En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Un paciente varón de 57 años con antecedente de adenocarcinoma de recto por el que se había sometido a colostomía se presenta al servicio de urgencias con una pérdida de peso no intencional de 22,6 kg y malestar en los últimos 6 meses . Durante este tiempo, su índice de masa corporal se redujo de 23,9 a 16,6. Presentó durante ese tiempo una debilidad progresiva que limitaba su capacidad para las actividades de la vida diaria. Notaba distensión abdominal y dolor en la pierna. No refería náuseas, vómitos, anorexia, dolores articulares, fiebre ni tos. Notaba que por la colostomía emitía heces blandas amarronadas pero formadas, sin sangre, moco o esteatorrea.
PONENTE
La pérdida de peso involuntaria en un hombre de mediana edad despierta preocupación por la posibilidad de cáncer. Es fundamental revisar el tratamiento y la vigilancia del cáncer de recto de este paciente. El diagnóstico diferencial también debe incluir cáncer de próstata y pulmón, comunes en este grupo etario. El adelgazamiento puede ser también el resultado de insuficiencia cardíaca, cirrosis, insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus o desnutrición. Infecciones como la producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la tuberculosis pueden manifestarse de forma insidiosa. Una historia social detallada debe ser obtenida. Además, los síndromes de malabsorción como la enfermedad celíaca y la enfermedad inflamatoria intestinal se asocian con hábitos intestinales alterados que pueden no ser tan evidentes o pasados por alto en un paciente con colostomía.
EVOLUCIÓN
Seis años antes, el paciente recibió un diagnóstico de adenocarcinoma de recto estadio IIIB (en la clasificación tumor-nódulo-metástasis, T3N1aM0) después de someterse a una colonoscopía por hematoquecia. Su tratamiento consistió en quimioterapia neoadyuvante, radioterapia de haz externo, y una resección abdominoperineal, quedando con una colostomía. Colonoscopias de vigilancia periódicas (más recientemente, 3 años antes de la presentación), imágenes de tomografía computarizada (TC) (9 meses antes) y las mediciones del antígeno carcinoembrionario (CEA) (6 meses antes) fueron negativas para reaparición de la enfermedad. El paciente era no fumador y no tomaba de alcohol ni consumía de drogas. No tenía antecedentes de indigencia, encarcelamiento o exposición conocida a la tuberculosis. No refirió cambios en los hábitos alimenticios y seguía una dieta bien equilibrada.
El paciente vivía solo, trabajaba como mecánico y no había tenido contacto sexual en más de 2 años. Los antecedentes familiares incluían cáncer de estómago en su madre. Había nacido en Puerto Rico y era de ascendencia europea; se mudó a Connecticut a los 19 años y visitó Puerto Rico por última vez 8 meses antes de la enfermedad actual. Su único medicamento era ibuprofeno, tomado varias veces a la semana por dolor lumbar, ocurría esporádicamente durante muchos años. El dolor de espalda había empeorado ligeramente después de su diagnóstico de cáncer, pero mejoraba con la terapia física.
PONENTE
Dado que los síntomas del paciente aparecieron después de su última prueba de vigilancia del cáncer, una repetición de CEA, imágenes, que pueden identificar sitios locales o metastásicos de cáncer rectal recurrente y pueden detectar otras anomalías torácicas, incluidos derrame pleural sugestivos de insuficiencia cardíaca. La incidencia de tuberculosis en Puerto Rico es menor que en los Estados Unidos continentales; todavía, la tuberculosis sigue siendo parte del diagnóstico diferencial, al igual que la infección por VIH. La histoplasmosis debe también ser considerada, ya que es endémica en Puerto Rico, se ha informado en Connecticut, y puede manifestarse como pérdida de peso involuntaria.
EVOLUCIÓN
La temperatura era de 37 ° C, la frecuencia cardíaca de 110, y la TA 94/60 mm Hg. El paciente tenía taquipnea, con respiraciones superficiales. Parecía caquéctico, con atrofia de los músculos del brazo, pierna y músculos temporales. Se observaba nistagmo horizontal. La mucosa bucal era normal, sin queilosis o pigmentación anormal. No había adenopatías axilares o inguinales. Su abdomen era protuberante e indoloro, con matidez cambiante; la bolsa de colostomía en el cuadrante inferior izquierdo tenía una ostomía permeable de color rosa con heces formadas de color marrón. Había hiperpigmentación de las extremidades inferiores distales, con máculas de hipopigmentación y sin edema (fig. 1); no se observó hiperpigmentación en ninguna otra zona. La fuerza motora era 4/5 en las caderas y hombros y 5/5 en bíceps y rodillas.
Figura 1: Fotografía de los miembros inferiors.
La melanodermia es evidente con máculas y parches hipopigmentados.
PONENTE
La pérdida de peso y la atrofia de los músculos temporales apoyan un estado catabólico debido a cáncer, infección crónica, inflamación, desnutrición o síndrome de malabsorción como la enfermedad celíaca. El examen abdominal sugiere ascitis, elevando la posibilidad de cirrosis. La taquicardia y la hipotensión sugieren depleción de volumen intravascular. La disminución de la fuerza muscular proximal podría ser explicado por lasitud, una miopatía proximal o un síndrome paraneoplásico. La hiperpigmentación de la espinilla podría representar insuficiencia vascular, un trastorno endocrino o un síndrome de malabsorción. La enfermedad de Addison es posible, dado los síntomas sistémicos, pero típicamente se asocia con hiperpigmentación difusa, que involucra particularmente los pliegues de la piel o de la mucosa oral; la deficiencia de vitamina B12 en casos raros conduce a hiperpigmentación de las manos y los pies. El nistagmo horizontal despierta preocupación sobre la posibilidad de un problema neurológico central.
EVOLUCIÓN
El recuento de glóbulos blancos fue de 7900 por milímetro cúbico, con 94% de neutrófilos y 2,5% de linfocitos. El nivel de hemoglobina fue de 9,0 g por decilitro, el volumen corpuscular medio 82,6 fl, el RDW de 19,9%, y el recuento de reticulocitos de 1%. El recuento de plaquetas fue de 164.000 por milímetro cúbico. Un frotis de sangre periférica mostró glóbulos rojos hipocrómicos, normocíticos con bandas aumentadas. El nivel de hierro fue de 19 μg por decilitro ( rango de referencia, 60 a 179 μg por decilitro), ferritina 322 ng por mililitro (rango de referencia, 18 a 370), vitamina B12 621 pg por mililitro ( rango de referencia, 180 a 914 pg por mililitro) y ácido fólico 20,5 ng por mililitro (rango de referencia más 5,9 ng por mililitro). El nitrógeno ureico en sangre, creatinina y bilirrubina total eran normales. La alanina aminotransferasa era de 84 U por litro (rango de referencia, 0 a 34), el nivel de aspartato aminotransferasa 82 U por litro (rango de referencia, 0 a 34), y FAL 157 U por litro (rango de referencia, 30 a 130). El nivel de albúmina sérica fue de 1,6 g por decilitro (rango de referencia, 3.5 a 5.0), y el nivel total de proteína fue de 6,4 g por decilitro (referencia rango, 6,0 a 8,3). El nivel de prealbúmina fue de 7,6 mg por decilitro (rango de referencia, 18 a 35). El CEA fue de 1,0 ng por mililitro (valor de referencia, menos de 3,0). El cortisol matutino, TSH y la Hb glucosilada eran normales. Las pruebas serológicas para anticuerpos IgA transglutaminasa tisular, VIH y los virus de la hepatitis A, B y C fueron negativos. Análisis de orina para antígeno de histoplasma fue negativo. El nivel de proteína C reactiva fue 86,9 mg por litro (rango de referencia, 0,1 a 3,0). El análisis de orina mostró trazas de proteína; la relación proteína creatinina en una muestra de orina puntual fue de 0,9 mg de proteína por miligramo de creatinina (referencia rango, menos de 0,1). Una tomografía computarizada del tórax, abdomen y pelvis mostró abundante ascitis y linfadenopatía retroperitoneal, sin anomalías en los pulmones, hígado, bazo, intestino y riñones (Fig.2).
Figura 2: TC de tórax abdomen y pelvis.
En la imagen A se ve ascites abundante (fleche blanca) y linfadenopatías retroperitoneales (círculo), con intestino y riñones normales (flechas negras).La imagen B muestra un contorno hepático normal (flecha).
PONENTE
El nivel normal de CEA disminuye la probabilidad de recurrencia del cáncer rectal, pero los hallazgos de TC de la ascitis y la linfadenopatía merecen una mayor investigación. La anemia hipoproliferativa, con un nivel bajo de hierro, nivel normal de ferritina y elevado nivel de proteína C reactiva, sugiere anemia de enfermedad crónica. La constelación de hipoalbuminemia, transaminitis y ascitis despierta preocupación por una posible cirrosis, pero el contorno normal del hígado hace que este diagnóstico sea poco probable. La paracentesis puede distinguir la ascitis por hipertensión portal o por otra causa, como cáncer, tuberculosis o insuficiencia cardíaca. La severa hipoalbuminemia y el bajo nivel de prealbúmina pueden ser debido a anorexia, malabsorción, enteropatía pérdida de proteínas o nefropatía. Deben hacerse mediciones de grasa fecal así como de alfa1-antitripsina en heces. La relación proteína-creatinina elevada en una muestra de orina amerita cuantificación con un estudio de orina de 24 horas. La diferencia entre la proteína sérica total y los niveles de albúmina (conocidos como gap o brecha de globulina o gap o brecha gamma) es de 4.8 g por decilitro, que excede el valor de referencia de menos de 4 g por decilitro, lo que indica un aumento de las proteínas séricas distintas de la albúmina tales como reactivos de fase aguda o inmunoglobulinas. Electroforesis de proteínas en suero y orina debe realizarse, con inmunofijación y mediciones cuantitativas de inmunoglobulinas y cadenas ligeras libres en suero, para distinguir entre una gammapatía monoclonal y una policlonal.
EVOLUCIÓN
La paracentesis mostró un gradiente sero-ascítico de albúmina de 0.6 g por decilitro y un recuento de glóbulos blancos de 47 por milímetro cúbico (después de corrección para glóbulos rojos); el recuento de neutrófilos fue de 12 por mm3, y el recuento de linfocitos fue de 10 por mm3. El nivel de proteína total en una muestra de líquido ascítico fue de 4,5 g por decilitro, con un nivel de adenosina desaminasa de 24,4 U por litro (rango de referencia, menos 7,6). El examen citológico no mostró células malignas. Una proteinuria de 24 horas mostró 410 mg de proteína. El nivel de alfa1-antitripsina en heces excedió 1,13 mg por gramo de heces (rango de referencia, menos de 0,50). La electroforesis de proteínas en suero y en orina con inmunofijación no reveló gamapatía monoclonal, y la proporción de cadenas ligeras libres en suero (proporción de cadenas ligeras kappa a lambda) era normal. La medición cuantitativa de inmunoglobulinas mostró un nivel de IgG de 2080 mg por decilitro (referencia, 768 a 1632), un nivel de IgM de 30 mg por decilitro (rango de referencia, 35 a 263), y un nivel de IgA de 1360 mg por decilitro (rango de referencia, 68 a 408). El análisis de las subclases de IgG mostró un nivel de IgG1 de 1224 mg por decilitro (referencia rango, 382 a 929) y un nivel de IgG4 de 194,2 mg por decilitro (rango de referencia, 3.9 a 86.4).
PONENTE
Un gradiente de albúmina sero-ascítico de menos de 1,1 g por decilitro descarta la hipertensión portal. Los niveles elevados de proteínas totales en líquido ascítico (más de 2,5 g por decilitro) y la adenosina desaminasa puede ser visto en pacientes con tuberculosis peritoneal (aunque los niveles de adenosina desaminasa son típicamente mayores que la observada en este paciente), pero también ocurren en otras condiciones, incluyendo el carcinoma hepatocelular y la peritonitis bacteriana espontánea. El recuento corregido de neutrófilos en líquido ascítico de menos de 250 células por milímetro cúbico hace muy improbable un diagnóstico de peritonitis bacteriana espontánea. Un análisis adicional del líquido ascítico, incluido un frotis para bacilos ácido alcohol resistentes, un cultivo para micobacterias y ácidos nucleicos se requieren amplificación de ácidos nucleicos para tuberculosis. El nivel de proteína en orina de 24 horas descarta síndrome nefrótico. El elevado nivel de alfa1-antitripsina en heces sugiere enteropatía perdedora de proteínas.. Los estudios de paraproteínas argumentan contra una discrasia de células plasmáticas. El marcadamente elevado nivel de IgA podría reflejar inflamación o una infección crónica de origen intestinal. Los niveles elevados de IgG4 con linfadenopatía retroperitoneal despierta preocupación por la posibilidad de una enfermedad relacionada con IgG4; debe realizarse una biopsia de los ganglios linfáticos retroperitoneales.
EVOLUCIÓN
Tinción de líquido ascítico para bacilos acidorresistentes y ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la tuberculosis fueron negativos; una muestra de líquido ascítico se envió para cultivo de micobacterias. EL Examen de una muestra de biopsia de un ganglio linfático guiada por TC mostró granulomas epitelioides no necrotizantes y una población linfoide polimorfa. Las tinciones para Gram y bacilos acidorresistentes fueron negativas para organismos bacterianos; El examen patológico no mostró evidencia de células malignas y sin aumento de células plasmáticas IgG4 positivas. Las tinciones con metenamina de plata de Grocott y la tinción con ácido periódico-Schiff (PAS) fueron negativos para hongos y otros organismos.
PONENTE
El diagnóstico diferencial de granulomas no necrotizantes incluye una variedad de enfermedades autoinmunes e infecciosas. Los tests para tuberculosis negativos en líquido ascítico hacen muy improbable el diagnóstico de tuberculsis pero no lo descarta. Una colonoscopia con biopsias puede ser útil, ya que la mayoría de los casos de tuberculosis intestinal tienen afectación ileocecal, con el duodeno respetado. Un examen endoscópico superior descartaría la enfermedad celíaca (aunque ésta es poco probable dado las pruebas serológicas negativas), el esprúe tropical y la enfermedad de Whipple.
EVOLUCIÓN
Una colonoscopia con biopsia mostró leve, colitis activa leve sin granulomas, abscesos en las criptas o displasia. Una esofagogastroduodenoscopia con biopsias mostraron evidencia macroscópica de inflamación duodenal difusa, activa, sin aumento de los linfocitos intraepiteliales y sin aplanamiento de las vellosidades intestinales. Tinción para bacilos acidorresistentes y el ensayo de PCR para tuberculosis fue negativo. Una extensa colección focal de histiocitos espumosos en la lámina propia del duodeno fue identificada y mostró una captación difusa en la tinción PAS (Fig. 3).
Figura 3: Muestra de biopsia duodenal.
Una tinción con hematoxilina eosina bajo aumento (A), muestra vellosidades ligeramente ensanchadas con colecciones focales de macrófagos (flechas); Una vista a mayor aumento (B), muestra agregados de histiocitos espumosos. En la tinción con PAS (C), la colección de histiocitos espumosos en la lámina propia muestra fuerte positividad citoplasmática; una vista de gran magnificación de los histiocitos espumosos (D), muestra muchos glóbulos PAS positivos que varían en tamaño y muchas estructuras de aspecto abastonado característicos de la enfermedad de Whipple.
PONENTE
Histiocitos espumosos en una muestra de biopsia intestinal puede ocurrir en trastornos histiocíticos reactivos y en enfermedades como la xantomatosis, así como en la enfermedad de Whipple. La última condición, debido a infección por Tropheryma whipplei, que comúnmente afecta el duodeno, y la presentación clásica incluye pérdida de peso, diarrea, dolor abdominal, y artralgia. Este paciente tiene algunas de esas características, junto con la enteropatía perdedora de proteínas, linfadenopatía y melanodermia, todos los cuales se ven en la enfermedad de Whipple.
EVOLUCIÓN
Se realizó un ensayo de PCR de la muestra de biopsia duodenal que fue positiva para T. whipplei. Una vista ampliada de la muestra teñida con PAS mostró estructuras en forma de varilla que son características de la enfermedad de Whipple (Fig. 3D). La repetición del examen físico mostró nistagmo de convergencia episódica (desviación medial de ambos ojos) durante la masticación, un hallazgo que es compatible con miorritmia oculomasticatoria (contracciones rápidas y rítmicas de la cara y la mandíbula junto con los movimientos de convergencia de los ojos), y sugerente de compromiso de sistema nervioso central (SNC). Una punción lumbar para confirmar la infección del SNC no tuvo éxito. El paciente fue tratado con un ciclo prolongado de ceftriaxona para cobertura del SNC (2 g diarios durante 4 semanas). Dos días después del inicio de la terapia con ceftriaxona, fiebre, bandemia, e insuficiencia respiratoria e hipotensión desarrollaron, lo que se interpretó como reacción de Jarisch-Herxheimer, siendo necesaria la intubación y tratamiento con vasopresores. Después de 4 días, el paciente fue destetado con éxito del ventilador pero requirió tratamiento intermitente con binivel de presión positiva en las vías respiratorias durante 2 semanas más. Después de 1 mes de terapia con ceftriaxona, la movilidad había mejorado y el dolor lumbar había disminuido, el IMC había aumentado a 17,9 y el nistagmo se había resuelto. El nivel de albúmina había aumentado a 2,3 g por decilitro, y los niveles de enzimas hepáticas se habían normalizado, aunque la ascitis persistió y la el paciente permaneció anémico. Fue trasladado a tratamiento supresor con cotrimoxazol oral para un curso planificado de 1 año. Después de la finalización de la rehabilitación hospitalaria, el paciente fue reubicado en Puerto Rico y no hizo seguimiento en nuestra institución.
COMENTARIO
Este caso describe a un paciente, originario de Puerto Rico, con cáncer de recto en remisión, quien desarrolló una profunda pérdida de peso y debilidad. La evaluación reveló ascitis por hipoalbuminemia con enteropatía perdedora de proteínas y linfadenopatía retroperitoneal, lo que sugirió la posibilidad de cáncer o tuberculosis. La biopsia endoscópica finalmente identificó la enfermedad de Whipple, con miorritmia oculomasticatoria, despertando preocupación por la posibilidad de afectación del SNC. Varias semanas de tratamiento con ceftriaxona resultaron en una mejoría clínica, aunque el curso estuvo complicado por una reacción de Jarisch Herxheimer.
T. whipplei es un organismo ambiental ubicuo. 1 La bacteria se ha identificado en muestras fecales en hasta el 20% de las personas asintomáticas, pero manifestaciones clínicas de infección ocurren en solo 1 caso por cada millón de personas al año. 2,3 La variación inmunológica puede influir en la susceptibilidad a la enfermedad activa.3,4 La infección muestra un predominio masculino y generalmente afecta a personas de ascendencia europea.5
La enfermedad de Whipple implica clásicamente artralgia, dolor abdominal y diarrea, aunque series grandes de casos sugieren que la artralgia y la diarrea cada uno ocurre en 70 a 80% de los pacientes, y el dolor abdominal ocurre en aproximadamente el 55% .5 Algunas otras características de la enfermedad son tan comunes o más frecuentes, incluida la pérdida de peso (en el 92% de los pacientes), hipoalbuminemia (en 91%), anemia (en 85%) y linfadenopatía (en 60%). Muchas de estas características se desarrollan durante un período de 6 a 8 años antes del diagnóstico.2,5 Hallazgos menos comunes, que también estaban presentes en este paciente, incluyen miorritmia oculomasticatoria (en el 20% de los pacientes), melanodermia en las áreas del cuerpo expuestas al sol (en 40%), granulomas no necrotizantes del ganglios linfáticos (en el 9%) y ascitis (en el 8%). 3,6,7 Más del 50% de los pacientes tienen enfermedad del SNC. Dolor de espalda debido a espondilitis se ha observado en raras ocasiones y típicamente afectan la columna lumbar.
Las pruebas de diagnóstico para la enfermedad de Whipple incluyen examen histológico de macrófagos PAS positivos, un ensayo de PCR para T. whipplei (específicamente el ARN ribosómico 16S) e inmunohistoquímica unión del anticuerpo específico de T. whipplei; un diagnóstico de la enfermedad de Whipple requiere al menos que dos de estas tres pruebas sean positivas. Los macrófagos espumosos (histiocitos) son un hallazgo inespecífico, que ocurre en trastornos histiocíticos reactivos y otras infecciones, incluyendo Infecciones por Mycobacterium avium e histoplasma.7 Por el contrario, el examen inmunohistoquímico y un ensayo de PCR tienen una alta sensibilidad y especificidad para la infección por T. whipplei (más del 90%). Pueden producirse resultados falsos positivos debido a colonización bacteriana en ausencia de infección activa.8,9
El diagnóstico de la enfermedad de Whipple suele ser retrasado debido a su rareza y muchos síntomas y signos inespecíficos. La enfermedad es fatal si es dejada sin tratar. Regímenes prolongados con antibióticos que penetren la barrera hematoencefálica cura a la mayoría de los pacientes. La terapia estándar es un curso de 14 días de ceftriaxona (o un curso más prolongado si el SNC está afectado), seguido de un curso de 1 año de trimetoprima sulfametoxazol. Un pequeño ensayo clínico mostró una tasa de remisión del 95% con una mediana de 89 meses con este esquema de tratamiento (con remisión definida como resolución de síntomas clínicos, resultados negativos en la prueba de PCR de tejidos afectados y normalización de macrófagos en un muestra de biopsia duodenal) .10 Un paciente tuvo una recurrencia 3 años después de recibir tratamiento con ceftriaxona más trimetoprima-sulfametoxazol, pero la remisión se logró después de la administración de un régimen de tratamiento alternativo (meropenem, seguido de trimetoprima-sulfametoxazol por 1 año). En un ensayo posterior comparando un año curso de trimetoprima-sulfametoxazol con un curso de 3 meses (después del tratamiento inicial con ceftriaxona durante 14 días en todos los pacientes), no significativo las diferencias en las tasas de curación o recaída fueron Se pueden observar regímenes de tratamiento más cortos considerado en pacientes con pronta y marcada mejoría clínica (resolución de síntomas y normalización de marcadores inflamatorios) y pacientes en los que el tratamiento con antibióticos ha tenido efectos adversos. Un régimen alternativo de doxiciclina más hidroxicloroquina durante 12 meses, con trimetoprima-sulfametoxazol para enfermedad del SNC, se ha asociado con altas tasas de curación en pequeños estudios retrospectivos12 y en un pequeño ensayo clínico en el que participaron pacientes que no respondieron a ceftriaxona más trimetoprima - sulfametoxazol.13 Sin embargo, faltan datos de estudios que comparan directamente estos regímenes.
La reacción de Jarisch-Herxheimer, que ocurrió en este paciente, es rara y se ha informado después de que un paciente haya comenzado el tratamiento con antibióticos. La reacción se caracteriza por fiebre, hipotensión, estado mental alterado y falla respiratoria y es atribuible a una respuesta inflamatoria, a las endotoxinas liberadas en la lisis bacteriana.14
Aunque no hay pautas de vigilancia estándar para la enfermedad de Whipple, los expertos recomiendan biopsia duodenal a los 6 meses y 12 meses después del tratamiento, con análisis histológico y las pruebas de PCR3. Se debe considerar si la muestra de vigilancia de la biopsia tienen macrófagos PAS positivos o es positiva para T. whipplei en las pruebas de PCR.3 Recaída de por vida anteriormente se informó que las tasas eran tan alto como 30% 3 pero parecen ser sustancialmente menor con los regímenes estándar actuales. 2 La vigilancia clínica de por vida sigue siendo prudente3. Recaída neurológica que conduce a encefalitis fatal se ha informado en casos raros.2 Pacientes que tiene una recaída debe tratarse con un tratamiento diferente al régimen antibiótico que se ha utilizado anteriormente2,3.
En este caso, diagnosticar la enfermedad de Whipple e iniciar rápidamente la terapia antibiótica adecuada resultó en una mejora clínica notable en 1 mes, aunque el paciente fue posteriormente fue perdido durante el seguimiento. Todos los pacientes tratados por enfermedad de Whipple debe ser consciente del riesgo de recurrencia y el resultado potencialmente fatal si la recurrencia no se trata. Deben ser alentados permanecer alerta, en asociación con sus médicos.
Traducción de:
Cryptic Cachexia
Camila D. Odio, M.D., Corey R. O’Brien, M.D., Jeremy Jacox, M.D., Ph.D., Dhanpat Jain, M.D., and Alfred I. Lee, M.D., Ph.D.
NEJM
References
1. Maiwald M, Schuhmacher F, Ditton
H-J, von Herbay A. Environmental occurrence
of the Whipple’s disease bacterium
(Tropheryma whippelii). Appl Environ
Microbiol 1998; 64: 760-2.
2. Dolmans RAV, Boel CHE, Lacle MM,
Kusters JG. Clinical manifestations, treatment,
and diagnosis of Tropheryma whipplei
infections. Clin Microbiol Rev 2017;
30: 529-55.
3. Marth T, Moos V, Müller C, Biagi F,
Schneider T. Tropheryma whipplei infection
and Whipple’s disease. Lancet Infect
Dis 2016; 16(3): e13-e22.
4. Amsler L, Bauernfeind P, Nigg C, Maibach
RC, Steffen R, Altwegg M. Prevalence
of Tropheryma whipplei DNA in
patients with various gastrointestinal diseases
and in healthy controls. Infection
2003; 31: 81-5.
5. Schneider T, Moos V, Loddenkemper
C, Marth T, Fenollar F, Raoult D. Whipple’s
disease: new aspects of pathogenesis
and treatment. Lancet Infect Dis 2008; 8:
179-90.
6. Chears WC Jr, Hargrove MD Jr, Verner
JV Jr, Smith AG, Ruffin JM. Whipple’s disease:
a review of twelve patients from one
service. Am J Med 1961; 30: 226-34.
7. Fenollar F, Puéchal X, Raoult D.
Whipple’s disease. N Engl J Med 2007;
356: 55-66.
8. Baisden BL, Lepidi H, Raoult D, Argani
P, Yardley JH, Dumler JS. Diagnosis
of Whipple disease by immunohistochemical
analysis: a sensitive and specific
method for the detection of Tropheryma
whipplei (the Whipple bacillus) in paraffin-
embedded tissue. Am J Clin Pathol
2002; 118: 742-8.
9. Ramzan NN, Loftus E Jr, Burgart LJ,
et al. Diagnosis and monitoring of Whipple
disease by polymerase chain reaction.
Ann Intern Med 1997; 126: 520-7.
10. Feurle GE, Junga NS, Marth T. Efficacy
of ceftriaxone or meropenem as initial
therapies in Whipple’s disease. Gastroenterology
2010; 138: 478-86.
11. Feurle GE, Moos V, Bläker H, et al.
Intravenous ceftriaxone, followed by 12
or three months of oral treatment with
trimethoprim-sulfamethoxazole in Whipple’s
disease. J Infect 2013; 66: 263-70.
12. Compain C, Sacre K, Puéchal X, et al.
Central nervous system involvement in
Whipple disease: clinical study of 18 patients
and long-term follow-up. Medicine
(Baltimore) 2013; 92: 324-30.
13. Lagier J-C, Fenollar F, Lepidi H, Giorgi
R, Million M, Raoult D. Treatment of classic
Whipple’s disease: from in vitro results
to clinical outcome. J Antimicrob
Chemother 2014; 69: 219-27.
14. Playford RJ, Schulenburg E, Herrington
CS, Hodgson HJ. Whipple’s disease
complicated by a retinal Jarisch-
Herxheimer reaction: a case report. Gut
1992; 33: 132-4.