En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Un hombre de 22 años se presentó con deterioro neurológico progresivo. Un año antes de la presentación, se había producido una pérdida de visión indolora en el ojo izquierdo, seguida del ojo derecho. Durante los siguientes 4 a 6 meses, se había desarrollado entumecimiento difuso, rigidez de las extremidades, debilidad de todo el cuerpo e incontinencia urinaria. Los síntomas adicionales incluyeron una pérdida de peso de 6,8 kg durante el año anterior, desorientación e incapacidad progresiva para cuidarse a sí mismo.
El paciente era de Pakistán y se había trasladado al centro de California 3 meses antes de la aparición de los síntomas. Había trabajado como repartidor. No fumaba tabaco, no bebía alcohol ni usaba drogas recreativas. Su historia familiar no fue notable.
El paciente había recibido un diagnóstico clínico de esclerosis múltiple de un neurólogo sobre la base de síntomas y hallazgos en las imágenes que sugerían desmielinización. En ese momento, inició el tratamiento con natalizumab pero no obtuvo respuesta. Posteriormente, el tratamiento se cambió a interferón beta-1a. Sus síntomas continuaron progresando y su familia lo llevó al departamento de emergencias de un centro médico académico por recomendación de su médico local.
PONENTE
EVOLUCIÓN
En el examen, la temperatura del paciente era de 36,9 ° C, la presión arterial de 102/55 mm Hg, el pulso de 75 latidos por minuto y la saturación de oxígeno del 98% mientras respiraba aire ambiente. Impresionaba crónicamente enfermo. Los resultados de los exámenes cardiovasculares, pulmonares y abdominales fueron normales. En el examen neurológico, estaba despierto y orientado a estar en un hospital, pero no a la ciudad o la fecha. Seguía órdenes simples y tenía escasez de habla. Las pupilas eran iguales pero no reaccionaban a la luz. En las pruebas de confrontación, la agudeza visual se vio gravemente afectada bilateralmente, con percepción de luz y movimientos de los dedos únicamente. Los brazos y las piernas habían disminuido la masa muscular y habían tono aumentado y paratonía. Los reflejos eran 3+ en todo momento y el signo de Babinski estuvo presente de forma bilateral. La sensibilidad superficial estaba intacta. Los resultados de las pruebas cerebelosas fueron normales. El paciente no podía deambular sin ayuda.
PONENTE
El paciente tiene una pérdida de visión profunda; las pupilas no reactivas indican una localización anterior al quiasma óptico. Los hallazgos más llamativos en el examen neurológico son los déficits cognitivos, la cuadriparesia espástica y los déficits de visión, que en conjunto sugieren un proceso de enfermedad multifocal. Debido a que la historia inicial sugirió la posibilidad de una enfermedad de la médula espinal, es importante verificar el nivel sensorial.
El curso de la enfermedad de este paciente sería inusualmente prolongado para muchas infecciones del sistema nervioso central (SNC). Además, los cánceres agresivos que pueden ocurrir en su grupo de edad probablemente darán lugar a manifestaciones no neurológicas adicionales o incluso a la muerte si no se tratan durante este período de tiempo.
EVOLUCIÓN
El hemograma completo y el perfil químico sanguíneo fueron normales, con la excepción de un nivel de sodio de 148 mmol por litro. Se realizó una punción lumbar y el análisis del tercer tubo de aspirado de líquido cefalorraquídeo (LCR) reveló un líquido transparente con un recuento de glóbulos blancos de 11 por milímetro cúbico (rango de referencia, menos de 6), de los cuales el 94% eran linfocitos y el 6% eran monocitos, así como un recuento de glóbulos rojos de 5 por milímetro cúbico, un nivel de glucosa de 44 mg por decilitro y un nivel de proteínas de 110 mg por decilitro (rango de referencia, 15 a 50). Estaban presentes bandas oligoclonales.
La resonancia magnética (RM) de la cabeza reveló áreas de realce nodular ependimario y leptomeníngeo sobre un fondo de amplia anomalía de la señal en la sustancia blanca periventricular ( Figura 1 ). Además, había una anomalía de señal simétrica a lo largo de los tractos ópticos. Los hallazgos en la resonancia magnética de la médula espinal, realizada con y sin la administración de contraste, fueron normales.
Figura 1. RMN de cerebro
Imágenes axiales y sagitales (Paneles A y B respectivamente), muestran lesiones ependimarias nodulares (flechas), y realce leptomeníngeo.
Una imagen coronal (panel C), muestra cambios en la sustancia blanca periventricular.
PONENTE
El análisis de LCR proporciona evidencia de inflamación en el SNC, que esencialmente limita las consideraciones de diagnóstico a tres categorías de enfermedad del SNC: procesos neoplásicos, y procesos inflamatorios infecciosos y no infecciosos. Aunque las bandas oligoclonales se asocian más comúnmente con la esclerosis múltiple, son un hallazgo inespecífico que se puede observar con otros procesos patológicos. Asimismo, aunque la hipoglucorraquia a menudo ocurre con meningitis infecciosa aguda o crónica, puede ser una característica de cualquiera de estas tres categorías de enfermedad del SNC.
Los hallazgos de la neuroimagen indican afectación intracraneal (es decir, afectación del tracto óptico, meninges y sustancia blanca) sin enfermedad medular aparente, aunque esta posibilidad no puede descartarse definitivamente. La hiperintensidad de la sustancia blanca periventricular es un hallazgo anormal pero inespecífico. El realce subependimario es un hallazgo raro y sorprendente que reduce sustancialmente la gama de consideraciones diagnósticas. Cuando tal realce se describe como nodular, una causa neoplásica como glioma, linfoma primario del SNC, ependimoma, un tumor de células germinales o metástasis leptomeníngea son las explicaciones más probables, aunque un proceso granulomatoso como sarcoidosis o angeítis granulomatosa del SNC también es posible. La mayoría de las causas infecciosas de realce subependimario crónico y ventriculitis, incluidas tuberculosis, sífilis, y criptococosis, se asocian a un patrón de realce más fino.
Dada la presencia de realce meníngeo intracraneal contiguo y los hallazgos anormales del LCR, se debe considerar una forma crónica de meningitis y ventriculitis, como coccidioidomicosis o tuberculosis del SNC. Sin embargo, esta posibilidad es poco probable debido a los déficits neurológicos sustanciales sin infarto cerebral evidente o hidrocefalia, el curso prolongado de la enfermedad y la ausencia de cefalea.
EVOLUCIÓN
Los cultivos de sangre y LCR para bacterias y las tinciones y cultivos para micobacterias y hongos fueron negativos, al igual que un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del LCR para Mycobacterium tuberculosis , pruebas de LCR y suero para antígeno criptocócico y pruebas para el virus del herpes simple , virus varicela-zóster, virus del Nilo Occidental, dengue, chikungunya, virus JC y virus del herpes humano 6. La endoscopia superior e inferior no reveló nada. El examen de las muestras de biopsia endoscópica no reveló evidencia de Tropheryma whipplei .
Las pruebas de anticuerpos antinucleares, anti-ADN bicatenario, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), transglutaminasa tisular y antineutrófilos citoplasmáticos fueron negativas, al igual que una prueba de anticuerpos contra acuaporina-4. Los estudios citológicos y de citometría de flujo del LCR no fueron reveladores.
Una muestra de biopsia de la dura, corteza y sustancia blanca periventricular mostró celularidad aumentada, compuesta principalmente por macrófagos y linfocitos dispersos.
PONENTE
Aunque la mayoría de las pruebas de PCR en LCR para patógenos virales tienen una sensibilidad razonablemente alta para la detección de infección del SNC, la prueba de PCR en LCR para M. tuberculosis tiene sensibilidad variable. La reactivación de la tuberculosis latente se ha asociado con el tratamiento con natalizumab, pero el curso clínico prolongado hace que este diagnóstico sea poco probable. En casos raros, la enfermedad de Whipple puede causar una infección crónica del SNC, pero los estudios endoscópicos negativos hacen que este diagnóstico sea poco probable, ya que la mayoría de los pacientes tienen compromiso gastrointestinal concomitante. La ausencia de anticuerpos contra la acuaporina-4 argumenta en contra del diagnóstico de neuromielitis óptica, pero esta prueba probablemente no fue necesaria a la luz de los hallazgos normales en la resonancia magnética de la médula espinal.
Los hallazgos de la biopsia cerebral son inespecíficos. La ausencia de hallazgos diagnósticos podría explicarse por un error de muestreo. Si se obtuviera tejido representativo, los resultados de la biopsia descartarían muchos tipos de cáncer y enfermedad granulomatosa, bajo el supuesto de que no existe inmunodepresión subyacente que evite la formación de granulomas.
EVOLUCIÓN
El día 10 de hospitalización, el nivel de sodio aumentó abruptamente a 165 mmol por litro. La diuresis diaria fue de aproximadamente 3 a 4 litros y la osmolalidad urinaria de 132 mmol por kilogramo (rango de referencia, 300 a 900). El paciente recibió reposición de agua a través de su sonda de alimentación. El nivel de prolactina fue 48 μg por litro (rango de referencia, 3.6 a 18.0), el nivel de corticotropina 7 ng por litro (rango de referencia, 6 a 50), el nivel de hormona estimulante del folículo 0.2 UI por litro (rango de referencia, 1 a 12 ) y el nivel de hormona luteinizante 0,1 UI por litro (rango de referencia, 0,6 a 12,1). El nivel de cortisol fue de 3 μg por decilitro (rango de referencia, 4 a 19) y aumentó a 12 μg por decilitro después de la administración de corticotropina sintética. El nivel de tirotropina fue de 0,24 mUI por litro (rango de referencia, 0,45 a 4. 12) y el nivel de tiroxina libre 8 pmol por litro (rango de referencia, 10 a 18). El paciente inició tratamiento con hidrocortisona, seguido de levotiroxina.
PONENTE
La constelación de hiperosmolalidad, poliuria y orina diluida inadecuadamente es característica de la diabetes insípida. Es probable que esta afección sea de origen central, dada la proximidad de la enfermedad del SNC a la glándula pituitaria y la evidencia adicional de panhipopituitarismo. La hipernatremia leve que se produjo al principio del curso de la enfermedad probablemente indicó una diabetes insípida temprana parcialmente compensada.
Se deben realizar estudios de imagen específicos de la glándula pituitaria, ya que las lesiones en la silla turca y sus alrededores pueden pasar desapercibidas en la resonancia magnética de rutina de la cabeza. El diagnóstico diferencial de panhipopituitarismo que no es causado por hipofisectomía incluye cáncer (tumores hipofisarios primarios, linfoma extraganglionar de células T killer naturales y metástasis), enfermedad autoinmune (hipofisitis linfocítica), procesos granulomatosos (sarcoidosis y granulomatosis linfomatoide), enfermedades infiltrativas ( histiocitosis y amiloidosis) y casos raros de infección (tuberculosis, absceso hipofisario y sífilis).
EVOLUCIÓN
Una resonancia magnética de la glándula pituitaria se realizó con y sin la administración de contraste. Una imagen potenciada en T2 mostró una lesión quística sin realce con señal brillante, así como engrosamiento infundibular difuso ( Figura 2 ). El paciente fue programado para ser sometido a biopsia transesfenoidal de la lesión hipofisaria.
Figura 2. Resonancia magnética de la glándula pituitaria.
Una imagen en T2 obtenida con protocol para pituitaria y con contraste muestra una lesión quística que no realza (flecha), con una señal brillante así como engrosamiento infundibular difuso.
PONENTE
El craneofaringioma es un tumor supraselar que se presenta en personas jóvenes y puede tener componentes quísticos. Sin embargo, este tumor no explicaría los hallazgos sistémicos progresivos en este caso. Los hallazgos hipofisarios e infundibulares apuntan a un grupo limitado de diagnósticos potenciales.
Tanto la neurosarcoidosis como varias histiocitosis pueden causar una enfermedad progresiva e indolente del SNC, ya sea de forma aislada o como parte de una enfermedad sistémica más amplia. Estas afecciones comparten un perfil de LCR inflamatorio y pueden provocar lesiones de las meninges, la silla turca y el sistema ventricular. En este joven, la ceguera precoz con presunta afectación de los nervios ópticos y la enfermedad extensa de la sustancia blanca apuntan a la sarcoidosis como el diagnóstico más probable. La determinación de si se trata de una rara persona con sarcoidosis que tiene una enfermedad limitada al SNC o si tiene neurosarcoidosis con enfermedad subclínica en otros órganos espera la evaluación de otros sitios extraneurológicos.
EVOLUCIÓN
Se realizó biopsia transesfenoidal de la lesión hipofisaria y el examen de la muestra de biopsia reveló hallazgos histológicos compatibles con un germinoma supraselar del SNC ( Figura 3). El nivel de gonadotropina coriónica humana en el LCR se elevó a 4,5 UI por litro (rango de referencia, menos de 1,1). Finalmente, el paciente recibió un diagnóstico de germinoma hipofisario del SNC con presunta complicación por meningitis neoplásica y enfermedad infiltrativa parenquimatosa que condujo a una discapacidad neurológica profunda, aunque faltaba evidencia citológica o tisular definitiva de enfermedad en estos compartimentos. El paciente inició quimioterapia con etopósido y carboplatino, seguida de radioterapia. Diez meses después del diagnóstico, tuvo una respuesta clínica y radiológica al tratamiento, pero continuó con hipopituitarismo, por lo que recibió hidrocortisona y levotiroxina, así como una discapacidad neurológica sustancial, por lo que recibió asistencia en todas las actividades de la vida diaria.
Figura 3. Muestra de biopsia de la lesión pituitaria.
Una tinción de rutina con hematoxilina eosina muestra un fondo de inflamación densa y células tumorales epitelioides grandes dispersas con núcleos centrales redondos a ovales,nucléolos prominentes y moderada cantidad de citoplasma pálido a claro (Panel A). En latinción inmunohistoquímica las células tumorales son positivas para el marcador SALL4 y OCT4 (Panels B and C, respectivamente). Los hallazgos son diagnósticos de germinoma.
COMENTARIO
El curso de la enfermedad de este paciente de manifestaciones oculares tempranas (consideradas como neuritis óptica), seguidas más tarde por déficits neurológicos que afectaban a las neuronas motoras superiores, motivó apropiadamente la consideración de la esclerosis múltiple. Aunque la esclerosis múltiple es la enfermedad del SNC que con más frecuencia causa discapacidad permanente en adultos jóvenes, establecer el diagnóstico puede ser un desafío. Los criterios de diagnóstico requieren la identificación de un síndrome desmielinizante compatible (p. Ej., Neuritis óptica, síndrome del tronco encefálico o cerebeloso, o mielitis transversa) con hallazgos neurológicos objetivos diseminados en el espacio y el tiempo (es decir, daño a diferentes partes del SNC que ocurre en diferentes fechas) . 1El diagnóstico erróneo de esclerosis múltiple es frecuente. Del 30 al 67% de los pacientes que son derivados a centros de esclerosis múltiple finalmente reciben un diagnóstico diferente. 1 En una serie de casos, los diagnósticos alternativos más comunes incluyeron migrañas, trastornos funcionales y trastorno del espectro de neuromielitis óptica; otras afecciones inflamatorias también pueden imitar la enfermedad. 2
La detección del realce nodular ependimario y meníngeo y la pleocitosis del LCR expandieron el diagnóstico diferencial para incluir una variedad de trastornos infecciosos, infiltrativos y neuroinflamatorios. Muchas afecciones pueden involucrar las meninges, incluidos procesos bacterianos, micobacterianos, fúngicos, virales, autoinmunes y malignos. La meningitis crónica, que se define como meningitis con síntomas que duran más de 4 semanas y con pleocitosis del LCR, es causada más comúnmente por bacterias atípicas, hongos o un proceso no infeccioso. 3Los estudios por imágenes pueden ayudar a delinear el patrón de realce meníngeo (p. Ej., Leptomeníngeo, paquimeníngeo o meníngeo basal) y, por lo tanto, enfocar el diagnóstico diferencial. Por ejemplo, las meningitis bacterianas y virales tienden a producir un patrón lineal delgado de realce leptomeníngeo, mientras que las meningitis fúngicas y neoplásicas a menudo se asocian con un patrón de realce nodular más grueso. 4
La meningitis neoplásica es una causa poco común de pleocitosis del LCR que puede resultar de cánceres hematológicos, tumores sólidos metastásicos o, en casos raros, cánceres cerebrales primarios. La metástasis al LCR puede deberse a diseminación hematógena o extensión contigua de tumores del parénquima cerebral o enfermedad ósea. 5 El método estándar para diagnosticar la meningitis neoplásica es la detección de células anormales en estudios citológicos del LCR o de una población monoclonal en estudios citométricos de flujo. El examen citológico de una sola muestra de LCR tiene baja sensibilidad (70% en una serie), pero la sensibilidad aumenta a aproximadamente 90% cuando se evalúan muestras de tres punciones lumbares seriadas. 5La presencia de realce ependimario, leptomeníngeo o dural en la resonancia magnética es compatible con meningitis neoplásica. 4
El desarrollo de diabetes insípida proporcionó un importante avance diagnóstico en este difícil caso, lo que llevó al comentarista a considerar enfermedades en la glándula pituitaria y el hipotálamo. Las posibilidades incluyen tumores benignos (p. Ej., Adenomas hipofisarios), cánceres (cánceres primarios del SNC y metástasis), trastornos inflamatorios (p. Ej., Neurosarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans y granulomatosis con poliangeítis), infecciones y anomalías congénitas. 6Los síntomas asociados con las lesiones selares varían según el tamaño de la lesión, si la lesión secreta hormonas y si el crecimiento de la lesión interfiere con la función hipotalámica o hipofisaria. Entre los pacientes con lesiones no secretoras, las presentaciones más comunes incluyen deterioro visual, hipopituitarismo, hiperprolactinemia por compresión del tallo hipofisario (infundíbulo) y cefalea. La diabetes insípida y las neuropatías craneales son complicaciones poco frecuentes. 7
Los tumores de células germinales del SNC son tumores cerebrales primarios poco frecuentes que se presentan con mayor frecuencia en niños y hombres jóvenes. Estos tumores tienden a aparecer en las estructuras de la línea media, incluidas la neurohipófisis y la glándula pineal, donde pueden provocar dolor de cabeza, hidrocefalia, síntomas oculares y disfunción hipofisaria. 8 Los tumores de células germinales del SNC también pueden diseminarse por todo el SNC, incluido el parénquima cerebral (donde pueden imitar enfermedades desmielinizantes en las imágenes), las vías ópticas y el LCR, como se observó en este caso. 9-11 Como tal, cuando se identifican estos tumores, se deben realizar imágenes de todo el neuroeje y pruebas del LCR.
Dada la rareza y la presentación inespecífica de los tumores de células germinales del SNC, el diagnóstico puede ser un desafío y, a menudo, se retrasa. En muchos informes de casos, los pacientes con tumores de células germinales del SNC recibieron inicialmente diagnósticos tan dispares como esclerosis múltiple (en algunos casos se han observado bandas oligoclonales), meningitis infecciosa crónica e hipofisitis linfocítica. 9-12 Aunque el diagnóstico definitivo requiere confirmación histológica, varios hallazgos pueden sugerir la presencia de un tumor de células germinales del SNC subyacente. Los hallazgos característicos en la resonancia magnética, que se observaron en este caso, incluyen localización predominantemente a lo largo de la línea media, engrosamiento infundibular, señal isointensa o hipointensa en las imágenes ponderadas en T1, componentes quísticos ocasionales e intensidad variable en las imágenes ponderadas en T2. 13La elevación del nivel de gonadotropina coriónica humana beta y, con menos frecuencia, del nivel de alfa-fetoproteína puede ocurrir en suero y LCR. En una serie de casos retrospectiva de pacientes con tumores de células germinales del SNC confirmados histológicamente, el 41% tenía niveles elevados de gonadotropina coriónica humana beta en el LCR, mientras que el 31% tenía niveles elevados en suero. 14
El tratamiento de los germinomas del SNC se basa en quimioterapia y radioterapia convencionales y se guía principalmente por la evidencia de series de casos retrospectivas y estudios observacionales prospectivos. 15 Las tasas de respuesta son favorables; sin embargo, la discapacidad neurológica permanente es común y estos tumores pueden reaparecer más adelante en la vida. 15
Este caso presentó un desafío diagnóstico, debido en gran parte a los hallazgos inespecíficos en la presentación inicial y la rareza del diagnóstico final. Aunque ni el comentarista ni el equipo de tratamiento sospecharon la presencia de un germinoma intracraneal, el desarrollo de diabetes insípida los llevó al tallo hipofisario, donde finalmente pudieron rastrear el diagnóstico.
Daniel J. Minter, M.D., Megan Richie, M.D., Priya Kumthekar, M.D., and Harry Hollander, M.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2028560?query=featured_home
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