Un hombre de 48 años fue ingresado en este hospital debido a fatiga e hinchazón en ambas piernas.
El paciente había estado bien hasta 8 meses antes del ingreso actual, cuando desarrolló fatiga y letargo. Pensó que la fatiga estaba asociada con el consumo de alcohol y redujo su ingesta a 12 cervezas por semana; antes de esto, había consumido 24 cervezas semanales durante 15 años. Tres meses antes del ingreso actual, el peso del paciente había disminuido en 9,1 kg. Sin embargo, 3 semanas antes de esta admisión, el peso había aumentado en 9,6 kg y desarrolló hinchazón en ambas piernas. Pensó que el aumento de peso estaba relacionado con cambios en la dieta, incluido el consumo de pizza, pasta y sopa, durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus de 2019.
Una semana antes del ingreso actual, el paciente fue evaluado por su médico de atención primaria. Se le indicó que elevara las piernas, usara medias de compresión y redujera el sodio en la dieta a 2 g al día. El día del ingreso actual, la hinchazón de la pierna no había disminuido y se produjo una nueva distensión abdominal. Llamó a la clínica de atención primaria y se le indicó que buscara una evaluación en el departamento de emergencias de este hospital.
En la evaluación, una revisión de los sistemas se destacó por fatiga, letargo, disminución del apetito, distensión abdominal, estreñimiento, hinchazón del pene, disminución de la libido, intolerancia a las bajas temperaturas y dolor de tobillo y rodilla en ambas piernas que empeoraba cuando el paciente estaba subiendo escaleras. No había fiebre, dificultad para respirar, dolor de pecho o hematoquecia.
Dieciséis meses antes de la evaluación actual, el paciente había sido ingresado en este hospital con una neumonía que afectaba los lóbulos superior y medio derechos debido a Mycoplasma pneumoniae . Durante ese ingreso recibió diagnósticos de diabetes y anemia normocítica. Después del alta del hospital, la evaluación de laboratorio reveló un nivel de hemoglobina glucosilada de 6,1% (rango de referencia, 4,3 a 6,4). Se prescribió metformina y se recomendó una evaluación de seguimiento; sin embargo, el paciente no había regresado a la clínica de atención primaria antes de la enfermedad actual.
El paciente no había comenzado a tomar metformina hasta 3 semanas antes de la evaluación actual; no tomaba otros medicamentos y no tenía alergias a medicamentos conocidas. Vivía con su esposa y sus dos hijos en una zona urbana de Nueva Inglaterra. No fumaba tabaco ni usaba drogas ilícitas. Su madre tenía la enfermedad de Parkinson y demencia; no conocía la salud de su padre ni de los medios hermanos paternos.
En el examen, la temperatura era de 36,6 ° C, la presión arterial de 98/54 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 64 latidos por minuto y la saturación de oxígeno del 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) fue 27,3. El paciente no tenía ictericia, ictericia escleral ni angiomas aracniformes. Presenta distensión venosa yugular y galope S 3 ; no hubo estertores. El abdomen estaba distendido, con embotamiento a la percusión de los flancos; no hubo hepatoesplenomegalia. Hubo 2+ edema con fóvea simétrica en la parte inferior de las piernas hasta las rodillas. Había un eritema palmar leve; no hubo asterixis.
El nivel de glucosa en sangre fue 402 mg por decilitro ( rango de referencia, 70 a 110 mg por decilitro); el nivel de hemoglobina glucosilada fue del 11,6%. El recuento de plaquetas fue de 82.000 por microlitro (intervalo de referencia, de 150.000 a 400.000). Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .
Tabla 1. Datos de laboratorio.
La radiografía de tórax reveló una nueva elevación del hemidiafragma derecho y atelectasia en los lóbulos inferiores. La ecografía con análisis Doppler del abdomen reveló un leve engrosamiento de la pared de la vesícula biliar, ecotextura hepática engrosada, ascitis moderada y esplenomegalia leve; las venas porta eran permeables. La ecografía dúplex reveló una trombosis venosa profunda no oclusiva de la vena poplítea derecha.
Se realizó paracentesis con guía ecográfica y se drenaron 50 ml de líquido peritoneal. Los resultados del análisis del líquido peritoneal se muestran en la Tabla 1 ; El examen citológico del líquido no reveló células malignas. El electrocardiograma reveló ritmo sinusal normal con complejos auriculares prematuros ocasionales, desviación del eje izquierdo e inversiones de la onda T en las derivaciones I y aVL. Se administró insulina y enoxaparina por vía subcutánea e ingresó al hospital. Se realizó una prueba de diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 48 años con antecedentes de consumo de alcohol presentó un nuevo edema en la parte inferior de las piernas, diabetes, fatiga subaguda, dolor en las articulaciones y pérdida de la libido. Los resultados de las pruebas de enzimas hepáticas fueron anormales y los hallazgos en las imágenes abdominales sugirieron una enfermedad hepática crónica, como cirrosis. Formularé un diagnóstico diferencial en dos pasos. Primero, usaré un enfoque fisiopatológico para definir categorías amplias de condiciones que pueden causar edema. Luego, incorporaré otros detalles proporcionados en este caso para reducir la lista a un diagnóstico probable.
EDEMA
El edema se desarrolla cuando hay una salida neta de líquido desde el espacio intravascular hacia el espacio intersticial. Hay cuatro mecanismos comunes asociados con la formación de edema: aumento de la presión hidrostática, aumento de la permeabilidad de la membrana, disminución de la presión oncótica y disminución del drenaje linfático. La causa subyacente de cualquiera de estos mecanismos determina la distribución del edema. La obstrucción vascular o linfática generalmente da como resultado un área focal de edema, mientras que un trastorno de la producción de albúmina, una disminución de la osmolalidad debido a la excreción renal o una falta de absorción en el intestino dan como resultado un edema difuso simétrico. El aumento del volumen plasmático debido a la retención renal de sodio, que puede ocurrir en presencia de insuficiencia cardíaca o enfermedad hepática, da como resultado un edema simétrico dependiente. El aumento de la presión hidrostática debido a la insuficiencia cardíaca suele causar edema distalmente. Este paciente no tenía evidencia de enfermedad renal o enteropatía perdedora de proteínas y, por lo tanto, un proceso primario hepático o cardíaco (o una combinación de los dos) es la explicación más probable de su edema. Se deben considerar los procesos que afectan tanto al hígado como al corazón.
TRASTORNO POR CONSUMO DE ALCOHOL
Este paciente tiene un mayor riesgo de cirrosis alcohólica, que es la causa más probable de enfermedad hepática en un hombre de mediana edad con antecedentes de consumo sustancial de alcohol. Esta posibilidad se ve reforzada por el nivel de aspartato aminotransferasa (que estaba elevado y mayor que el nivel de alanina aminotransferasa), trombocitopenia, leucopenia, macrocitosis, distensión abdominal y hallazgos en la ecografía abdominal, incluida la ecotextura hepática engrosada, ascitis y esplenomegalia. Además, la paracentesis diagnóstica con análisis del líquido peritoneal reveló un gradiente de albúmina de ascitis sérica de 2,9 g por decilitro, un hallazgo compatible con hipertensión portal. Antes de que la enfermedad hepática crónica pueda atribuirse al consumo de alcohol, se deben descartar otras causas, como la hepatitis viral, la hemocromatosis y la hepatitis autoinmune. El antecedente de consumo de alcohol del paciente también aumenta su riesgo de miocardiopatía alcohólica, que puede provocar hepatopatía congestiva y edema de la parte inferior de la pierna. Aunque el consumo de alcohol puede estar contribuyendo a la presentación de este paciente, es poco probable que explique la constelación completa de síntomas, incluido el nivel elevado de hemoglobina glucosilada, el dolor articular y la pérdida de la libido.
NEUMONÍA POR MICOPLASMA
Este paciente había sido hospitalizado recientemente con un episodio de neumonía por M. pneumoniae. La neumonía por micoplasma suele causar una infección leve y autolimitada en pacientes que por lo demás son sanos, relativamente jóvenes e inmunocompetentes. El hecho de que la enfermedad de este paciente fuera lo suficientemente grave como para resultar en un ingreso hospitalario es notable y puede sugerir una predisposición a la infección. Además, vale la pena considerar la posibilidad de que los síntomas que surgen después de la infección puedan ser causados por micoplasma. La hemólisis mediada por IgM es una complicación común de la infección por micoplasma y podría haber causado anemia en el momento de la hospitalización inicial. La persistencia de la enfermedad subclínica por crioaglutininas podría explicar la fatiga continua, la intolerancia al frío y posiblemente incluso el desarrollo de trombosis venosa profunda, dado el mayor riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con anemia hemolítica autoinmune. 1Sin embargo, este paciente no tenía anemia en el momento de la presentación actual, y una evaluación de laboratorio para la hemólisis fue normal. Es de destacar que el rápido aumento en el nivel de hemoglobina glucosilada también podría deberse a la hemólisis, con el recambio de glóbulos rojos provocando un nivel de hemoglobina glucosilada inicial falsamente bajo. Además, la infección por micoplasma ha conocido, aunque poco frecuentes, manifestaciones cardíacas, incluida la miocarditis, que pueden provocar insuficiencia cardíaca. Aunque este paciente tenía síntomas que podrían ser compatibles con una infección por micoplasma, la manifestación de los síntomas muchos meses después de la infección inicial sería inusual, por lo que este diagnóstico es poco probable.
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Se encontró que este paciente tenía trombosis venosa profunda en la parte inferior de la pierna en el momento de la presentación. Este hallazgo podría representar una complicación de su fatiga e inmovilidad recientes o una pista del proceso subyacente que lo llevó a su presentación actual. La enfermedad tromboembólica puede causar hipertensión pulmonar, tensión cardíaca del ventrículo derecho e insuficiencia cardíaca del ventrículo derecho; sin embargo, este diagnóstico es menos probable en ausencia de disnea. Dicho esto, la obstrucción de la vena ilíaca o de la vena cava inferior por sí sola podría causar edema en la parte inferior de la pierna y la trombosis de la vena porta puede causar ascitis. El hecho de que no se haya encontrado que el paciente tuviera trombosis de la vena porta es tranquilizador; La trombosis de la vena ilíaca no explicaría toda su presentación clínica.
DIABETES
El nivel elevado de hemoglobina glucosilada del paciente y el nuevo diagnóstico de diabetes aún no se han explicado. Aunque la diabetes puede desarrollarse de forma independiente en una persona con prediabetes y factores de riesgo conocidos, el rápido aumento del nivel de hemoglobina glucosilada de este paciente en asociación con un nuevo edema, fatiga, dolor articular e intolerancia al frío sugiere un proceso sistémico. Debe considerarse un proceso infiltrativo que afecte al corazón, el hígado y el páncreas, con causas potenciales que incluyen sarcoidosis, amiloidosis y hemocromatosis. La sarcoidosis es poco probable en ausencia de síntomas pulmonares y anomalías específicas en las imágenes. La amiloidosis puede causar enfermedades cardíacas y hepáticas, así como enfermedades de las articulaciones; sin embargo, el depósito de amiloide no suele causar enfermedad pancreática ni diabetes.
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
La hemocromatosis hereditaria es un trastorno de aumento de la absorción de hierro que provoca una sobrecarga de hierro corporal total y un depósito de hierro en el corazón, el hígado, las articulaciones y el páncreas. Las manifestaciones ocurren típicamente en la cuarta o quinta década de la vida en los hombres, lo que concuerda con la presentación de este paciente. El hígado es el órgano más comúnmente afectado y el consumo excesivo de alcohol es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad hepática en pacientes con hemocromatosis hereditaria. El depósito de hierro tanto en el corazón como en el hígado puede contribuir a la disfunción de los órganos y causar edema. La presencia de manifestaciones extrahepáticas sugiere depósito de hierro clínicamente significativo en el miocardio e insuficiencia cardíaca; la revisión de un ecocardiograma ayudaría a confirmar la presencia de insuficiencia cardíaca.El depósito de hierro en el páncreas es una causa probable de diabetes de nueva aparición. El depósito de hierro en la hipófisis puede causar hipopituitarismo y disminución de la libido. El hipopituitarismo también puede provocar hipotiroidismo; Dado el historial del paciente de intolerancia al frío, estreñimiento y letargo, debe obtenerse un nivel de tirotropina. La enfermedad grave debida a la infección por micoplasma podría deberse a una mayor susceptibilidad a la infección en el contexto de la hemocromatosis hereditaria; sin embargo, tal mayor susceptibilidad a la infección se asocia más comúnmente con bacterias siderófilas. 2,3
¿Se puede explicar el desarrollo de trombosis venosa profunda por un diagnóstico de hemocromatosis hereditaria? Pequeños estudios han demostrado una mayor prevalencia de la mutación de Leiden del factor V (asociada a trombosis venosa profunda) entre pacientes con una mutación específica del gen HFE (asociada a hemocromatosis hereditaria) 4 , pero esta correlación no está bien establecida. 5Sospecho que es más probable que la trombosis venosa profunda en este paciente se deba a su inmovilidad debido a síntomas de hemocromatosis hereditaria. Un nivel elevado de ferritina y una saturación de transferrina elevada (nivel de hierro sérico dividido por la capacidad total de unión al hierro) ayudarían a establecer el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria; sin embargo, el resultado definitivo de la prueba sería la detección de una mutación de HFE .
Cuando conocí a este paciente, estaba claro que tenía una enfermedad que afectaba a múltiples órganos. La enfermedad presente, la revisión de los sistemas, los resultados del examen físico y los valores de laboratorio sugerían enfermedad hepática, cardíaca, pancreática y tiroidea. La función tiroidea anormal fue confirmada por un nivel de tirotropina de 47,7 μIU por mililitro (rango de referencia, 0,4 a 5,0) y un nivel de tiroxina libre de 0,3 ng por decilitro (4 pmol por litro; rango de referencia, 0,9 a 1,8 ng por decilitro [12 a 23 pmol por litro]). Un ecocardiograma transtorácico mostró un tamaño normal de la cavidad biventricular y un grosor de la pared, hipocinesia biventricular difusa, función sistólica ventricular izquierda moderadamente alterada con una fracción de eyección reducida (31%; rango de referencia, 50 a 75) y frecuentes contracciones ventriculares prematuras. Los hallazgos de la ecografía abdominal y la paracentesis diagnóstica con análisis del líquido peritoneal sugirieron enfermedad hepática crónica, como cirrosis. Con todas estas características tomadas en conjunto, el síndrome de sobrecarga de hierro sistémica se convirtió en un diagnóstico unificador convincente; Se solicitaron más estudios de imagen y pruebas genéticas.
La resonancia magnética abdominal (IRM) reveló ascitis, anasarca y un contorno hepático nodular. Las imágenes desfasadas ponderadas en T1 (obtenidas con un tiempo de eco de 1,26 mseg, de modo que las señales de grasa y agua causaron una interferencia destructiva) mostraron hipointensidad en el hígado, páncreas y grasa corporal edematosa ( Figura 1). Las imágenes ponderadas en T1 en fase (obtenidas con un tiempo de eco de 2,49 mseg, de modo que las señales de grasa y agua causaron interferencia constructiva) mostraron hiperintensidad en la grasa edematosa y, a la inversa, mostraron una mayor pérdida de señal en el hígado y el páncreas. La pérdida de señal con tiempos de eco más largos es causada por pequeñas interrupciones en el campo magnético inducidas por el hierro ferromagnético. La detección de señales de resonancia magnética se basa en el giro ordenado de los protones, pero estas interrupciones del campo aleatorizan progresivamente (“desfasan”) los espines de los protones con el tiempo y causan la pérdida de señal observada. Este artefacto se puede utilizar para crear un mapa de la tasa de caída de la señal (R2 *), que es en gran parte una función del contenido de hierro. Con el uso de esta técnica, se encontró que el hígado contenía 10 mg de hierro por gramo de peso seco.
La resonancia magnética cardíaca reveló dilatación auricular, índices de volumen telediastólico ventricular izquierdo y ventricular derecho aumentados, masa ventricular izquierda aumentada y fracciones de eyección ventricular izquierda y derecha reducidas (31%). La constante de relajación transversal observada (T2 *), medida con el uso de una técnica similar a la utilizada en el hígado, se redujo entre 8 y 10 mseg. Este hallazgo también es consistente con el depósito de hierro que condujo al desfase de los espines de protones, con afectación miocárdica en este caso.
Figura 1. Resonancia magnética abdominal y cardíaca.
Se realizó resonancia magnética abdominal. Fuera de fase y en fase T1 - imágenes ponderadas (paneles A y B, respectivamente), que mostraron pérdida de señal selectiva en el hígado (L) y el páncreas (P), en comparación con el bazo (S) y los riñones (K). Un mapa R2 * (Panel C) localiza un mayor deterioro de la señal al hígado y cuantifica la tasa de desintegración de la señal, que está matemáticamente relacionada con el contenido de hierro; el hígado se encontró que contenía 10 mg de hierro por gramo de peso. También se realizó resonancia magnética cardíaca. Imágenes obtenidas en una vista de eje largo de cuatro cámaras al final de la diástole y final de la sístole (paneles D y E, respectivamente) muestran ventricular derecho (VD) y ventricular izquierdo globalmente reducidos (VI) fracciones de eyección (31%). Una imagen ponderada en T2 * (Panel F) muestra la pérdida de señal en el hígado y la pared del ventrículo izquierdo, en comparación con el bazo y el músculo esquelético (SM); en la pared del ventrículo izquierdo, T2 * (el observado constante de relajación transversal) se redujo, de 8 a 10 mseg.
DIAGNOSTICO CLINICO
SÍNDROME DE SOBRECARGA DE HIERRO SISTÉMICA POR HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
La prueba de diagnóstico fue la prueba genética HFE , que reveló mutaciones homocigóticas C282Y del gen HFE . Esta es la anomalía genética más común en pacientes con hemocromatosis hereditaria, pero no es la única. Las pruebas genéticas de HFE en laboratorios clínicos a menudo implican técnicas que detectan solo mutaciones comunes. En nuestro laboratorio, las pruebas genéticas de HFE se realizan con un ensayo de discriminación alélica que detecta mutaciones C282Y o H63D.
El paciente se sometió a una biopsia de hígado. El examen de la muestra de biopsia reveló cirrosis. En una mancha de hierro, hubo depósito de hierro 4+ en los hepatocitos ( Figura 2). También hubo depósito de hierro en las células epiteliales de los conductos biliares, un hallazgo que es característico pero no específico de la hemocromatosis hereditaria. Se observó esteatosis leve, sin características de esteatohepatitis. Se envió una muestra separada de biopsia central de tejido hepático para la cuantificación de hierro, que reveló una concentración de hierro hepático de 15.642 μg por gramo (rango de referencia, 200 a 2400). Debido a que la concentración de hierro hepático aumenta a lo largo de la vida de una persona, el resultado se puede ajustar a la edad con el cálculo del índice de hierro hepático. En este caso, el índice de hierro hepático fue de 5,8 μmol de hierro por gramo de tejido hepático por año. En el pasado, antes de HFElas pruebas genéticas estaban comúnmente disponibles, se utilizó un índice de hierro hepático superior a 1,9 para establecer el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria; los valores por encima de este umbral se consideraron altamente específicos para la sobrecarga genética de hierro.
Figura 2. Muestra de biopsia hepática.
Una tinción de hematoxilina y eosina del hígado: muestra de biopsia (Panel A) muestra un hígado nodular, con un nódulo compuesto de hepatocitos (puntas de flecha) rodeados de tejido fibroso. La esteatosis leve está presente en la parte inferior derecha. Una tinción tricrómica (Panel B) muestra pequeños nódulos residuales compuesto por hepatocitos rodeados de tejido fibroso, un hallazgo que confirma la presencia de cirrosis micronodular. Una tinción de hierro (Panel C) muestra marcado depósito de hierro (en azul) en los hepatocitos, así como depósito de hierro en los conductos biliares (puntas de flecha).
DIAGNÓSTICOS PATOLÓGICOS
CIRROSIS CON DEPÓSITO DE HIERRO HEPATOCELULAR MARCADO EN EL CONTEXTO DE UNA MUTACIÓN HOMOCIGÓTICA C282Y DEL GEN HFE .
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA RELACIONADA CON HFE .
DISCUSIÓN DEL MANEJO
El nivel elevado de hierro sérico de este paciente (272 μg por decilitro; rango de referencia, 45 a 160 μg por decilitro) sugirió una mayor absorción de hierro en el intestino. La capacidad total de unión al hierro fue de 282 µg por decilitro (50,5 µmol por litro) y, por tanto, se encontraba en el extremo inferior del rango normal (230 a 404 µg por decilitro). La elevada saturación de transferrina (96%; rango de referencia, 14 a 50) indicó que casi todos los sitios de unión de transferrina estaban ocupados por hierro. El nivel elevado de ferritina (3543 μg por litro; rango de referencia, 30 a 300) reflejó reservas de hierro corporal total marcadamente altas. No fue sorprendente que los estudios moleculares revelaran una mutación homocigótica C282Y del HFE gen, confirmando el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria.
La hemocromatosis hereditaria es un grupo de trastornos caracterizados por una homeostasis anormal del hierro, que conduce a una sobrecarga de hierro. Este paciente tenía hemocromatosis hereditaria clásica, causada por mutaciones de pérdida parcial de función en el gen HFE , un activador corriente arriba de la expresión de hepcidina ( Figura 3 ). 6En consecuencia, los pacientes con hemocromatosis hereditaria tienen niveles circulantes bajos de hepcidina y, por lo tanto, tienen una expresión y actividad no reguladas de ferroportina, lo que da como resultado una mayor absorción de hierro de la dieta. Los sitios de unión de la transferrina en el plasma se saturan y esto conduce a la aparición de hierro no unido a transferrina con actividad redox, que es rápidamente eliminado por el hígado y otros órganos (p. Ej., Páncreas, corazón e hipófisis), donde puede causar daño tisular mediado por oxidantes. 7 La hemocromatosis hereditaria es frecuente; más del 6% de la población blanca tiene un alelo variante. 8 Sin embargo, también tiene baja penetrancia; sólo el 28% de los hombres homocigotos y el 1,4% de las mujeres homocigotas presentan síntomas clínicos. 9En parte debido a la pérdida de sangre durante la menstruación, las mujeres con el genotipo C282Y-C282Y a menudo presentan síntomas más tarde en la vida que los hombres con la misma mutación. 10 Otros factores, como el consumo de alcohol, pueden mejorar la absorción de hierro y empeorar el daño de los radicales libres, que se pensaba que había ocurrido en este paciente. 11
Figura 3. Hemocromatosis hereditaria.
La hemocromatosis hereditaria clásica es un trastorno de sobrecarga de hierro causado por mutaciones de pérdida parcial de función (con mayor frecuencia mutaciones homocigotas de C282Y) en el gen HFE, un regulador aguas arriba del regulador maestro de la homeostasis sistémica del hierro, la hepcidina (Panel A). Estas mutaciones dan como resultado niveles circulantes constitutivamente bajos de hepcidina, que a su vez resulta en una expresión no regulada y actividad del exportador de hierro, ferroportina. Esta conduce a una absorción incontrolada de hierro de la dieta en los enterocitos del duodeno, así como una mayor exportación de hierro de los macrófagos al torrente sanguíneo, provocando una elevada saturación de transferrina y la aparición de hierro tóxico no unido a transferrina (NTBI) en la circulación (Panel B). NTBI se acumula en el páncreas, hígado, corazón e hipófisis, causando la quintaesencia de las manifestaciones de hemocromatosis hereditaria (Panel C).
El tratamiento estándar para la hemocromatosis hereditaria es la flebotomía terapéutica, que normaliza las reservas corporales totales de hierro, promueve el uso de hierro a través de la hematopoyesis y disminuye el daño de los radicales libres mediado por el hierro. Las pautas para el inicio del tratamiento varían, aunque la mayoría de los expertos recomiendan la flebotomía terapéutica en homocigotos C282Y cuando el nivel de ferritina está elevado. 8 El tratamiento inicial implica la extracción de 500 ml de sangre cada 1 o 2 semanas. Una vez que el nivel de ferritina disminuye de 50 a 100 μg por litro, se realiza una flebotomía de mantenimiento de 4 a 6 veces al año. 12 Tanto la fibrosis hepática 13 como la disfunción cardíaca 14 pueden remitir con flebotomía terapéutica en pacientes con hemocromatosis hereditaria.
La flebotomía terapéutica, que normaliza las reservas de hierro, pero puede tardar más de un año en hacerlo, no fue un tratamiento inicial práctico en este paciente, que tenía una sobrecarga de hierro que provocaba insuficiencia cardíaca y hepática. Por lo tanto, iniciamos el tratamiento con quelación de hierro, que es el estándar de atención en pacientes con sobrecarga de hierro asociada a transfusiones debido a β-talasemia. Hay tres quelantes de hierro disponibles en los Estados Unidos: deferoxamina, deferiprona y deferasirox. En un ensayo clínico aleatorizado en el que participaron pacientes con β-talasemia que presentaban disfunción cardíaca debido a sobrecarga de hierro, el uso de una combinación de deferoxamina y deferiprona fue superior al uso de cualquiera de los fármacos de forma aislada con respecto a la mejora de la función ventricular izquierda. 15,16De acuerdo con la"hipótesis de la lanzadera", la deferiprona (que es altamente lipofílica) ingresa a las células y quela el hierro, transfiere el hierro a la deferoxamina extracelular y luego vuelve a ingresar a las células para unir hierro adicional. 17
Este paciente inició tratamiento con deferoxamina y deferiprona en dosis máximas. Ambos fármacos se asocian generalmente con efectos secundarios mínimos, aunque la deferiprona causa agranulocitosis en una minoría de pacientes, por lo que se recomienda una estrecha monitorización de los recuentos sanguíneos.
MANEJO DE CARDIOLOGÍA
Este paciente tenía miocardiopatía por sobrecarga de hierro, que es un tipo de miocardiopatía infiltrativa, 18 y cirrosis cardíaca o hepática. El depósito de hierro comienza en el epicardio y progresa hasta el endocardio. 19 La disfunción diastólica se desarrolla y progresa a un fenotipo restrictivo caracterizado por insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, hipertensión pulmonar y disfunción del ventrículo derecho o a una miocardiopatía dilatada asociada con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. 20,21 Otras presentaciones incluyen angina sin enfermedad de las arterias coronarias, pericarditis y arritmia (más comúnmente fibrilación auricular). Las arritmias ventriculares son raras. 22Este paciente presentó miocardiopatía dilatada. La ecocardiografía reveló que el ventrículo izquierdo estaba difusamente hipocinético y dilatado, con acinesia del ápex y fracción de eyección del 31%. El ventrículo derecho tenía una función levemente reducida. Estos hallazgos se correlacionaron con los hallazgos de la resonancia magnética.
En la resonancia magnética, la constante de relajación transversal T2 * observada permite la evaluación cualitativa y cuantitativa de la sobrecarga de hierro, que se correlaciona con la gravedad de la disfunción ventricular izquierda, pero no con los niveles séricos de ferritina o hierro. 23 El T2 * se puede utilizar para controlar la respuesta a la terapia de quelación. Un T2 * de más de 20 mseg indica un riesgo bajo de desarrollo de insuficiencia cardíaca, de 10 a 20 mseg indica depósito cardíaco con un riesgo moderado de desarrollo de insuficiencia cardíaca y menos de 10 mseg indica riesgo de descompensación. En este paciente, el T2 * fue menor de 10 mseg, lo que requirió el inicio inmediato de la terapia de quelación. 24,25
Se descartó enfermedad coronaria mediante coronariografía. El cateterismo del corazón en el lado derecho reveló presiones de llenado elevadas con un estado de gasto elevado: gasto cardíaco de 8,4 litros por minuto e índice cardíaco de 3,92 litros por minuto por metro cuadrado de superficie corporal. El paciente fue sometido a diuresis agresiva y se inició tratamiento médico estándar dirigido por las guías con vasodilatadores, un betabloqueante, un antagonista del receptor de mineralocorticoides y un inhibidor del cotransportador 2 de sodio-glucosa. 26Sin embargo, la terapia médica dirigida por las pautas se suspendió debido a su hipotensión. Su carga de contracciones ventriculares prematuras era alta, sin taquicardia ventricular sostenida. La repetición del cateterismo cardíaco derecho reveló una normalización de la presión de llenado, pero un gasto cardíaco y un índice cardíaco elevados persistentemente. Antes del alta, la ecocardiografía repetida mostró normalización de la fracción de eyección.
El paciente estuvo hospitalizado durante aproximadamente 7 semanas. La diuresis agresiva provocó una pérdida de peso de 18 kg. Los intentos de administrar más terapia médica dirigida a objetivos para la insuficiencia cardíaca se vieron limitados por la hipotensión sistémica. En el momento del alta, presentaba rastros de edema en la parte inferior de la pierna y abdomen no distendido. El paciente fue dado de alta a su domicilio mientras recibía terapia combinada de quelación de hierro con deferiprona oral y deferoxamina intravenosa. Un día después del alta, sufrió un paro cardíaco y fue trasladado a otro hospital; Se inició hipotermia terapéutica y fue trasladado a este hospital. Se encontró que tenía una lesión cerebral anóxica grave con un estado mental persistentemente deficiente y una actividad convulsiva en curso a pesar de la terapia médica máxima. Con la orientación del servicio de cuidados paliativos,
DIAGNOSTICO FINAL
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA.
Traducción de:
A 48-Year-Old Man with Fatigue and Leg Swelling
Amber B. Moore, M.D., M.P.H., Jonathan R. Wing, M.D., Reece J. Goiffon, M.D., Ph.D., Rebecca K. Leaf, M.D., Lana Tsao, M.D., and Joseph Misdraji, M.D.
NEJM
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2100282
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