En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Una mujer de 63 años se presentó con varios meses de dolor en ambos tobillos. Dos años antes de esta presentación, se había caído y se había fracturado la meseta tibial izquierda. Una densitometría de absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) obtenida en ese momento mostró puntajes T de -1,9 en el cuello femoral, 0,0 en la cadera total y 0,4 en la columna. El dolor relacionado con la fractura en la rodilla izquierda inicialmente disminuyó con fisioterapia, pero posteriormente volvió a empeorar en esa misma rodilla y se encontró que tenía una nueva fractura del cóndilo femoral interno izquierdo. El dolor volvió a disminuir con la terapia conservadora.
Luego se desarrolló un dolor progresivo en ambos tobillos, lo que resultó en el uso intermitente de muletas y un bastón. No refirió fiebre, pérdida de peso ni dolor en otros lugares.
PONENTE
La historia de fractura de cóndilo femoral interno sin traumatismo previo genera preocupación por una insuficiencia esquelética o una fractura patológica, las cuales ocurren con tensiones normales en un hueso debilitado, con la primera ocurriendo en el contexto de enfermedad esquelética difusa y la última como resultado de una enfermedad ósea focal. El dolor del tobillo puede indicar otra fractura, nuevamente sin trauma aparente. El diagnóstico diferencial de fracturas patológicas y por insuficiencia esquelética incluye causas neoplásicas, tales como mieloma múltiple y metástasis de tumores sólidos, así como causas metabólicas, que incluyen osteomalacia, osteoporosis, enfermedad ósea de Paget y osteítis fibrosa quística por hiperparatiroidismo. Las ubicaciones de las fracturas son atípicas para la osteoporosis. Aunque los resultados de la DXA en el momento de su primera fractura fueron coherentes con osteopenia, su masa ósea no era lo suficientemente anormal para explicar su presentación clínica. Además del escaneo DXA, una evaluación de laboratorio para causas de fractura se habrían indicado después de la fractura femoral atraumática y ciertamente debe realizarse ahora. Una revisión de estudios de imágenes previos también podría ser informativo, ya que algunos diagnósticos están asociados con hallazgos sugestivos en la radiografía, como hueso cortical engrosado y agrandado en la enfermedad de Paget.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía antecedentes de carcinoma lobulillar in situ de mama, que había sido tratado con tumorectomía y un ciclo de tamoxifeno de 5 años que se había completado 10 años antes. Las mamografías anuales y los exámenes clínicos de las mamas no habían sido notables desde que se completó el tratamiento. También tenía antecedentes de fibromas uterinos (por los cuales había sido sometida a histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral 16 años antes) y apnea obstructiva del sueño. Ella no usaba tabaco, alcohol, u otras drogas. Sus medicamentos eran suplemento de calcio y vitamina D (500 mg de calcio elemental y 400 UI de colecalciferol, tomados diariamente) y un multivitamínico. Su historia familiar se destacaba por cáncer de colon en su padre, cáncer de mama en su madre y fracturas de cadera en ambos padres cuando tenían 80 años. Ella estaba casada, había tenido dos hijos y trabajaba en un servicio de atención de clientes, aunque ella no estaba trabajando en el momento de la presentación por dolor de tobillo.
La revisión de radiografías anteriores mostró densidades escleróticas lineales orientadas transversalmente en el cóndilo femoral interno y la metáfisis tibial proximal izquierda, que eran consistentes con fracturas por insuficiencia.
PONENTE
El cáncer de mama metastásico está en el diagnóstico diferencial de sus fracturas, pero el uso de tamoxifeno para el carcinoma lobulillar in situ reduce sustancialmente su riesgo. La historia de la menopausia quirúrgica es un factor de riesgo de osteoporosis, aunque el uso posmenopáusico de tamoxifeno tiene un efecto protector. Hay una historia presunta de osteoporosis en ambos padres, lo que sugiere la posibilidad de una predisposición familiar a la fragilidad ósea. Las descripciones de las fracturas por insuficiencia son inespecíficas, pero la ubicación y la orientación de las fracturas pueden ser consistente con zonas de Looser (fracturas corticales por estrés perpendiculares al eje largo del hueso), que son hallazgos radiográficos clásicos de osteomalacia (aunque suelen tener una banda más ancha de radiolucidez con esclerosis marginal).
EVOLUCIÓN
En el examen físico, parecía estar en buen estado general y tenía un andar antálgico. Ella tenía dolor y un rango reducido de movimiento en ambos tobillos pero no hinchazón o eritema. El examen de las rodillas no mostró deformidad, eritema, calor, dolor, o rango reducido de movimiento. La fuerza muscular era de 5/5 en brazos y piernas.
PONENTE
El examen centrado también podría haber incluido la evaluación del signo de Chvostek (contracción de los músculos faciales ipsolaterales después de la percusión del nervio facial) y el signo de Trousseau (espasmo carpopedal después de inflar un esfigmomanómetro por encima de la presión arterial sistólica), que se puede ver en osteomalacia si está presente la hipocalcemia. La palpación de la columna, los brazos y las manos también pueden haber sido informativas para evaluar dolor que podría indicar sitios ocultos de fractura. Me preocupa la posibilidad de un proceso difuso y un escaneo óseo podría estar indicado pero comenzaría con una radiografía simple de los tobillos. Anomalías de laboratorio para excluir son hipocalcemia, hipofosfatemia, deficiencia de vitamina D, y disfunción hepática y renal así como anomalías hematológicas sugestivas de enfermedad nutricional o cáncer.
EVOLUCIÓN
Las radiografías simples de tobillos no mostraron fracturas. El nivel de calcio sérico fue de 8,6 mg/dl (8,8 a 10,7/dl) y el nivel de fosfatasa alcalina 185 U por litro (rango de referencia, 35 a 130). El recuento de glóbulos blancos fue de 10,210 por microlitro (no se informa el recuento diferencial). El nivel de hemoglobina fue de 14,9 g/dl, y el recuento de plaquetas 258.000 por microlitro. Los resultados de un panel metabólico básico y las pruebas de función hepática estaban dentro de los límites normales. El nivel de 25-hidroxivitamina D fue de 31 ng/ml (rango de referencia, 20 a 80 ng por mililitro).
PONENTE
Las radiografías de los tobillos son sorprendentemente normales, pero estos resultados no descartan nuevas fracturas que podrían detectarse con un método de imágenes más sensibles, como una gammagrafía ósea. Los resultados de los estudios de laboratorio, sin embargo, estrechan el diagnóstico diferencial. El elevado nivel de fosfatasa alcalina es presumiblemente una consecuencia de aumento del recambio óseo y no de origen hepático; la enfermedad de Paget, la osteomalacia, y el hiperparatiroidismo son causas potenciales. Las radiografías no muestran las características típicas de la enfermedad de Paget. Un nivel de fosfato aparentemente no fue evaluado y es importante en la evaluación de un paciente con fracturas por insuficiencia.
EVOLUCIÓN
La gammagrafía ósea con radionúclidos mostró varias fracturas nuevas por insuficiencia en los tobillos, incluidas las las tibias distales izquierda y derecha, el peroné distal izquierdo, y el calcáneo derecho (Fig. 1). La gammagrafía ósea también mostró fracturas por insuficiencia de las costillas, vértebras, tibias proximales y fémures distales.
Figura 1. Gammagrafía ósea con radionúclidos.
Una exploración con radionúclidos, obtenida en vistas anterior (Panel A) y posterior (Panel B), muestra una mayor captación en múltiples costillas, vértebras y la región proximal de ambas tibias (flechas), así como las regiones distales de ambas tibias y el peroné distal izquierdo, calcáneo derecho y fémures distales.
PONENTE
Las fracturas observadas en las tibias, peroné y calcáneo explican el dolor de tobillo de la paciente, pero los hallazgos radiográficos son mucho más difusos. El diagnóstico más probable en este paciente es osteomalacia: un trastorno de la mineralización ósea que conduce a fracturas y dolor de huesos. La mineralización ósea depende del calcio adecuado, fosfato, vitamina D y actividad enzimática intacta para formar cristales de hidroxiapatita. No hay causa nutricional clara para la presunta osteomalacia de la paciente , dado el nivel suficiente de 25-hidroxivitamina D; la hipocalcemia también es relativamente leve. Por lo tanto, sospecho particularmente una trastorno hipofosfatémico adquirido o hereditario como causa de su osteomalacia.
EVOLUCIÓN
El nivel de fosfato sérico fue de 1,4 mg por decilitro ( rango de referencia, 2,4 a 4,3), el nivel de calcitriol 14 pg por mililitro (rango de referencia, 18 a 78), y el nivel de hormona paratiroidea 57 pg por mililitro (rango de referencia, 15 a 65).
PONENTE
El paciente tiene hipofosfatemia marcada. El fosfato sérico está regulado por tres hormonas: hormona paratiroidea, factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) y calcitriol. FGF-23 es una hormona peptídica péptido producida por osteocitos y osteoblastos en respuesta a un nivel alto de fosfato sérico. FGF-23 reduce el nivel de fosfato sérico en dos formas: altera la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal del riñón regulando a la baja cotransportadores de sodio-fosfato, y reduce el nivel de calcitriol sérico al disminuir su síntesis (a través de la inhibición de la enzima 1-alfahidroxilasa renal) y promoviendo su catabolismo (a través de la estimulación de la enzima 24-hidroxilasa). Las causas renales de hipofosfatemia son FGF-23 dependientes o FGF-23 independientes. Los niveles bajos de calcitriol en este caso sugiere un proceso renal mediado por FGF-23, ya que debiera esperarse un elevado nivel de calcitriol en un proceso renal independiente de FGF-23 tales como una mutación inactivante en el cotransportador sodio fosfato renal (raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria). Causas no renales de hipofosfatemia incluyen el desplazamiento intracelular de fosfato desde el espacio extracelular y disminución de la ingesta o absorción de fosfato. A la paciente debe preguntársele acerca de una historia de diarrea que podría indicar malabsorción y sobre el uso de quelantes de fosfato, ya que estos son potenciales causas no renales de hipofosfatemia. Además, dado que algunas causas de hipofosfatemia son genéticas, yo preguntaría sobre antecedentes familiares de esta condición. o de anomalías asociadas, como arqueamiento de las piernas y abscesos dentales. Datos sobre niveles previos de fosfato, deben revisarse si están disponibles.
EVOLUCIÓN
La paciente no refirió diarrea ni uso de fosfato quelantes de fosfatos . No había antecedentes familiares de hipofosfatemia. Ella no tenía medidas previas de los niveles de fosfato sérico. El nivel de fosfato sérico fue de 1,4 mg por decilitro, el nivel de creatinina sérica de 0,55 mg por decilitro, un nivel aleatorio de fosfato en orina fue de 48,7 mg por decilitro y un nivel aleatorio de creatinina en orina 53,6 mg por decilitro.
PONENTE
Se puede usar una muestra de orina al azar para estimar excreción fraccionada, aunque se prefiere en una muestra en ayunas. La excreción fraccionada de fosfato se calcula con la siguiente ecuación: (nivel de fosfato en orina × nivel de creatinina sérica × 100) ÷ (nivel de fosfato sérico × nivel de creatinina en orina). La excreción fraccionada de fosfato de la paciente fue del 35,7%, muy por encima del valor esperado valor con hipofosfatemia (menos de 5,0%), un hallazgo que confirma pérdidas renales. Aunque un proceso mediado por FGF-23 sigue siendo la causa más probable, es importante descartar una disfunción tubular proximal generalizada (síndrome de Fanconi).
EVOLUCIÓN
El análisis de orina fue negativo para proteínas y glucosa. El nivel de ácido úrico en suero estaba en el rango normal. El nivel de FGF-23 C-terminal fue de 235 RU por mililitro (valor de referencia menor de 180).
PONENTE
Causas de hipofosfatemia dependientes de FGF-23 incluyen la osteomalacia inducida por tumores (un raro síndrome paraneoplásico en el que un tumor secreta FGF-23) y ligado al cromosoma X, autosómico dominante y el raquitismo hipofosfatémico hereditario autosómico recesivo. Dado que el raquitismo hipofosfatémico hereditario casi siempre se manifiesta temprano en la vida, el caso actual es muy sugestivo de osteomalacia inducida por tumor. Tumores que causan este síndrome son típicamente de origen mesenquimatoso y de carácter benigno; la escisión proporciona la mejor posibilidad de curación. Un examen físico completo debería de ser realizado; estos tumores pueden localizarse en cualquier parte del cuerpo pero tienen predilección por las piernas y la pelvis, seguido de la región de la cabeza y el cuello. Si no se encuentran masas en el examen, imágenes funcionales de todo el cuerpo como un PET con 18F-fluorodesoxiglucosa [FDG] asociada a TC, una tomografía de fotón único con octreotide [SPECT], o galio-68 [68Ga] –Dotatate PET-CT, con preferencia por el último cuando sea posible) ser realizado, seguido de imágenes enfocadas si se identifica un área de mayor absorción.
EVOLUCIÓN
Un cuidadoso reexamen no reveló ninguna sospecha de masas. El paciente se sometió a PET/TC con Dotatate-68Ga, que mostró un área focal de aumento captación en la región del primer metatarsiano derecho (Figura 2A). Imágenes de resonancia magnética posteriores del pie derecho mostraron una masa con mineralización de 2,2 cm en los tejidos blandos subcutáneos adyacentes a la cara plantar medial de la primera articulación metatarsofalángica, correspondiente al área de aumento de captación de dotatate (Fig. 2B).
Figura 2. Estudios de imagen.
Una tomografía computarizada scan por emisión de positrones con el uso de galio-68-Dotatate muestra aumento de la captación focal en el primer metatarsiano derecho (Panel A, recuadro). Imágenes por resonancia magnética del pie derecho muestra una masa subcutánea, mineralizada, de 2,2 cm, adyacente a la cara medial plantar de la primera articulación metatarsofalángica (Panel B, flechas).
PONENTE
La paciente debe ser derivada para extirpación quirúrgica con amplios márgenes para asegurar una resección completa. Ella debería recibir un tratamiento agresivo de calcio y suplementos de vitamina D para apoyar la remineralización ósea y prevención del hiperparatiroidismo secundario después de la resección.
EVOLUCIÓN
La paciente fue derivada a un cirujano ortopédico, quien extirpó el tumor. El análisis patológico mostró un tumor mesenquimal fosfatúrico (Fig. 3). Al tercer día posoperatorio, el nivel de FGF-23 se había normalizado a 59 RU por mililitro. El nivel de fosfato sérico suero se normalizó más lentamente, aumentando a 2,5 mg por decilitro en el tercer día posoperatorio y a 5,3 mg por decilitro en el día 45 del posoperatorio. Después de la cirugía, el paciente recibió 50.000 UI de ergocalciferol cada semana durante 8 semanas y 1000 mg de suplementación diaria de calcio elemental. Su marcha progresivamente mejoró y el dolor de huesos disminuyó gradualmente, aunque todavía caminaba con un bastón. A los 5 meses después de la resección, calificó su dolor de tobillo como 3 en una escala de 0 a 10.La repetición de las radiografías de los tobillos 3 meses después de la cirugía mostró fracturas de insuficiencia con curación de la tibias distales y calcáneo derecho. A los 8 meses después de la resección, caminaba sin ayuda, con completa resolución del dolor de tobillo. Una densitometía DXA fue planeada para 1 año después de la cirugía.
Figura 3. Hallazgos histopatológicos.
Una sección histológica muestra un tumor de tejido blando circunscrito que consiste en hueso tejido intercalado con focos de células tumorales (Panel A, asteriscos). Un aumento mayor muestra que el tumor está compuesto de uniformes, cortos células fusiformes con cromatina fina y citoplasma eosinofílico, dispuestas en patrones de crecimiento fascicular y perivascular (Panel B). Un aumento mayor también muestra focos de calcificación "sucia" con una apariencia floculante y basófila (Panel C). El tumor muestra una extensa deposición de hueso tejido (panel D, asteriscos) con prominentes osteoclastos (Panel D, flechas). Estas características histológicas son características de los tumores mesenquimales fosfatúricos.
(Se utilizó tinción con hematoxilina y eosina en todos los paneles).
COMENTARIO
En este caso, una paciente con antecedentes de fracturas atraumáticas se presenta con síntomas que despertaron preocupación por probables fracturas adicionales por insuficiencia. La presencia de tales fracturas fue confirmado en la imagen. El laboratorio y los estudios radiológicos revelaron un diagnóstico de osteomalacia tumor inducida por tumor, que se curó con la escisión del tumor.
El dolor de huesos, las fracturas y la dificultad para caminar con los que la paciente se presentó, son manifestaciones comunes de la osteomalacia. A pesar de que la debilidad muscular proximal es otra característica prominente de la osteomalacia, no está presente en todos los pacientes. En este caso, el diagnóstico de la osteomalacia dependía del nivel de fosfato sérico, un electrolito que a menudo se pasa por alto. A pesar de que se puede estimar la excreción fraccionada de fosfato de una muestra de orina al azar, la mayoría de las evaluaciones más precisa es con una muestra de orina puntual en ayunas (la primera muestra obtenida después de la primera micción por la mañana) y simultánea evaluación de fosfato y creatinina séricos para permitir el cálculo de la reabsorción tubular máxima de fosfato normalizada para el tasa de filtración glomerular (TmP / GFR)en 24 horas
La recolección de orina también se puede utilizar, pero los resultados son menos precisos porque reflejan niveles de fósforo dietético durante todo el día. Calculado con el uso de un nomograma, un TmP / GFR de menos de 0,80 mmol por litro es consistente con pérdida renal de fosfato a cualquier edad1.
El bajo nivel de calcitriol fue una pista importante en este caso en cuanto a la presencia de FGF-23, que puede ser medido con el uso de un ensayo dirigido al fragmento de péptido C-terminal o la hormona intacta; el fragmento C-terminal muestra menos variabilidad intraindividual, pero la hormona intacta es más biológicamente activa2. Una causa de hipofosfatemia dependiente de FGF-23 se supone que es osteomalacia inducida por tumores.
El tumor de la paciente se localizó con éxito con el uso de 68Ga-Dotatate PET-CT, nuevas imágenes funcionales basadas en el método del receptor de somatostatina. Tumores mesenquimales, que componen la gran mayoría de los tumores causales en tumores induciendo osteomalacia, expresan receptores de somatostatina, particularmente subtipo de receptor de somatostatina 2 (SSTR2) .3 68Ga-Dotatate se une con alta afinidad con SSTR2, lo que probablemente explica su mayor sensibilidad (55 a 100%) y especificidad (86 a 100%) en la osteomalacia inducida por tumores que los de FDG-PET-CT o marcados con indio-111 octreotida SPECT.4-6 Donde esté disponible y asequible, 68Ga-Dotatate PET-CT debe ser la primera línea estudio de imágenes en la osteomalacia inducida por tumores.
Las imágenes funcionales siempre deben incluir todo el cuerpo. Debido a su pequeño tamaño, los tumores puede que nunca se localicen en algunos pacientes. Si el tumor está localizado y la cirugía es factible, se recomienda la escisión quirúrgica completa para lograr la curación. La escisión con márgenes amplios es vital, incluso en esta condición abrumadoramente benigna; en un estudio retrospectivo de 230 casos de tumores induciendo osteomalacia, persistió el 11% de los tumores después de la cirugía y un 7% adicional recurrió. Se identifican múltiples tumores, venosos aguas abajo en el muestreo para FGF-23 que puede identificar la causa del tumor para extirpación.8 Radioterapia, radiofrecuencia ablación y crioablación también se ha utilizado con éxito en informes de casos y casos serie de pacientes que no eran candidatos a la cirugía 9-11 Si la cirugía o los métodos ablativos no pueden perseguirse, está indicada la terapia médica. Un régimen estandar incluye de 15 a 60 mg por kilogramo de peso corporal por día de suplementos de fosfato dividido en cuatro o cinco dosis diarias y 15 a 60 ng por kilogramo por día de calcitriol dividido en dos o tres dosis diarias para apuntar un nivel de fosfato sérico bajo a normal. Niveles de calcio sérico, fosfato, hormona paratiroidea, y el calcio en orina debe controlarse cada 3 meses para evitar el hiperparatiroidismo secundario, hipocalcemia o hipercalcemia e hipercalciuria.12 En un informe de caso reciente de tumores inductores de osteomalacia de meningiomas inoperables, tratamiento con burosumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la acción del FGF 23circulante, resultó en la normalización de los niveles de fosfato y disminución del dolor13; ensayos de su uso en tumores induciendo la osteomalacia están en curso (ClinicalTrials .gov, NCT02304367 y NCT03775187).
Hasta que se disponga de más datos, burosumab debe reservarse para pacientes en los que la cirugía o procedimientos ablativos están contraindicados y en quien se encuentra la terapia médica tradicional ineficaz o se asocia con inaceptable efectos secundarios como malestar gastrointestinal o diarrea.
Después de la cirugía, la curación se confirma mediante la normalización de FGF-23 y niveles de fosfato. FGF-23 intacta se puede normalizar en horas debido a su corta vida media, mientras que FGF-23 C-terminal puede tardar días o semanas en normalizarse, a pesar de una disminución inicial igualmente rápida. El nivel del fosfato sérico se normaliza en unos días y el calcitriol y niveles de hormona paratiroidea generalmente suben a niveles suprafisiológicos antes de normalizar varios días después de la cirugía.14 Inmunohistoquímica en el análisis del tumor para FGF-23 a menudo no es necesario porque el aspecto patológico de tumores mesenquimales fosfatúricos es característico. Casi el 50% de estos tumores albergar fusiones de genes (por ejemplo, FN1-FGFR1 y FN1 – FGF1), que puede proporcionar más información en tumorigénesis y puede servir como tratamiento futuro.
Aunque el dolor de huesos y otros síntomas disminuyen poco después de la cirugía, pueden tardar un año o más para resolver completamente.12 La paciente en este caso también puede haber tenido pérdida ósea por otras razones, dado su historial familiar y menopausia precoz, y una DXA repetida sería apropiada a continuación arriba. Pautas específicas de seguimiento postoperatorio faltan, pero el control de rutina del calcio, fosfato, 25-hidroxivitamina D y niveles de hormona paratiroidea a medida que el hueso se remineraliza es importante, al igual que la suplementación con calcio y vitamina D según sea necesario.
Este caso subraya la importancia de evaluarel nivel de fosfato en un paciente con múltiples fracturas. El hallazgo de hipofosfatemia, y las pruebas adicionales dirigidas a esta anormalidad, condujo a la identificación del FGF- 23: secreción de tumor en el pie y permitió el tratamiento curativo.
Traducción de :
“The Game Is Afoot”
Nicholas Yozamp, M.D., Jason L. Hornick, M.D., Ph.D., Christopher P. Chiodo, M.D., Amy L. Miller, M.D., Ph.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
NEJM
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcps1913599
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