En su editorial de 1987 en el New England Journal of Medicine, en el que comentó un artículo sobre las pruebas serológicas del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el diagnóstico de la esporotricosis meníngea, el Dr. Morton Swartz sugirió que hay "muchas causas a considerar" cuando los médicos se enfrentan a el problema de la meningitis crónica. 1 Desde entonces, la lista de causas de meningitis crónica, así como las pruebas de diagnóstico y los tratamientos, se ha ampliado, lo que hace que la evaluación y el tratamiento sean aún más complejos. La definición generalmente aceptada de meningitis crónica es la inflamación de las meninges, con signos y síntomas que persisten durante al menos 4 semanas sin alivio. 2
Se han agregado nuevos patógenos a la lista de causas infecciosas de meningitis crónica, y el análisis molecular ahora proporciona los medios para detectarlos. 3 La secuenciación de próxima generación permite identificar los patógenos sin el sesgo de un resultado predeterminado. 4 Además, como resultado de la terapia inmunosupresora a largo plazo, las infecciones oportunistas como la meningitis criptocócica (que representan 3400 hospitalizaciones al año en los Estados Unidos) 5 se han vuelto casi tan comunes como la meningitis bacteriana (que representan 3600 casos por año). 6
Esta breve revisión hace referencia al conocimiento previo de la meningitis crónica e introduce los enfoques actuales del trastorno. Considera entidades que involucran a las leptomeninges o paquimeninges pero no al parénquima cerebral, ya que la inflamación en el parénquima cerebral se llamaría propiamente encefalitis. Sin embargo, muchas enfermedades inflamatorias afectan simultáneamente a las meninges y al parénquima (meningoencefalitis).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas de la meningitis crónica incluyen dolor de cabeza, letargo, cambios en el estado mental y fiebre. El dolor de cabeza suele ser constante pero inespecífico en su ubicación, calidad y patrón temporal. El empeoramiento progresivo de la cefalea, en especial con embotamiento mental, y la fiebre deben hacer que se considere la punción lumbar para detectar la fórmula inflamatoria en el LCR que caracteriza a la meningitis crónica. La disfunción de pares craneales como hipoacusia o diplopía también puede apuntar a meningitis crónica, ya que estos nervios se ven afectados en su trayecto a través del espacio subaracnoideo. Los cambios cognitivos ocurren en aproximadamente el 40% de los pacientes con meningitis crónica, 7variando la incidencia según la causa. En algunos casos, el cambio cognitivo es la única característica de presentación, lo que hace que la meningitis crónica sea parte del diagnóstico diferencial en pacientes con demencia rápidamente progresiva, particularmente aquellos con antecedentes de inmunosupresión. La rigidez de nuca ocurre con menos frecuencia en la meningitis crónica que en la meningitis aguda o subaguda y ocurre incluso con menos frecuencia con causas no infecciosas que con causas infecciosas. Por ejemplo, en una revisión de neurosarcoidosis, 65 de 83 pacientes tenían meningitis crónica, ninguno con signos de irritación meníngea y rigidez de nuca. 8Los cambios leptomeníngeos inflamatorios pueden causar hidrocefalia y presión intracraneal elevada, particularmente en la meningitis criptocócica. Pueden ocurrir convulsiones o episodios parecidos a un accidente cerebrovascular como resultado de una vasculitis cerebral infecciosa o inflamatoria. El proceso inflamatorio puede afectar los nervios craneales y las raíces nerviosas en el espacio subaracnoideo y puede causar neuropatías o radiculopatías craneales.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
CAUSAS INFLAMATORIAS, NEOPLÁSICAS, QUÍMICAS Y OTRAS NO INFECCIOSAS
La meningitis crónica se caracteriza en términos generales como infecciosa o no infecciosa ( tabla 1 ). La región geográfica de residencia, los viajes, el estado inmunológico y las enfermedades subyacentes son los bloques de construcción iniciales para el diagnóstico diferencial. El examen sistemático de los pulmones, la piel, el hígado, el bazo, las articulaciones, los ojos y los ganglios linfáticos proporciona información sobre las enfermedades inflamatorias y granulomatosas que a menudo son la base de la meningitis crónica. Por ejemplo, la uveítis sugiere sarcoidosis, linfoma, enfermedad de Behçet o la rara categoría de "síndromes uveo-meníngeos" idiopáticos. 9La artritis reumatoide y la sarcoidosis pueden provocar reacciones inflamatorias en las meninges, pero también confieren predisposición a la meningitis con infecciones oportunistas. Los tumores o quistes en el neuroeje pueden inducir meningitis química al filtrar contenidos químicos en el LCR, como ocurre con los quistes dermoides o los craneofaringiomas. Las infecciones parameníngeas y las reacciones inflamatorias de diversas fuentes provocan una respuesta inflamatoria estéril en el LCR y se manifiestan como meningitis crónica. Muchos casos que antes se pensaba que eran paquimeningitis idiopática ahora se sabe que se deben a enfermedad IgG4 o artritis reumatoide que afecta a las meninges. 10
Tabla 1. Tipos de meningitis crónica según la causa
CAUSAS INFECCIOSAS
Como predicado para el diagnóstico, es útil familiarizarse con los organismos infecciosos que son endémicos en la región geográfica del paciente y pueden causar meningitis crónica. En áreas donde la tuberculosis es endémica, el tratamiento empírico contra la tuberculosis a menudo se inicia antes de que se haya completado la evaluación diagnóstica de la meningitis. La coccidioidomicosis es endémica en el suroeste de los Estados Unidos, y la histoplasmosis y la blastomicosis ( Figura 1B ) son endémicas en la parte superior del Medio Oeste y en los valles de los ríos Ohio y Mississippi. Cryptococcus gattii , que ha aparecido en la costa del Pacífico, puede causar meningitis crónica en pacientes no inmunodeprimidos. 11En el noreste de los Estados Unidos y el medio oeste superior, la enfermedad de Lyme es una consideración diagnóstica en los casos de meningitis crónica. La meningitis criptocócica es actualmente la causa más común de meningitis crónica en personas inmunodeprimidas y personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con agammaglobulinemia y los que reciben inmunoterapia de depleción de células B son susceptibles a la meningitis crónica por enterovirus. Los glucocorticoides contaminados utilizados para la inyección epidural provocaron un brote de meningitis fúngica crónica en 2012 en los Estados Unidos. 12,13Consultar a los departamentos de salud pública locales puede resultar útil para comprender los brotes inexplicables de meningitis crónica. Los pacientes con antecedentes de tratamiento neuroquirúrgico, colocación de una derivación ventriculoperitoneal, cirugía ótica o diabetes están predispuestos a las causas bacterianas y fúngicas de meningitis crónica. Las causas seleccionadas de meningitis crónica se enumeran en la Tabla 1 . Una lista completa de todas las causas sería demasiado larga para enumerarla aquí.
Figura 1. Resonancia magnética ponderada en T1 de la cabeza que muestra realce leptomeníngeo.
El panel A muestra una imagen axial con contraste de un paciente con meningitis crónica causada por blastomicosis. Hay realce leptomeníngeo en la cisterna basilar alrededor del tronco encefálico (puntas de flecha), en los surcos de la folia del cerebelo (asteriscos), y en el espacio subaracnoideo perivascular de las arterias cerebrales medias (flechas). El panel B muestra una imagen coronal con contraste de un paciente con meningitis tuberculosa crónica. Hay realce leptomeníngeo en los surcos corticales (flechas) y a lo largo de la superficie del tronco del encéfalo (puntas de flecha). El panel C muestra una imagen axial con contraste de un paciente con meningitis crónica causada por neurosarcoidosis. Hay múltiples lesiones pequeñas, nodulares y con realce de contraste (flechas) en las leptomeninges en la superficie frontal inferior del cerebro y borde de la tienda del cerebelo.
Los avances en la obtención de imágenes de la cabeza han permitido la detección de leptomeningitis (que afecta a la pia, la aracnoides y el espacio subaracnoideo lleno de LCR) y la paquimeningitis (que afecta a la duramadre) y la distinción entre las dos. 14 Las imágenes craneales y espinales también son necesarias para identificar infecciones focales y parameníngeas que causan una reacción meníngea crónica estéril.
Se puede usar una tomografía computarizada (TC) de la cabeza para descartar una masa que pueda estar causando una meningitis estéril. También se puede utilizar para la detección de hidrocefalia y efecto de masa antes de realizar la punción lumbar, y aunque la tomografía computarizada realizada con este propósito puede mostrar un realce de las meninges y brindar tranquilidad con respecto a la seguridad de la punción lumbar, no es útil para establecer la causa de meningitis crónica. Las imágenes por resonancia magnética (MRI) de la cabeza con material de contraste pueden ser normales en la meningitis crónica o pueden mostrar hiperintensidad en los surcos cerebrales y cisternas basales en las imágenes de recuperación de inversión atenuadas por líquido ponderadas en T2. Después de la administración de material de contraste, las imágenes suelen mostrar un realce anormal de los espacios subaracnoideos basilares y las membranas leptomeníngeas (Figura 1 ). La hiperintensidad en los surcos cerebrales puede observarse en las imágenes ponderadas por difusión, pero es inespecífica para la meningitis infecciosa. El realce de la duramadre refleja paquimeningitis y dirige la atención a las infecciones que afectan a la duramadre, como los trastornos granulomatosos y la paquimeningitis IgG4. 14 El realce suave y difuso de las membranas durales, sin realce leptomeníngeo, puede indicar hipotensión intracraneal debido a una fuga espontánea de LCR o puede haber sido inducida por una punción lumbar reciente y a veces se confunde con las características de imagen de la meningitis crónica. 15,16 La neuroimagen con resonancia magnética de la cabeza también se utiliza para seleccionar un sitio para la biopsia cerebral, si es necesario para el diagnóstico de meningitis crónica.
EVALUACIÓN Y PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
El recuento de células del LCR está elevado, casi por definición, en la meningitis crónica, pero hay excepciones en personas con inmunosupresión grave o en algunas formas de meningitis neoplásica. 17,18 Por lo general, existe una pleocitosis con predominio de linfocitos debido a la naturaleza crónica del trastorno. Sin embargo, la meningitis tuberculosa y algunas otras infecciones, como nocardia, brucella e infecciones micóticas, pueden caracterizarse por meningitis neutrofílica persistente, y ese patrón de LCR es un indicio de su presencia. 19 También se ha descrito meningitis neutrofílica crónica en trastornos autoinmunes como la enfermedad de Still 20y en casos sin causa identificada. Los eosinófilos pueden indicar meningitis parasitaria o coccidioidea. La concentración de proteína en el LCR casi siempre está elevada, pero este hallazgo es inespecífico. La hipoglucorraquia suele acompañar a las causas infecciosas (y algunas no infecciosas) de la meningitis crónica, incluidas la sarcoidosis y las metástasis meníngeas, pero la concentración de glucosa en el líquido cefalorraquídeo puede ser normal con otras causas.
La Tabla 2 proporciona un enfoque sugerido para el diagnóstico de meningitis crónica. La toma de muestras de LCR de gran volumen (10 a 20 ml por muestra) puede aumentar la sensibilidad diagnóstica de la meningitis tuberculosa y micótica. Las pruebas serológicas de sangre y LCR (p. Ej., El índice de anticuerpos de la enfermedad de Lyme) 21 y la tomografía por emisión de positrones para trastornos sistémicos ocultos pueden proporcionar información útil en casos que de otro modo serían poco conocidos.
Tabla 2. Evaluación de la meningitis crónica.
Un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa micobacteriana (PCR) del LCR para la tuberculosis tiene una sensibilidad estimada cercana al 95% con el uso de técnicas más nuevas. 22 La ausencia de una reacción de interferón-γ en sangre frente a antígenos micobacterianos no descarta la tuberculosis como causa de meningitis. Tres punciones lumbares durante un período de varios días para organismos difíciles de cultivar (hongos y Mycobacterium tuberculosis ) suelen ser suficientes para descartar estos diagnósticos. Un ensayo de β- d -glucano del LCR puede ser un complemento útil para identificar infecciones fúngicas por cándida o exserohilum en pacientes con cultivos negativos o pruebas de antígenos específicos negativos. 23,24La prueba de galactomanano en el LCR ha sido positiva en algunos casos de meningitis por Aspergillus. 25 Para situaciones en las que las decisiones clínicas sobre el inicio o la continuación de la terapia con antibióticos se verán afectadas, en algunos laboratorios se puede realizar la PCR para el gen bacteriano del ARN ribosómico 16S (ARNr). 26 La secuenciación de un producto amplificado puede identificar el organismo. 27 Del mismo modo, si se considera probable una infección por hongos, en algunos laboratorios se pueden realizar pruebas de PCR para ARNr 18S. 28
Por lo general, se consideran suficientes dos tubos de gran volumen para estudios citológicos para detectar meningitis neoplásica. 29 Una evaluación detallada del estado del VIH y una evaluación adicional del estado inmunológico pueden estar justificadas cuando se identifica un patógeno oportunista como la causa de la meningitis. Los defectos en la inmunidad mediada por células y las deficiencias de inmunoglobulinas se asocian con meningitis crónica infecciosa. La cuantificación de células B y células T, con análisis de subconjuntos, y la cuantificación de subconjuntos de inmunoglobulinas pueden ayudar a orientar las decisiones con respecto a la elección y duración del tratamiento.
NUEVOS TEST DIAGNÓSTICOS
Muchos laboratorios de EE. UU. Utilizan ahora una prueba de PCR de múltiples organismos disponible comercialmente para el LCR para el diagnóstico de meningitis aguda y encefalitis. 30 Sin embargo, estas técnicas se consideran menos útiles para la meningitis crónica. La meningoencefalitis crónica por enterovirus puede ser la excepción, ya que es difícil de identificar sin esta prueba. Aunque estos paneles de LCR analizan criptococos ( C. neoformans y C. gattii ), su sensibilidad es del 52%, 31 en comparación con una sensibilidad del 90 al 95% con una prueba independiente para el antígeno criptocócico. 32
Los métodos más nuevos de diagnóstico microbiológico que utilizan secuenciación metagenómica o de próxima generación no limitan la identificación a organismos específicos; más bien, proporcionan información de secuenciación para cualquier ácido nucleico bacteriano, fúngico o viral en el LCR. 33 La sensibilidad y especificidad de la secuenciación de próxima generación en la evaluación de la meningitis crónica aún se están determinando; un estudio en el que participaron siete pacientes con casos desconcertantes de meningitis crónica identificó Taenia solium , VIH, criptococo, aspergillus, histoplasma y cándida, aunque no se puede sacar ninguna conclusión sobre la sensibilidad diagnóstica de esta técnica en una población más amplia de pacientes con meningitis crónica. 4Un estudio de secuenciación metagenómica en muestras de LCR obtenidas en la Clínica Mayo de 53 pacientes en los que había incertidumbre sobre el diagnóstico y 27 muestras derivadas externamente durante un período de 2 años, la tasa de detección diagnóstica de un organismo fue solo del 15%, y más de la mitad de las infecciones detectadas se consideraron incompatibles con la presentación clínica. 34 La tecnología requiere capacidades computacionales complejas y, aunque costosa, es potencialmente más barata que las imágenes y la biopsia cerebral. Aunque los obstáculos para el uso de la secuenciación de próxima generación no son insuperables, todavía no se puede recomendar para el uso inicial de rutina en la evaluación de la meningitis crónica.
BIOPSIA DE CEREBRO
En un paciente con meningitis crónica, deterioro neurológico progresivo y evaluaciones sistémicas y de LCR no concluyentes, se puede considerar una biopsia cerebral y meníngea para establecer el diagnóstico. Hay poca información sobre el rendimiento de la biopsia cerebral en una variedad de pacientes con meningitis crónica. En un estudio retrospectivo de un solo centro de 1994 en el que participaron 37 pacientes que se habían sometido a evaluaciones exhaustivas antes de la biopsia, la mitad de los cuales presentaban anomalías de las leptomeninges en la resonancia magnética, las muestras de biopsia de regiones cerebrales o meníngeas que no mejoraban proporcionaron un diagnóstico en solo el 9% de los pacientes. . 35Sin embargo, se obtuvo un diagnóstico en el 80% de los pacientes con biopsia de una región realzada. Una segunda biopsia fue diagnóstica en tres de cuatro casos. Incluso en casos no diagnósticos, un cambio patológico genérico puede ofrecer una guía con respecto a la terapia empírica. Las características granulomatosas, más que una anomalía vasculítica, podrían apuntar a un ensayo de fármacos para el tratamiento de neurosarcoides en lugar de vasculitis. El granuloma necrotizante podría dar lugar a un ensayo de terapia antituberculosa o antifúngica, según las circunstancias clínicas. La meningitis crónica elude el diagnóstico, a pesar de las pruebas exhaustivas, en una proporción grande pero incierta de pacientes.
TRATAMIENTO EMPÍRICO DE LA MENINGITIS CRÓNICA
Si no se ha establecido el diagnóstico después de pruebas no invasivas o incluso después de una biopsia cerebral, la elección del tratamiento empírico suele ser la terapia antituberculosa, la terapia antifúngica o los glucocorticoides. No se recomienda la terapia con antibióticos empíricos a menos que un historial de exposición u otra información sugiera la presencia de un organismo sensible. En regiones donde la tuberculosis es prevalente, la terapia antituberculosa empírica se considera razonable si se ha descartado la meningitis criptocócica. La terapia antituberculosa no se recomienda empíricamente en todos estos casos; a veces se inicia un ensayo con glucocorticoides cuando existe una mayor sospecha de neurosarcoidosis que de tuberculosis. Incluso en un estudio de 1987 en los Estados Unidos, que involucró a 83 pacientes con meningitis crónica, finalmente se encontró que el 40% tenía meningitis tuberculosa.36 En algunos casos, se recomienda la terapia con glucocorticoides concurrente para la meningitis tuberculosa, pero si no se puede identificar la tuberculosis, los glucocorticoides pueden ser desventajosos porque oscurecen la reducción de la respuesta celular del LCR a la terapia antituberculosa empírica. En regiones donde la tuberculosis es poco común, el tratamiento con glucocorticoides solos, con evaluación clínica de seguimiento e imágenes en 4 a 8 semanas, es un enfoque razonable para los casos de meningitis crónica para los que no se puede establecer un diagnóstico a pesar de una evaluación extensa. 37
PRONÓSTICO
No es posible una declaración general sobre el pronóstico, dada la variedad de trastornos que causan la meningitis crónica. En el futuro, las pruebas de PCR mejoradas y más ampliamente disponibles, como las que están disponibles para la tuberculosis, 22 y la secuenciación de próxima generación 3 pueden revelar más trastornos meníngeos infecciosos. Los nuevos autoanticuerpos contra los antígenos neuronales pueden apuntar a trastornos autoinmunitarios, como ha ocurrido con la meningoencefalitis y la astrocitopatía de proteínas ácidas fibrilares antigliales. 38
Pocos estudios han seguido a los pacientes de manera longitudinal para evaluar el resultado de la meningitis crónica. En un estudio publicado en 1994, antes de la llegada de la PCR y la secuenciación de próxima generación, se siguió durante una media de 50 meses a 49 pacientes con meningitis crónica, en los que no se pudo establecer el diagnóstico. 7 El diagnóstico finalmente se estableció en 10 de los pacientes (8 tenían meningitis neoplásica y 2 tenían meningitis por histoplasma), y 33 de los 39 pacientes restantes tuvieron buenos resultados a pesar de la enfermedad prolongada. Dos pacientes fallecieron sin recibir un diagnóstico. La terapia antituberculosa empírica, administrada principalmente en pacientes del medio oeste superior de los Estados Unidos, no pareció alterar el curso de la enfermedad. Nuestra impresión fue que la terapia con glucocorticoides alivió los síntomas.
CONCLUSIONES
La meningitis crónica es una entidad diagnóstica desafiante que se diferencia de la meningitis aguda con respecto a las causas y el proceso de diagnóstico y se asocia con muchos trastornos inflamatorios infecciosos y no infecciosos subyacentes potenciales. El tratamiento requiere un seguimiento diligente y persistente. A medida que se apliquen juiciosamente la secuenciación de nueva generación y otras técnicas, se pueden lograr tasas más altas de diagnóstico.
Traducción de:
Chronic Meningitis
Allen J. Aksamit, M.D.
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NEJM
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