inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario se estima que ocurre en el 5% de los pacientes tratados con monoterapia pero en hasta el 10% de los pacientes tratados con terapia combinada, como fue el caso en este paciente.3 Además, el hecho de que este paciente se presentara con neumonitis 25 días después del inicio de la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario encaja con este diagnóstico; la neumonitis puede manifestarse entre 9 días y 19 meses después del inicio del tratamiento (mediana, 2,8 meses). Ocurren presentaciones más tempranas en pacientes en los que se utiliza cuando se usa una combinación de terapias inhibidoras del punto de control inmune.3
La terapia inmunosupresora es la primera línea de tratamiento de los efectos tóxicos autoinmunes inducidos por inhibidores del punto de control inmunitario. 4-7 Finalmente, neumonitis inducida por inhibidores del punto de control inmune es un diagnóstico que se establece después de haber descartado otros diagnósticos. Por lo tanto, la decisión de realizar una broncoscopia o una biopsia pulmonar, es individualizada. El estudio de este paciente para descartar enfermedades infecciosas fueron negativas y su grado de hipoxemia fue lo suficientemente grave como para justificar el aplazamiento de la broncoscopia.
DIAGNOSTICO CLINICO
NEUMONITIS INDUCIDA POR LA TERAPIA CON INHIBIDORES DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE
DISCUSIÓN DEL MANEJO
Se hizo un diagnóstico presuntivo de neumonitis inducida por inhibidores del punto de control inmune, y se administró metilprednisolona por vía intravenosa y se tomó la decisión de no continuar terapia adicional con la combinación de ipilimumab y nivolumab. La hipoxemia disminuyó, y el paciente fue dado de alta en el hospital el día 4 con indicaciones de dosis altas prednisona oral, con un plan para disminuir la dosis en el transcurso de 8 semanas. Se indicó asimismo trimetoprima sulfametoxazol, vitamina D, calcio y un inhibidor de la bomba de protones.
El paciente regresó a su hogar en Florida. Quince días después de ser dado de alta del hospital, comenzó con un cuadro de diarrea de gran volumen (aproximadamente 12 episodios de heces acuosas por día).
Ocho días después, se presentó a su oncólogo local.
El examen de una muestra de heces para la toxina de Clostridium difficile fue negativa. El paciente fue tratado empíricamente con metronidazol, y la frecuencia de los episodios de diarrea disminuyó a tres o cuatro veces por día.
Después de 3 días más de síntomas persistentes, el paciente regresó a Boston y se presentó al departamento de emergencias de este hospital para evaluación.
En el departamento de emergencias, el paciente refirió diarrea continua que empeoraba después de comer. No tenía fiebre, escalofríos, náuseas ni vómitos, pero había perdido 4.5 kg desde la admisión anterior.
Los signos vitales eran normales y el abdomen era blando y no dolía, sin rebote o reacción peritoneal. Los resultados de las pruebas de función renal y hepáticas fueron normales; otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
El paciente fue admitido en el servicio de oncología de este hospital después de 11 días de diarrea de gran volumen aproximadamente 8 semanas después de la dosis inicial de la combinación terapias con inhibidores del punto de control inmunitario y 4 semanas después del inicio de prednisona para la neumonitis inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmune
¿Es posible que haya desarrollado otro efecto tóxico de la terapia combinada con inhibidores delpunto de control inmune?
En pacientes con complicaciones pulmonares de esta terapia, un segundo efecto tóxico inmunomediado ocurre en el 58% de los casos3.
La incidencia de diarrea grave y colitis entre los pacientes tratados con estos agentes es del 4% con nivolumab, 14% con ipilimumab y 17% con terapia combinada.8 El curso en el tiempo (timing) en que éste cuadro de diarrea de gran volumen desarrolló en éste paciente fue compatible con efectos gastroeintestinales tóxicos inducidos por la terapia con el inhibidor del punto de control inmunitario, que generalmente ocurre de 6 a 8 semanas después inicio del tratamiento con ipilimumab solo pero se ha informado que ocurre antes en pacientes que reciben terapia combinada.
Sin embargo, éste paciente también estaba recibiendo terapia inmunosupresora para el tratamiento de la neumonitis; por lo tanto, varias otras causas infecciosas de diarrea deben considerarse.
El análisis de una muestra de heces para antígeno C. difficile y la toxina Shiga fueron negativos como lo fue un cultivo de heces para bacterias comunes patógenos y un examen de heces en busca de huevos y parásitos, ácidos nucleicos de Citomegalovirus (CMV) y adenovirus no se detectaron en la sangre.
Una prueba de IgG para Giardia lamblia IgG negativa. Una prueba en sangre de anticuerpos de VIH 1 y 2 fueron negativos, al igual que análisis de sangre para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, IgM e IgG anti core de HBV y HBsAg. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo y para la detección de 1,3-β-d-glucano y antígeno galactomanano en sangre.
El paciente se sometió a una colonoscopia, que mostró una mucosa eritematoso, edematosa y purulenta en el íleon terminal, así como áreas discontinuas de parches inflamtorios, con úlceras dispersas de base limpia que eran particularmente graves en el lado derecho del colon y en el ciego. Se tomaron biopsias múltiples
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El examen de muestras de biopsia obtenido en todo el colon mostró una colitis con arquitectura conservada con expansión linfoplasmacítica de la lámina propia, así como un marcado aumento en la apotosis del epitelio de las cripta (Fig. 3). Un patrón apoptótico de lesión se ve comúnmente en las gastroenterocolitis inducidas inhibidores del punto de control inmunitario.
El diagnóstico diferencial histológico para un patrón apoptótico de lesión gastrointestinal incluye enfermedad aguda de injerto contra huésped, infección (p. ej., CMV), enteropatía autoinmune y ciertos gastroenterocolitis inducidas por fármacos (p. ej., gastroenterocolitis causada por micofenolato mofetilo) .10
La tinción inmunohistoquímica y los cultivos virales para CMV fueron negativos, al igual que otros estudios microbiológicos. Estos hallazgos son consistentes con colitis inducida por inhibidores del punto de control inmune.
A pesar del uso de glucocorticoides en dosis altas, el paciente no tenía mejoría clínica persistía la diarrea de gran volumen.
Dada la naturaleza refractaria de la colitis, se comenzó con infliximab, un inhibidor del factor de necrosis tumoral α. El curso hospitalario posterior estuvo complicado por hipokalemia, desequilibrio electrolítico, un bajo nivel de albúmina, edema, sangrado gastrointestinal y debilidad progresiva generalizada con creciente estado de desnutrición que finalmente requirió administración de nutrición parenteral total.
La diarrea del paciente persistió y durante la segunda semana de hospitalización, informó empeoramiento de la debilidad en sus piernas y, en menor grado, en sus brazos. En el examen, él paciente estaba somnoliento pero podía seguir órdenes. Tenía debilidad facial bilateral, con poca resistencia al cierre de los párpados. La resistencia a la flexión en el cuello era 4/5, la fuerza de agarre en la mano izquierda era 4/5, y la fuerza de agarre en la mano derecha era de 4− / 5; fuerza en tríceps y bíceps fue 4/5, y la fuerza los flexores de cadera derecho e izquierdo fueron 2/5. La dorsiflexión de ambos pies fue de 3/5. Los reflejos estaban ausentes en los tobillos, rótulas, bíceps y tendones braquioradialis
Figura 3. Muestra de biopsia del colon.
Tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia del colon muestra marcada apoptosis epitelial de las criptas.
En este paciente con dos efectos tóxicos inducido por inhibidores del punto de control inmune, había preocupación por los efectos neurotóxicos inducido por estas terapias que puede afectar tanto al sistema nervioso central como al periférico y pueden involucrar el cerebro, médula espinal, nervios periféricos, la unión neuromuscular o el músculo. Además de los efectos neurotóxicos inducidos por los inhibidores del punto de control inmune, otros diagnósticos también fueron considerados. Enfermedad leptomeníngea, metástasis espinales y cerebrales, meningitis infecciosa y encefalitis que fueron descartadas sobre la base de una RMN normal de la cabeza y el análisis del líquido cefalorraquídeo, que mostró un recuento celular normal, un nivel de proteína normal, tinción de Gram y cultivos negativos, y examen citológico negativo.
Electromiografía y estudio de conducción nerviosa sugerían una neuropatía axonal motora que afecta los brazos y las piernas, con relativa preservación de la sensibilidad. El paciente fue tratado con inmunoglobulina vía intravenosa durante 5 días, pero su condición continuó empeorando
En el día 17 del hospital, la debilidad progresó y el paciente comenzó a deteriorar su estado mental y respiratorio. Se sometió a intubación endotraqueal por insuficiencia respiratoria hipoxémica, y se comenzó con vancomicina, cefepima, metronidazol, ampicilina, y aciclovir, seguido de meropenem y isavuconazol.
El día 18 de hospitalización, el nivel sanguíneo de 1,3-β-d-glucano se informó a 191 pg por mililitro (valor de referencia, menos de 60).
En el 21 hospital día, en el cultivo de esputo para hongos y bacterias obtenido 3 días antes creció Aspergillus flavus.
Cinco días después, un cultivo de esputo obtenido por aspiración traqueal creció A. flavus.
A pesar del manejo agresiva en cuidados intensivos que incluía antibiótico de amplio espectro agentes y terapia antifúngica, el paciente evolucionó a fallo multiorgánico, leucocitosis grave, empeoramiento del estado respiratorio, insuficiencia renal aguda para la cual se sometió a hemodiálisis y shock séptico. El paciente falleció el día 24 del hospital.
Se realizó una autopsia.
RESULTADOS DE LA AUTOPSIA
La autopsia fue guiada por las siguientes tres preguntas principales:
· ¿Cuál fue el estado del melanoma metastásico?
· ¿Había evidencia histológica de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario?
· ¿Cuál fue la causa de la muerte?
Dentro del lóbulo superior derecho del pulmón, un nódulo bien definido de 1,5 cm de diámetro, correspondiente a la lesión asociada con melanoma metastásico del paciente y que previamente había sido biopsiado. El examen histológico reveló una gran área de necrosis en que no estaban presentes células tumorales viables, un hallazgo consistente con enfermedad tratada. El examen macroscópico del cerebro reveló una cavidad de 0.8 cm dentro del giro precentral izquierdo que correspondía a la ubicación de la resección previa de la metástasis y posterior radioterapia. El examen histológico de esta área reveló gliosis sin melanoma residual. No se identificaron focos de melanoma metastásico en ningún otro órgano
Dado que que se sospechaba neuropatía inducida por los inhibidores del punto de control inmune, se llevó a cabo un examen histológico de los ganglios de la raíz dorsal y de los nervios periféricos. Una muestra representativa de ganglio de raíz dorsal mostró infiltración por linfocitos T CD3 +, así como lesión de células ganglionares y disminución con proliferación de células gliales satelitales (Fig. 4A y 4B).
Del mismo modo, los nervios periféricos mostraron Linfocitos T CD3 + dispersos (Fig. 4C) con pérdida irregular de fibras mielinizadas grandes y evidencia de degeneración axonal. Estos hallazgos de una ganglionitis sensitiva y neuropatía inflamatoria son consistentes con efectos adversos neurológicos relacionados con los inhibidores del punto de control inmune.11
Los pulmones eran pesados (peso pulmonar combinado, 1450 g; rango normal en hombres, 267 a 1395 g12) y mostró áreas de hemorragia y parches de consolidación. El examen microscópico de los cortes representativos de estas áreas revelaron evidencia de extensa neumonía fúngica angioinvasiva (Fig. 4D). La tinción con Gomori metenamina de plata resaltó hifas delgadas, septadas con ramificaciones regulares de ángulo agudo, hallazgos que fueron consistentes con infección por aspergillus (Fig. 4E). Hemorragia intraalveolar con ocasionales membranas hialinas fueron identificadas, lo que sugiere evolución del daño alveolar difuso (Fig. 4F). Características inflamatorias de neumonitis inducida por inhibidores del punto de control inmune no estaban presentes. El examen macroscópico del cerebelo mostró coloración verde pistacho (consistente con el azul de metileno, que se administró como parte del manejo en cuidados críticos antes de la muerte del paciente) y un área blanda, que medía 2,0 cm, con coloración pardusca (Fig. 4G). El examen histológico de los cortes del área colreada reveló un área amplia de necrosis, con hemorragia, inflamación neutrofílica, e hifas fúngicas, hallazgos que fueron diagnóstico de aspergilosis diseminada (Fig. 4H). Evidencia adicional de aspergilosis diseminada fue identificado en el esófago. El examen del intestino delgado y grueso mostró cambios isquémicos marcados compatibles con shock terminal. Características identificables residuales de la colitis diagnosticada previamente inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmune no fueron fueron vistos. Se determinó como causa de muerte a aspergilosis diseminada complicando al tratamiento específico para melanoma metastásico. En los cultivos de muestras de biopsia pulmonar obtenidas en el momento de la autopsia posteriormente creció A. terreus.
Figura 4. Muestras de autopsia del cerebro y pulmones.
Tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) y tinción inmunohistoquímica para CD3 (Panel B) de una muestra de ganglio de raíz dorsal muestran disminución de células ganglionares con infiltración de linfocitos T CD3 +. Del mismo modo, la tinción inmunohistoquímica para CD3 muestra inflamación linfocitaria en una muestra de nervio periférico (Panel C). La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón (Panel D) muestra organismos fúngicos angioinvasivos, y la tinción de plata con metanamina de Gomori (Panel E) resalta las hifas septadas y la ramificación en ángulo agudo, características que son consistentes con infección por aspergillus. La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón de otra área del pulmón (Panel F) muestra hemorragia intraalveolar y membranas hialinas. El examen macroscópico del cerebelo (Panel G) revela un área de coloración pardusca (la coloración verde pistacho es el resultado del azul de metileno, que se administró como parte del manejo en cuidados críticos antes de la muerte del paciente); el examen histológico del área (Panel H; tinción con hematoxilina y eosina) muestra necrosis, neutrófilos e hifas fúngicas (flechas).
CONSIDERACIONES EN EL MANEJO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Con raras excepciones, pacientes que son tratados con inhibidores del punto de control inmune no tienen mayor riesgo de infecciones per se. De hecho, la respuesta de las célula T mejorada que resultan del punto de la terapia con inhibidores del punto de control inmune, a menudo provoca una respuesta inmune exuberante. Estas reacciones imitan las características fisiológicas del síndrome de reconstitución inmune y a veces son beneficiosos en el contexto de infecciones crónicas, como la hepatitis C o el VIH. Por el contrario, las intervenciones utilizadas para tratar los efectos tóxicos resultantes de los inhibidores punto de control inmune posteriormente coloca a estos pacientes en alto riesgo de enfermedades infecciosas. El paciente fue inicialmente tratado con altas dosis de glucocorticoides, además de inhibidores del factor necrosis tumoral α. Los glucocorticoides y los inhibidores del factor de necrosis tumoral α son inhibidores potentes de múltiples ramas del sistema inmune y colocan a los pacientes en alto riesgo de infecciones asociadas con varios tipos de patógenos, incluidos bacterias piógenas, neumocistosis y hongos invasivos, así como infecciones virales.
El uso de dosis altas de glucocorticoides en exceso de un equivalente de 20 mg diarias de prednisona durante más de 2 semanas aumenta el riesgo de infección por pneumocystis en la medida que la profilaxis está justificada (que este paciente recibió). Los inhibidores del factor de necrosis tumoral α aumentan también el riesgo de infección por micobacterias y hongos debido a la interrupción de las reacciones granulomatosas, que son esenciales para el control de estos patógenos.
Además del hecho de que el paciente recibió potentes agentes inmunosupresores, este paciente recientemente renovó su hogar, lo que plantea la posibilidad de una mayor exposición al suelo y esporas de moho ambiental. Sus niveles elevados de galactomanano y 1,3-β-d-glucano en sangre, que son marcadores fúngicos y que son indicadores indirectos de infección micótica invasiva sugieren una carga fúngica clínicamente significativa. El lavado broncoalveolar fue positivo para A. flavus, aunque esta especie específica de aspergillus genera conidios o esporas que son bastante grandes y típicamente se caen de la circulación de aire en los senos o vías respiratorias grandes. Una especies más invasiva, A. terreus, fue eventualmente identificada. En comparación con A. flavus, A. terreus genera conidios más pequeños y tiene tasas más altas de esporulación y diseminación. 13-15 Estas características, junto con la capacidad de A. terreus para persistir intracelularmente en células inmunes innatas, hacen que esta especie de moho sea especialmente desafiante para erradicar. Incluso con el uso de agentes de primera línea, como voriconazol, la tasa de mortalidad asociada con la infección por A. terreus es aproximadamente del 60%.
El uso de inhibidores del punto de control inmune en el tratamiento del cáncer continúa aumentando. Como nosotros tratamos un número creciente de efectos tóxicos de los inhibidores del puntos de control inmune, debemos tener en cuenta que los agentes inmunosupresores ponen a los pacientes en alto riesgo de infecciones graves El uso de estrategias de asesoramiento. así como la quimioprofilaxis probablemente resulte en mejores resultados clínicos.
DIAGNOSTICO FINAL
INFECCIÓ POR ASPERGILLUS TERREUS ASOCIADA CON EFECTOS TÓXICOS INDUCIDOS POR TERAPIA CON INHIBIDORES DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE (NEUMONITIS, COLITIS Y NEUROPATÍA AXONAL MOTORA) Y MELANOMA METASTÁSICO SIN EVIDENCIA DE ENFERMEDAD ACTIVA.
Traducción de
Case 9-2020: A 64-Year-Old Man with Shortness of Breath, Cough, and Hypoxemia
Kerry L. Reynolds, M.D., Ryan J. Sullivan, M.D., Florian J. Fintelmann, M.D., Michael K. Mansour, M.D., Ph.D., and Jonathan England, M.D.
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