Un hombre de 52 años fue evaluado con urgencia debido a una hipoxemia que se presentó el quinto día que estuvo en este hospital por sospecha de cáncer.
El paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 2 meses antes de su presentación en este hospital, cuando desarrolló un dolor en el lado derecho de la espalda. El dolor comenzó gradualmente después de que el paciente había movido muebles pesados, empeoraba con la actividad y la tos, a veces se irradiaba por la parte posterior del brazo derecho hasta el codo y ocasionalmente lo despertaba del sueño. Durante los siguientes 2 meses, el dolor aumentba y disminuía. Se prescribieron hielo, ibuprofeno, naproxeno, ciclobenzaprina y fisioterapia, sin mejoría.
Un día antes de la presentación en este hospital, el paciente fue visto en su clínica de atención primaria porque la severidad del dolor de espalda había aumentado y se había desarrollado entumecimiento y debilidad de la mano derecha. La radiografía de columna cervical y torácica reveló espondilolistesis, cambios degenerativos y una deformidad en cuña anterior del cuerpo vertebral T9 de duración indeterminada. Al día siguiente, después de que se revisaron los resultados de las imágenes, el paciente fue remitido al departamento de emergencias de este hospital para una evaluación adicional.
En el servicio de urgencias, el paciente refirió dolor intenso, agudo y ardor en el hombro derecho, tríceps y espalda alta y media. También notó fatiga y aumento de la frecuencia urinaria. Tenía antecedentes de hipertensión, dislipidemia, obesidad e hipertiroidismo. Los medicamentos incluían amlodipina, metoprolol, topiramato, ranitidina, ibuprofeno y naproxeno. Los cacahuetes y el látex le provocaban urticaria. Varios familiares tenían hipertensión y diabetes mellitus. El paciente trabajaba en seguridad y no consumía alcohol, tabaco ni sustancias ilícitas. Se identificó como negro y testigo de Jehová; afirmó que recibir transfusiones de sangre era incompatible con sus creencias.
En el examen, la temperatura era de 37,1 ° C, la frecuencia cardíaca de 95 latidos por minuto, la presión arterial de 162/88 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 19 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Los músculos paravertebrales estaban sensibles, más en el lado derecho que en el izquierdo. La fuerza era 4 de 5 cuando el paciente extendía el hombro derecho y cuando apretaba los dedos del examinador con la mano derecha. La elevación de la pierna estirada fue normal bilateralmente. Se administró acetaminofén, ibuprofeno, oxicodona, diazepam y lidocaína transdérmica por vía oral, y el paciente fue observado durante la noche en el servicio de urgencias. A la mañana siguiente, el dolor persistió; Se realizó una resonancia magnética (IRM).
La resonancia magnética de la columna ( Figura 1A, 1B y 1C ), realizada antes y después de la administración de gadolinio intravenoso, reveló una masa realzada que reemplaza la médula ósea que afecta la cara posterior derecha del cuerpo vertebral T1, con estenosis severa resultante del canal espinal y foramen neural derecho. La señal de la médula ósea era difusamente heterogénea y había deformidades por compresión leves de múltiples cuerpos vertebrales torácicos, incluida la T9, como se observa en la radiografía.
La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis ( Figura 1D ), realizada luego de la administración de contraste intravenoso, confirmó la lesión lítica en T1 y las deformidades por compresión de múltiples cuerpos vertebrales torácicos. Se identificaron múltiples lesiones esqueléticas osteolíticas pequeñas. No hubo evidencia de otras lesiones masivas o adenopatías.
Figura 1. Imágenes por resonancia magnética de columna cervical, torácica, y lumbar se realizó en el segundo hospital día.
Una imagen sagital ponderada en T2 de columna cervical (Panel A), una imagen sagital ponderada en T1 de la columna torácica con saturación de grasa obtenida después de la administración de gadolinio intravenoso (Panel B), y una imagen axial ponderada en T1 del cuerpo vertebral T1 obtenida después de la administración de gadolinio intravenoso (Panel C) muestra una lesión destructiva que reemplaza la médula ósea que involucra el cuerpo vertebral T1 y los elementos posteriores (flechas blancas). La señal de la médula ósea es difusamente heterogénea, y múltiples cuerpos vertebrales torácicos muestran deformidades superiores por compresión de la placa terminal (Panel B, flechas negras). Hay estenosis espinal severa y desplazamiento hacia la izquierda de la médula espinal (Panel C, punta de flecha), resultante de la extensión epidural de la masa. La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis se realizó al tercer día de hospitalización. Una imagen sagital de la columna torácica obtenida después de la administración de material de contraste intravenoso (Panel D) muestra la lesión destructiva que involucra el cuerpo vertebral de T1 (flecha blanca), colapso parcial de la placa terminal superior de múltiples cuerpos vertebrales (flechas negras), y lesiones líticas difusas pequeñas y redondas en múltiples cuerpos vertebrales y el esternón (puntas de flecha), así como esteatosis hepática incidental (asterisco). La radiografía de tórax se realizó en el quinto día de hospitalización, el día de la evaluación actual. La radiografía (Panel E) muestra volúmenes pulmonares bajos pero pulmones limpios.
El nivel de calcio en sangre fue de 19,7 mg por decilitro ( rango de referencia, de 8,5 a 10,5 mg por decilitro). La brecha aniónica, el recuento de plaquetas, la velocidad de sedimentación globular y el análisis de orina fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de magnesio, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina total, bilirrubina directa, proteína total, albúmina, globulina, lactato deshidrogenasa, tirotropina y antígeno prostático específico; otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . Se obtuvieron muestras de suero y orina para electroforesis e inmunofijación de proteínas y se obtuvo otra muestra de suero para analizar cadenas ligeras libres kappa y lambda. Se obtuvieron estudios de imágenes adicionales.
Tabla 1.
Datos de laboratorio.
El paciente fue admitido en el hospital el segundo día de hospitalización; se sospechó un diagnóstico de cáncer. En el examen, parecía fatigado e incómodo y tenía un estado afectivo plano. Había disminución de la sensibilidad de las yemas del segundo y tercer dedo de la mano derecha; el resto del examen normal. Se administró acetaminofeno oral, calcitonina subcutánea y solución de Ringer lactato intravenosa, hidromorfona, diazepam y ácido zoledrónico. Durante la noche, el paciente se volvió cada vez más somnoliento y la saturación de oxígeno disminuyó al 91%.
A la mañana siguiente, al tercer día de hospitalización, la auscultación de los pulmones reveló crepitantes bibasilares. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . Se administró oxígeno suplementario a través de una cánula nasal a una velocidad de 2 litros por minuto y la saturación de oxígeno aumentó al 94%. Se suspendió la solución de Ringer lactato y ácido zoledrónico, y se comenzó con solución salina normal intravenosa, furosemida y dexametasona.
Al cuarto día de hospitalización se realizó una biopsia de médula ósea guiada por TC. Posteriormente, se notó leve de edema en las piernas. El examen del sedimento urinario reveló cristales en forma de barril y una muestra de orina de 24 horas contenía más de 5 g de proteína; otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una muestra de heces resultó negativa para guayaco. Se administraron colecalciferol oral y rasburicasa intravenosa.
Temprano a la mañana siguiente, en el quinto día de hospitalización, la saturación de oxígeno disminuyó al 86%, sin dificultad para respirar. La tasa de administración de oxígeno suplementario se incrementó a 6 litros por minuto, pero la saturación de oxígeno no aumentó. La temperatura era de 37,2 ° C, la frecuencia cardíaca de 81 latidos por minuto, la presión arterial de 126/75 mm Hg y la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto. La auscultación del corazón y los pulmones era normal. Se administró furosemida por vía intravenosa y se realizó una radiografía de tórax que mostró volúmenes pulmonares bajos y, por lo demás, pulmones limpios ( Figura 1E ).
Dos horas después, se administró oxigenoterapia de alto flujo a través de una cánula nasal (velocidad, 60 litros por minuto; fracción de oxígeno inspirado [F io 2 ], 1,0); la saturación de oxígeno se mantuvo sin cambios. Los niveles sanguíneos de lactato, troponina T y péptido natriurético de tipo N-terminal pro-B eran normales; otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .
Se hizo un diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 52 años con dolor de espalda fue ingresado en el hospital luego de que se identificara una masa vertebral, múltiples lesiones líticas óseas e hipercalcemia severa y se sospechara un diagnóstico de cáncer. Al quinto día de hospitalización, la saturación de oxígeno medida mediante pulsioximetría disminuyó de forma vertiginosa.
Las causas de la hipoxemia se clasifican típicamente de acuerdo con el mecanismo subyacente: disminución de Fio 2 , hipoventilación, difusión alterada, desajuste ventilación-perfusión y shunt. Este marco es útil para comprender la fisiopatología, pero por dos razones a menudo no es útil en la evaluación inicial de un paciente con hipoxemia aguda. Primero, la mayoría de las causas posibles se incluyen en las dos últimas categorías. En segundo lugar, la categorización requiere el conocimiento de la diferencia entre la presión parcial de oxígeno alveolar y arterial, conocida como gradiente alveolar-arterial, un valor que generalmente no está disponible de inmediato para el médico. 1Al lado de la cama, es más práctico un enfoque paso a paso que identifica rápidamente los hallazgos que alteran el manejo inmediato y restringe el diagnóstico diferencial ( Figura 2 ).
Figura 2. Abordaje de la evaluación de un paciente con disminución de la saturación de oxígeno en la pulsioximetría.
Una evaluación paso a paso puede ayudar a los médicos a reducir rápidamente el diagnóstico diferencial en pacientes hospitalizados con un diagnóstico de disminución nueva o progresiva de la saturación de oxígeno obtenida mediante pulsioximetría (SpO2). FIO2 denota la fracción de oxígeno inspirado y Saturación de oxígeno SaO2 obtenida mediante análisis de gases en sangre arterial.
HIPOXEMIA
El primer paso en la evaluación y el tratamiento de este paciente con una disminución aguda de la saturación de oxígeno es determinar si se necesita un mayor nivel de atención o soporte ventilatorio. ¿Puede el paciente proteger sus vías respiratorias, con conciencia, reflejos, coordinación y fuerza intactos para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias a pesar de una obstrucción potencial o inminente, como secreciones, vómitos, edema tisular, sangre o un cuerpo extraño? ¿Tiene fatiga respiratoria rápidamente progresiva o un requerimiento creciente de oxígeno? ¿Tiene una afección subyacente, como enfermedad pulmonar obstructiva grave o enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa, o tiene una mecánica respiratoria deteriorada debido a ascitis masiva o debilidad neuromuscular, afecciones que podrían estar limitando su reserva fisiológica?
El paciente se veía bien y no tenía vulnerabilidad respiratoria preexistente. Una advertencia a esta evaluación es que la pigmentación de la piel puede haber limitado la detección de cianosis, que puede ser sutil en pacientes con piel oscura. 2 En tales pacientes, se debe prestar especial atención a las membranas mucosas, incluidas las encías, los labios y la conjuntiva, donde puede haber un tono grisáceo en un estado cianótico. 3
Los siguientes pasos son evaluar los signos de obstrucción de las vías respiratorias superiores, como estridor, hinchazón de los labios o la lengua, o la incapacidad para manejar las secreciones, y evaluar el tórax mediante un examen físico, una radiografía de tórax junto a la cama y una ecografía bedside, si está disponible. Este paciente no presentaba signos de obstrucción de las vías respiratorias superiores, tenía un examen pulmonar normal y una radiografía de tórax sin complicaciones; estos hallazgos hacen que la enfermedad parenquimatosa o pleural primaria sea poco probable.
BAJA SATURACIÓN DE OXÍGENO Y PULMONES LIMPIOS
Ahora que se han descartado rápidamente varias causas posibles de la hipoxemia de este paciente, la representación del problema se puede destilar a un paciente con baja saturación de oxígeno en el contexto de campos pulmonares limpios. Luego, el diagnóstico diferencial puede reducirse aún más sobre la base de los resultados de dos maniobras de diagnóstico al lado de la cama: aumentar la F io 2 y realizar un análisis de gases en sangre arterial. El aumento de la F io 2 no afectó las lecturas del paciente en la oximetría de pulso, que fueron sorprendentemente invariables al 86%. Las mediciones de gases en sangre arterial se muestran en la Tabla 1 .
EMBOLIA PULMONAR
¿Podría este paciente tener una embolia pulmonar? Tiene un riesgo elevado debido a inmovilización debido a fractura patológica, sospecha de cáncer y estado de internación; los dos últimos factores hacen que las reglas de decisión clínica sean menos útiles y hacen que el nivel elevado de dímero d no sea específico. 4,5El paciente tiene anemia y las transfusiones de sangre son incompatibles con sus creencias religiosas; estas características aumentan el riesgo de daño asociado con el inicio empírico de la anticoagulación. Además, tiene una lesión renal aguda y la angiografía pulmonar por TC se asocia con un riesgo de nefropatía inducida por contraste. La exploración de ventilación-perfusión no está disponible en caso de emergencia, y el nivel de oxígeno suplementario que se administra impediría una exploración de ventilación-perfusión en este hospital. La ausencia de hipotensión, taquicardia y un cambio en la saturación de oxígeno en respuesta al aumento de la F io 2 argumenta en contra, pero de ninguna manera descarta, la tromboembolia venosa. 6 Dados los daños potenciales asociados con la evaluación y el tratamiento y la incertidumbre que rodea al diagnóstico, es razonable mantener la embolia pulmonar en el diagnóstico diferencial mientras se buscan otras posibles causas.
HIPOVENTILACIÓN
La hipoventilación suele ser clínicamente evidente sobre la base de una frecuencia respiratoria o volumen corriente bajos. Además, la hipoxemia causada por hipoventilación cedería con la administración de oxígeno suplementario y se asociaría con un gradiente alveolar-arterial normal, y ninguna de estas características se observó en este paciente.
GRADIENTE DE SATURACIÓN DE OXÍGENO
El siguiente paso en la evaluación de la hipoxemia de este paciente es determinar si existe un gap de saturación de oxígeno, definido como una diferencia de más de 5 puntos porcentuales entre la saturación de oxígeno obtenida mediante pulsioximetría (Sp o 2 ) y la saturación de oxígeno. obtenido mediante análisis de gases en sangre arterial (Sa o 2 ). 7 En este caso, la Sp o 2 fue del 86% y la presión parcial arterial de oxígeno fue de 200 mm Hg, que en una curva estándar de disociación oxígeno-hemoglobina con una temperatura de 37 ° C y un pH de 7,4 se correlaciona con una Sa o 2 de 99,2%; la Sa o 2 es a menudo informada por el laboratorio junto con los resultados de los gases en sangre arterial. 8 Por lo tanto, existe una brecha de saturación de oxígeno.
SHUNT
En presencia de una derivación de derecha a izquierda, la hipoxemia es causada por sangre que no participa en el intercambio de gases antes de ingresar a la circulación sistémica. Las atelectasias masivas o los procesos que conducen a un llenado alveolar, como el síndrome de dificultad respiratoria aguda, pueden provocar un shunt. Sin embargo, el diagnóstico diferencial de las derivaciones intrapulmonares en el contexto de pulmones limpios se limita a las condiciones asociadas con conexiones arteriovenosas anómalas, que pueden ser fisiológicas, como resultado de vasodilatación, como en el síndrome hepatopulmonar, o pueden ser anatómicas, como resultado de malformaciones arteriovenosas, como en telangiectasia hemorrágica hereditaria. Sin embargo, este paciente no tiene evidencia de ninguna de estas condiciones y ninguna se manifestaría de manera tan aguda.
Una derivación intracardíaca aguda de derecha a izquierda en un adulto sin cardiopatía estructural conocida puede ocurrir cuando hay un defecto previamente no reconocido, como un foramen oval permeable, y una causa de presiones recientemente elevadas en el lado derecho del corazón, como como una embolia pulmonar. 9 En este caso, no hay razón para sospechar una resistencia vascular pulmonar elevada por enfermedad pulmonar subyacente o hipertensión pulmonar preexistente. En ausencia de gradientes de presión marcadamente elevados, la derivación intracardíaca transitoria de derecha a izquierda puede deberse a una derivación anatómica interauricular. 10 Sin embargo, estos procesos no causarían una brecha de saturación de oxígeno, ya que no están asociados con factores que interfieran con la medición de Sp o 2 o Sao 2 .
ARTEFACTO
La oximetría de pulso implica hacer brillar dos longitudes de onda de luz, roja e infrarroja, a través del tejido periférico que tiene un lecho vascular pulsátil, como la yema del dedo o el lóbulo de la oreja. Las dos formas principales de hemoglobina, desoxihemoglobina y oxihemoglobina, absorben la luz de manera diferente en estas dos longitudes de onda; la desoxihemoglobina absorbe más luz roja y la oxihemoglobina absorbe más luz infrarroja. La medición de los cambios en la absorción de luz durante cada ciclo cardíaco permite generar una relación ( R) de luz roja a luz infrarroja absorbida por el compartimento arterial. Esta proporción adimensional, que representa efectivamente la proporción de desoxihemoglobina a oxihemoglobina, se convierte en una medida de saturación de oxígeno con el uso de una curva calibrada que se ha derivado empíricamente de las proporciones en voluntarios sanos con saturaciones de oxígeno verificadas de forma independiente e inducidas experimentalmente entre 100% y 70 %. 11
Si un paciente carece de flujo pulsátil suficiente en el punto de medición, ya sea por vasoconstricción o por mala perfusión, la Sp o 2 puede ser inexacta. Además, la administración de colorantes médicos que absorben la luz roja o infrarroja, como el azul de metileno, el verde de indocianina o el índigo carmín, pueden interferir con las mediciones de Sp o 2 y provocar una brecha de saturación de oxígeno. 12 Las manos de este paciente estaban bien perfundidas y no se le habían administrado colorantes; por lo tanto, se pueden descartar resultados artificiales en la oximetría de pulso.
DISHEMOGLOBINEMIA
Tres variantes anormales de hemoglobina (carboxihemoglobina, sulfhemoglobina y metahemoglobina) absorben tanto la luz roja como la infrarroja, lo que interfiere con las mediciones de Sp o 2 y conduce a una brecha de saturación de oxígeno. 7La carboxihemoglobinemia requiere exposición al monóxido de carbono, que es muy poco probable que ocurra en el hospital. La sulfhemoglobinemia puede ser causada por la exposición a sulfuro hidrogenado en productos químicos como soluciones de limpieza y, en casos raros, puede ser un efecto secundario de ciertos medicamentos, como metoclopramida, sulfonamidas, nitratos y dapsona, muchos de los cuales también causarían metahemoglobinemia. Este paciente no tenía exposición conocida a ninguno de estos agentes, pero había recibido rasburicasa, un medicamento que se sabe que causa metahemoglobinemia, particularmente en el contexto de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
METAHEMOGLOBINEMIA Y DEFICIENCIA DE G6PD
Aunque se puede desarrollar metahemoglobinemia después de la administración de rasburicasa en pacientes sin deficiencia de G6PD, los pacientes con deficiencia de G6PD tienen un riesgo elevado de hemólisis y metahemoglobinemia como resultado del uso de este fármaco. Como tal, la Administración de Drogas y Alimentos recomienda que los niveles de G6PD se midan antes de la administración de rasburicase. 13 La prevalencia de la deficiencia de G6PD es alta entre los hombres negros. 14 Además, la administración de azul de metileno en pacientes con deficiencia de G6PD puede inducir hemólisis y paradójicamente empeorar la metahemoglobinemia. 15 Por lo tanto, después de que mis colegas y yo evaluamos a este paciente, consideramos que la metahemoglobinemia inducida por rasburicasa en el contexto de deficiencia de G6PD era el diagnóstico más probable en este caso.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
METAHEMOGLOBINEMIA INDUCIDA POR RASBURICASA EN EL CONTEXTO DE DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
La oxihemoglobina, desoxihemoglobina, carboxihemoglobina y metahemoglobina tienen espectros de absorbancia característicos y sus concentraciones se pueden medir en la mayoría de los instrumentos de gasometría con el uso de CO-oximetría. Después de medir la absorbancia en varias longitudes de onda de luz, las concentraciones de estos derivados de hemoglobina se pueden determinar con el uso de la ley de Beer-Lambert; la suma de sus concentraciones es igual a la concentración total de hemoglobina.
La metahemoglobina es una forma de hemoglobina en la que el hierro hemo se oxida del estado ferroso al estado férrico y no puede unirse al oxígeno; Además, las subunidades restantes de hemoglobina se unen al oxígeno con mayor fuerza, desplazando la curva de disociación oxígeno-hemoglobina hacia la izquierda y disminuyendo aún más el suministro de oxígeno a los tejidos. En este paciente, se encontró que la concentración de metahemoglobina medida en la muestra enviada para el análisis de gases en sangre arterial en el quinto día de hospitalización era elevada, lo que representa el 7,4% (rango de referencia, 0,0 a 1,5) de la concentración total de hemoglobina.
Figura 3. Frotis de sangre periférica.
Un frotis de sangre periférica muestra "células mordidas" (“bite cells”) (amarillo flechas), que se forman cuando la hemoglobina oxidada precipita dentro de los glóbulos rojos y una porción de la célula es eliminada ("mordida") por el bazo, así como glóbulos rojos jóvenes policromatofílicos con punteado basófilo (flechas blancas).
El examen de un frotis de sangre periférica ( Figura 3 ) reveló numerosas "células mordidas", que se forman cuando la hemoglobina oxidada se precipita dentro de los glóbulos rojos y una parte de la célula se extrae ("arranca") por el bazo, lo que finalmente resulta en la eliminación de todo el glóbulo rojo. Un hallazgo relacionado con la tinción histoquímica es la presencia de cuerpos de Heinz. 16 La causa más común de células de mordidas es la deficiencia de G6PD.
La prueba de la actividad de G6PD se realiza mediante la medición espectrofotométrica de la producción de NADPH en los glóbulos rojos cuando se proporciona glucosa 6-fosfato como sustrato. En este paciente, el nivel fue de 0,6 U por gramo de hemoglobina (rango de referencia, 8,8 a 13,4), lo que confirma el diagnóstico de deficiencia de G6PD. En retrospectiva, el nivel de G6PD del paciente debería haberse verificado antes de la administración de rasburicasa, un punto de enseñanza central en este caso.
Figura 4. Figura 4. Efecto del estrés oxidativo sobre la hemoglobina y efectos metabólicos de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
El panel A muestra el efecto del estrés oxidativo sobre la hemoglobina. Cuando el tetrámero de hemoglobina (cuatro partes estructura roja) está expuesta a estrés oxidantes, se oxida (cuatro partes estructura roja con puntos amarillos) y su hierro ferroso (Fe2 +) se oxida a hierro férrico (Fe3 +). NADH metahemoglobina reductasa y NADPH metahemoglobina reductasa reducen el Fe3 + al estado de Fe2 +, y luego el glutatión (GSH) reduce la hemoglobina oxidada a la forma nativa. GSH también reduce directamente el estrés oxidativo moléculas, como H2O2 y O2 -. Panel B muestra los efectos metabólicos del fosfato de glucosa6 deshidrogenasa (G6PD). G6PD transfiere dos electrones y un hidrógeno de la glucosa 6fosfato a NADP +, produciendo 6phosphogluconoδlactone y NADPH; también se genera un protón libre (H +). Después,la GSH reductasa transfiere electrones al disulfuro de GSH (GSSG) para reducirlo a GSH. A su vez, GSH sirve como donante de electrones para múltiples otras reacciones, lo que ayuda a reducir el estrés oxidativo moléculas (como se muestra para H2O2 a través de GSH peroxidasa) o proteínas (ya sea directamente o mediante reductasas específicas, como se muestra para la hemoglobina en el Panel A).
La hemoglobina de los glóbulos rojos está continuamente sujeta a estrés oxidativo debido a la exposición a altas concentraciones de oxígeno y otros oxidantes. Para mitigar los efectos del estrés oxidativo sobre los componentes de hierro y proteínas de la hemoglobina, se han desarrollado mecanismos reductores en los glóbulos rojos ( Figura 4A ). G6PD es parte integral de estos mecanismos reductores porque genera NADPH ( Figura 4B), que apoya dos funciones antioxidantes principales. Primero, NADPH produce glutatión, el principal agente reductor de los glóbulos rojos. El glutatión inactiva directamente las moléculas oxidantes como el peróxido de hidrógeno y revierte el daño oxidativo a la proteína de la hemoglobina. En respuesta al estrés oxidativo, la G6PD puede aumentar notablemente la producción de glutatión, pero esta respuesta disminuye en los glóbulos rojos deficientes en G6PD. 17,18En segundo lugar, NADPH es necesario para la función de NADPH metahemoglobina reductasa, una enzima que representa aproximadamente el 6% de la actividad de reducción total de metahemoglobina. Esta enzima también reduce el azul de metileno a azul de leucotileno, que sirve como donante de electrones en la conversión no enzimática de hierro férrico en hierro ferroso; este es el mecanismo principal por el cual el azul de metileno reduce la metahemoglobina. Debido a las importantes funciones que desempeña la G6PD en estos procesos antioxidantes, la deficiencia de G6PD puede aumentar modestamente la gravedad de la metahemoglobinemia y limitar la capacidad del azul de metileno para tratar la metahemoglobinemia. 19,20
La deficiencia de G6PD es clínicamente heterogénea y la Organización Mundial de la Salud ha creado un esquema de clasificación útil. 21 La deficiencia de G6PD de clase III, que estaba presente en este paciente, se asocia con una vida media enzimática de 13 días, actividad enzimática que típicamente es del 10 al 60% del nivel normal y hemólisis intermitente; Los estímulos que se sabe que precipitan ataques hemolíticos incluyen infecciones, alimentos, hipoxemia, inflamación y ciertos fármacos con alto potencial oxidativo. Uno de esos fármacos es la rasburicasa, que se administró a este paciente. La rasburicasa convierte el ácido úrico en alantoína y grandes cantidades de peróxido de hidrógeno. En pacientes con deficiencia de G6PD, el estrés oxidativo del peróxido de hidrógeno aumenta la oxidación del hierro y las proteínas, lo que resulta en metahemoglobinemia y hemólisis.
DIAGNÓSTICOS PATOLÓGICOS
METAHEMOGLOBINEMIA.
DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
El tratamiento agudo de la crisis hemolítica en un paciente con deficiencia de G6PD implica la interrupción del agente precipitante y por lo general implica la transfusión de glóbulos rojos. Sin embargo, las creencias religiosas de este paciente impedían la transfusión. Las alternativas a la transfusión incluyen la aceleración de la producción de glóbulos rojos con agentes estimulantes de la eritropoyesis y hierro intravenoso. Aunque el uso de transportadores de oxígeno de origen bovino y basados en hemoglobina sigue siendo controvertido, se podría presentar una nueva solicitud de fármaco en investigación específica para el paciente. Finalmente, el nuevo medicamento luspatercept 22,23 puede tener un papel en futuros casos.
El manejo de la metahemoglobinemia supuso un desafío adicional en este paciente. Debido a que el azul de metileno es ineficaz en pacientes con deficiencia de G6PD e incluso puede empeorar la hemólisis, la vitamina C puede administrarse como fuente de actividad reductora (aunque mucho menos activa).
La educación de pacientes y médicos es fundamental para el tratamiento a largo plazo de la deficiencia de G6PD. Los sistemas electrónicos de apoyo a la toma de decisiones clínicas basados en registros médicos pueden alertar a los médicos sobre los posibles efectos adversos de los medicamentos, 24 y se puede hacer referencia a los sitios web al recetar medicamentos. La disponibilidad de pruebas rápidas de actividad de G6PD mejoraría la calidad y seguridad de la atención médica al facilitar el diagnóstico de deficiencia de G6PD cuando se considere la administración urgente de un fármaco con alto potencial oxidativo, como la rasburicasa.
Además de tener hemólisis y metahemoglobinemia, este paciente tenía lesión renal aguda multifactorial progresiva debido a hipercalcemia severa, exposición a material de contraste intravenoso, uso reciente de fármacos antiinflamatorios no esteroideos y la presencia de lo que finalmente se demostró que era una paraproteína lambda IgA, un hallazgo compatible con mieloma múltiple. Con múltiples lesiones osteolíticas en las imágenes y niveles normales de hormona paratiroidea, vitamina D y péptido relacionado con la hormona paratiroidea, la hipercalcemia relacionada con el cáncer se debió a osteólisis. La hipercalcemia disminuyó con la administración de líquidos intravenosos para restaurar el volumen extracelular, bifosfonato (con la dosis basada en la tasa de filtración glomerular estimada) para inhibir la actividad de los osteoclastos,26,27
En pacientes con mieloma, la lesión renal puede deberse a una lesión glomerular mediada por inmunoglobulinas (p. Ej., Amiloidosis o enfermedad por depósito monoclonal) o a una lesión tubular aguda mediada por cadenas ligeras o nefropatía por cilindros. 28 El tipo de proteinuria puede indicar el mecanismo de la lesión. La muestra de orina de 24 horas de este paciente contenía 5 g de proteína total, con albuminuria mínima. La ausencia de albuminuria es un argumento en contra de la lesión glomerular y la marcada elevación de la proteína total sugiere la presencia de cadenas ligeras, que aumentan el riesgo de lesión tubular. La hidratación y el tratamiento del cáncer subyacente generalmente conducen a una mejor función renal. 29
El síndrome de lisis tumoral con obstrucción por cristales de ácido úrico es una posible causa de daño renal en pacientes con tumores con una tasa de proliferación alta, una gran carga tumoral o una alta sensibilidad a la terapia citotóxica. Este paciente tenía un nivel de ácido úrico moderadamente elevado y cristales de ácido úrico en el sedimento urinario, pero ninguno de los hallazgos sería inusual en el contexto de una lesión renal aguda o depleción de volumen. 30 Los niveles normales de potasio, fósforo y lactato deshidrogenasa hicieron poco probable el síndrome de lisis tumoral. 31
Finalmente, este paciente tenía una hemólisis intravascular grave, una causa poco frecuente de lesión renal. El exceso de hemoglobina libre excede la capacidad de unión de la haptoglobina, lo que lleva a dímeros de hemoglobina lo suficientemente pequeños como para ser filtrados por el glomérulo. La lesión renal se debe a la obstrucción por cilindros de hemoglobina y a la citotoxicidad directa de la hemoglobina a las células del túbulo proximal. El pronóstico a largo plazo de la lesión renal aguda mediada por hemólisis suele ser favorable con el tratamiento de la causa subyacente. 32
Aunque este paciente tenía anemia severa, su condición finalmente mejoró después de la administración de eritropoyetina, hierro intravenoso y vitamina C. La hipercalcemia y la hemólisis disminuyeron y la función renal se normalizó. La biopsia de médula ósea reveló mieloma múltiple IgA lambda de alto riesgo, estadio II del International Staging System. El paciente recibió radioterapia y quimioterapia con lenalidomida, bortezomib y dexametasona. Nueve meses después, se sometió a un autotrasplante de células madre sin sangre y comenzó la terapia de mantenimiento con lenalidomida y bortezomib. La biopsia repetida de médula ósea no reveló evidencia de enfermedad residual.
DIAGNÓSTICOS FINALES
METAHEMOGLOBINEMIA INDUCIDA POR RASBURICASA EN EL CONTEXTO DE DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA.
MIELOMA MÚLTIPLE IGA LAMBDA.
Traducción de:
A 52-Year-Old Man with Cancer and Acute Hypoxemia
Lucas X. Marinacci, M.D., F. Joseph Simeone, M.D., Andrew L. Lundquist, M.D., Ph.D., David J. Kuter, M.D., D.Phil., and Grace K. Mahowald, M.D., Ph.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2004991
References
1. Sarkar M, Niranjan N, Banyal PK.
Mechanisms of hypoxemia. Lung India
2017; 34: 47-60.
2. Andrews M, Boyle J. Transcultural
concepts in nursing care. Philadelphia:
Wolters Kluwer, 1996.
3. Loscalzo J. Hypoxia and cyanosis. In:
Jameson J, Fauci A, Kasper D, Hauser S,
Longo D, Loscalzo J, eds. Harrison’s principles
of internal medicine, 20th ed. New
York: McGraw-Hill Education, 2018.
4. Bass AR, Fields KG, Goto R, Turissini
G, Dey S, Russell LA. Clinical decision
rules for pulmonary embolism in hospitalized
patients: a systematic literature
review and meta-analysis. Thromb Haemost
2017; 117: 2176-85.
5. Douma RA, van Sluis GL, Kamphuisen
PW, et al. Clinical decision rule and Ddimer
have lower clinical utility to exclude
pulmonary embolism in cancer
patients: explanations and potential ameliorations.
Thromb Haemost 2010; 104:
831-6.
6. Huet Y, Lemaire F, Brun-Buisson C,
et al. Hypoxemia in acute pulmonary embolism.
Chest 1985; 88: 829-36.
7. Akhtar J, Johnston BD, Krenzelok EP.
Mind the gap. J Emerg Med 2007; 33: 131-2.
8. Severinghaus JW. Simple, accurate
equations for human blood O2 dissociation
computations. J Appl Physiol Respir
Environ Exerc Physiol 1979; 46: 599-602.
9. De Vecchis R, Baldi C, Ariano C.
Platypnea-orthodeoxia syndrome: multiple
pathophysiological interpretations of
a clinical picture primarily consisting of
orthostatic dyspnea. J Clin Med 2016; 5: 85.
10. Berger JP, Raveendran G, Ingbar DH,
Bhargava M. Hypoxia: an unusual cause
with specific treatment. Case Rep Pulmonol
2015; 2015: 956341.
11. Chan ED, Chan MM, Chan MM. Pulse
oximetry: understanding its basic principles
facilitates appreciation of its limitations.
Respir Med 2013; 107: 789-99.
12. Barker SJ, Curry J, Redford D, Morgan
S. Measurement of carboxyhemoglobin
and methemoglobin by pulse oximetry:
a human volunteer study. Anesthesiology
2006; 105: 892-7.
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org by JUAN PEDRO MACALUSO on December 13, 2020. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2020 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
n engl j med 383;24 nejm.org December 10, 2020 2383
Case Records of the Massachusetts General Hospital
13. Raru Y, Abouzid M, Parsons J, Zeid F.
Rasburicase induced severe hemolysis and
methemoglobinemia in a Caucasian patient
complicated by acute renal failure
and ARDS. Respir Med Case Rep 2018; 26:
142-5.
14. Cheah CY, Lew TE, Seymour JF, Burbury
K. Rasburicase causing severe oxidative
hemolysis and methemoglobinemia
in a patient with previously unrecognized
glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency.
Acta Haematol 2013; 130: 254-9.
15. Rosen PJ, Johnson C, McGehee WG,
Beutler E. Failure of methylene blue treatment
in toxic methemoglobinemia: association
with glucose-6-phosphate dehydrogenase
deficiency. Ann Intern Med
1971; 75: 83-6.
16. Sivilotti MLA. Oxidant stress and haemolysis
of the human erythrocyte. Toxicol
Rev 2004; 23: 169-88.
17. Aoyama K, Nakaki T. Glutathione in
cellular redox homeostasis: association
with the excitatory amino acid carrier 1
(EAAC1). Molecules 2015; 20: 8742-58.
18. Forman HJ, Zhang H, Rinna A. Glutathione:
overview of its protective roles,
measurement, and biosynthesis. Mol Aspects
Med 2009; 30: 1-12.
19. McDonagh EM, Bautista JM, Youngster
I, Altman RB, Klein TE. PharmGKB
summary: methylene blue pathway. Pharmacogenet
Genomics 2013; 23: 498-508.
20. Umbreit J. Methemoglobin — it’s not
just blue: a concise review. Am J Hematol
2007; 82: 134-44.
21. WHO Working Group. Glucose-
6-phosphate dehydrogenase deficiency.
Bull World Health Organ 1989; 67: 601-11.
22. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher
AT, et al. A phase 3 trial of luspatercept
in patients with transfusion-dependent
β-thalassemia. N Engl J Med 2020; 382:
1219-31.
23. Komrokji RS. Luspatercept in myelodysplastic
syndromes: who and when?
Hematol Oncol Clin North Am 2020; 34:
393-400.
24. Bubp J, Jen M, Matuszewski K. Caring
for glucose-6-phosphate dehydrogenase
(G6PD)-deficient patients: implications for
pharmacy. P T 2015; 40: 572-4.
25. Associazione Italiana Favismo–Deficit
di G6PD Onlus. List of all drugs. 2020
(https://www .g6pd
.org/
en/
g6pddeficiency/
safeunsafe/
drugs
-official
-list).
26. Rosner MH, Dalkin AC. Onco-nephrology:
the pathophysiology and treatment
of malignancy-associated hypercalcemia.
Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 1722-9.
27. Stewart AF. Hypercalcemia associated
with cancer. N Engl J Med 2005; 352: 373-9.
28. Rosner MH, Perazella MA. Acute kidney
injury in patients with cancer. N Engl
J Med 2017; 376: 1770-81.
29. Sathick IJ, Drosou ME, Leung N. Myeloma
light chain cast nephropathy, a review.
J Nephrol 2019; 32: 189-98.
30. Feinstein EI, Quion-Verde H, Kaptein
EM, Massry SG. Severe hyperuricemia
in patients with volume depletion. Am J
Nephrol 1984; 4: 77-80.
31. Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome:
new therapeutic strategies and classification.
Br J Haematol 2004; 127: 3-11.
32. Dvanajscak Z, Walker PD, Cossey LN,
et al. Hemolysis-associated hemoglobin
cast nephropathy results from a range of
clinicopathologic disorders. Kidney Int
2019; 96: 1400-7.