Presentación de Caso
Un hombre de 55 años fue trasladado a este hospital para la evaluación de una masa mediastínica que se identificó como parte de una evaluación de fiebres intermitentes, sudores nocturnos y fatiga.
El paciente había estado bien hasta 3 meses antes de la admisión a este hospital, cuando desarrolló fatiga y una erupción maculopapular pruriginosa transitoria en el antebrazo. Durante las siguientes 6 semanas, la erupción del antebrazo se resolvió pero la fatiga persistió. El paciente comenzó a dormir siestas durante el día y no podía dedicar días completos a su trabajo en la construcción. También comenzó a tener sudores nocturnos y fiebres con temperaturas de hasta 37,8°C.
Veintisiete días antes de la admisión a este hospital, el paciente descubrió que no podía trabajar debido a la fatiga y buscó una evaluación en el departamento de emergencias de otro hospital. Los análisis de sangre para ácidos nucleicos de anaplasma y babesia fueron negativos, pero las pruebas de detección y confirmación para la enfermedad de Lyme IgM e IgG fueron positivas. Se realizó el diagnóstico de enfermedad de Lyme y se inició tratamiento con doxiciclina. Debido a que se desarrolló malestar gastrointestinal, se suspendió la doxiciclina y se prescribió amoxicilina por el resto del curso de 14 días.
Dieciséis días antes de la admisión a este hospital, el paciente comenzó a tener molestias en el pecho, que describió como una sensación de “pelota de softball” en la parte inferior izquierda del pecho. Las molestias en el pecho limitaban su capacidad para respirar y su médico de atención primaria lo derivó al departamento de emergencias del otro hospital. En la evaluación refirió fatiga y malestar creciente, sudoración nocturna y fiebre, junto con artralgias y mialgias difusas, cefalea, fotofobia con algunos destellos visuales, disnea de esfuerzo, edema, erupción eritematosa pruriginosa en el tórax, anorexia, náuseas, vómitos , malestar y distensión abdominal, y diarrea acuosa que se presentaba tres veces al día.
En el examen, la temperatura era de 36,8°C, la presión arterial de 145/84 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 61 latidos por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El peso fue de 83,9 kg y el índice de masa corporal de 28,1. Había un exantema macular eritematoso difuso tenue en la porción anterior del tórax. El abdomen estaba levemente distendido y difuso a la palpación. Los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina y lipasa fueron normales; otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se obtuvo sangre para cultivo microbiológico. Un electrocardiograma fue normal. Se administró suero salino intravenoso y paracetamol oral, así como tratamiento empírico con piperacilina-tazobactam intravenoso, hidromorfona y ondansetrón. El paciente fue ingresado en el otro hospital.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Quince días antes de la admisión a este hospital, una tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis ( Figura 1A, 1B y 1C ), realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló una masa heterogénea de partes blandas, que medía 6,1 cm por 2,8 cm, en el mediastino anterior. Había múltiples ganglios linfáticos subcarinales y mediastínicos aumentados de tamaño (que medían hasta 15 mm en el eje corto de diámetro), múltiples ganglios linfáticos mesentéricos aumentados de tamaño (que medían hasta 11 mm en el eje corto de diámetro), infiltración de la grasa mesentérica y trazas de ascitis.
Figura 1. Estudios de imagen.
Quince días antes del ingreso en este hospital, una TAC de tórax, abdomen y pelvis se realizó en el primer hospital. Una imagen coronal (Panel A) muestra esplenomegalia (longitud del bazo, 14 cm; valor normal, ≤12), sin infiltración grasa focal y trazas de ascitis (asteriscos) a lo largo del mesenterio sigmoideo derecho y la fascia renal anterior izquierda. Las imágenes transaxiales y coronales (Paneles B y C, respectivamente) muestran una masa mediastínica anterior bilobulada, de 6,1 cm por 2,8 cm, con atenuación de tejido blando (flechas) y ganglios linfáticos agrandados (puntas de flecha). Nueve días antes de la admisión a este hospital, una tomografía por emisión de positrones con 18F-fluoro- desoxiglucosa (FDG-PET) se realizó en el segundo hospital. Un corte grueso, proyección sagital de intensidad máxima de atenuación corregida en las imágenes de PET (Panel D) muestran niveles bajos de captación de FDG en la masa mediastínica anterior (flecha) y un ganglio linfático cervical izquierdo agrandado (punta de flecha). El primer día en este hospital se realizó una TC realzada con contraste de energía dual. Un mapa de yodo transaxial (Panel E) muestra un realce mínimo de la parte anterior de la masa mediastínica, que mide 6,1 cm por 1,9 cm (flecha), en comparación con el realce prominentes de los ganglios linfáticos mediastínicos (puntas de flecha). El día 13 en este hospital, se comenzó a realizar la resonancia magnética, pero no se pudo completar debido a que el paciente tenía dificultad respiratoria cuando fue colocado en decúbito prono. Una imagen rápida transaxial empleando imagen de adquisición de estado estacionario (FIESTA) (Panel F) muestra grasa interdigitada y tejido blando hipointenso en comparación con el músculo, en el mediastino anterior (flechas). La dificultad respiratoria fue causada por grandes derrames pleurales bilaterales (asteriscos).
El malestar abdominal persistió; Se suspendió piperacilina-tazobactam y se pautó ceftriaxona. Dos días después, la TC de abdomen, realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló un nuevo edema pulmonar, nuevos derrames pleurales bilaterales pequeños y un aumento del volumen de la ascitis. El paciente fue trasladado a un segundo hospital para una evaluación adicional.
En la exploración física destacaba leve dolor abdominal y distensión, así como edema en las piernas. Los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina y un análisis de orina fueron normales; en la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio . La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) ( Figura 1D ) reveló una captación indeterminada de FDG de bajo nivel en el tejido blando mediastínico anterior, así como en derrames pleurales y ganglios linfáticos mediastínicos.
Durante la semana siguiente persistió la disnea y el dolor abdominal. Aumento de edema, específicamente en abdomen, piernas y cara; el peso aumentó a 93,0 kg. Se administraron ceftriaxona y metoclopramida por vía intravenosa e hidromorfona, ondansetrón y lactulosa por vía oral. Se realizaron pruebas de laboratorio adicionales ( Tabla 2 ).
Tabla 2. Datos de laboratorio adicionales.
El octavo día en el segundo hospital se realizó cirugía torácica asistida por video. Según los informes, el mediastino apareció inflamado. Al paciente se le realizó evacuación de líquido pleural y biopsia de partes blandas mediastínicas y ganglios linfáticos principalmente en ventana subcarinal (nivel VII). En el examen patológico de las muestras de biopsia, el tejido blando mediastínico mostró tejido fibroconectivo y adiposo con fibrosis, inflamación leve y necrosis grasa, proliferación capilar prominente y congestión; Según los informes, los ganglios linfáticos eran "levemente anormales". La evaluación microbiológica de las muestras de biopsia reveló leucocitos ocasionales, pero no bacilos acidorresistentes ni elementos fúngicos. En la citometría de flujo de las muestras de biopsia, el tejido blando mediastínico no mostró ninguna población celular anormal; los ganglios linfáticos contenían células B policlonales y poblaciones heterogéneas de células T, sin evidencia inmunofenotípica de linfoma. Los cultivos de bacterias, hongos y micobacterias de las muestras de biopsia fueron negativos. El examen citológico del líquido pleural reveló células mesoteliales, linfocitos e histiocitos reactivos, pero no células malignas.
Después del procedimiento, el nivel de creatinina aumentó a 2,93 mg por decilitro (rango de referencia, 0,50 a 1,30). El examen del sedimento urinario reveló cilindros hialinos y granulares. Se administró furosemida intravenosa. El día 15 en el segundo hospital, el paciente fue trasladado a este hospital.
A su llegada, el paciente refirió fatiga persistente, disnea leve, distensión abdominal, edema y anorexia. Las náuseas, los vómitos, la diarrea y el sarpullido en el pecho se habían resuelto. Las fiebres y los sudores nocturnos se habían producido en un patrón creciente y menguante durante las semanas anteriores. Refería fotofobia intermitente y cefalea, sin rigidez de nuca ni fonofobia, y no presenta otros síntomas neurológicos.
El paciente no tenía antecedentes de enfermedad y no había recibido atención médica de rutina como adulto. Tomaba ibuprofeno y paracetamol según lo necesitaba y no tenía alergias conocidas a medicamentos. Había estado expuesto al polvo a través de su trabajo en la construcción. Vivía con su esposa, su hijo y su perro y gato en una comunidad boscosa costera en Nueva Inglaterra. Con frecuencia pasaba tiempo al aire libre, ya sea trabajando o jugando al golf, y había recibido múltiples picaduras de garrapatas. Había viajado a las regiones del Mediterráneo y Oceanía en años anteriores y, más recientemente, al suroeste de los Estados Unidos. El paciente nunca había consumido tabaco ni drogas ilícitas y rara vez bebía cerveza. Su padre había tenido cáncer de próstata y cáncer de colon.
En el examen, la temperatura era de 36,8°C, la presión arterial de 148/82 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 78 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 93% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El peso era de 91,7 kg. El examen neurológico era normal y no había rigidez de nuca. Había crepitantes inspiratorios en el pulmón izquierdo. El abdomen estaba levemente distendido y difuso a la palpación. Se notó una leve fluctuación en el lado derecho del tórax, en el sitio de la incisión quirúrgica. No había adenopatías cervicales, supraclaviculares, submandibulares, submentonianas, axilares o inguinales palpables. Había 2+ edema con fóvea en las piernas.
Los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina, ceruloplasmina, fibrinógeno, folato, globulina, haptoglobina y vitamina B 12 fueron normales; en la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio . El análisis de orina mostró orina amarilla turbia con 2+ de proteína y de 3 a 5 glóbulos rojos por campo de alta potencia (rango de referencia, 0 a 2). Un electrocardiograma fue normal.
La TC de tórax, abdomen y pelvis ( Figura 1E ), realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló una masa en el mediastino anterior, que medía 6,1 cm por 1,9 cm, que era ligeramente más pequeña de lo que había sido en el TAC de tórax previo. Había agrandamiento de los ganglios linfáticos mediastínicos perivasculares, paratraqueales, subcarinales y aortopulmonares (que medían hasta 12 mm en el eje corto del diámetro) con realce heterogéneo. Se detectó aumento de edema pulmonar, derrames pleurales bilaterales moderados, ascitis de volumen moderado, esplenomegalia leve y múltiples ganglios mesentéricos subcentimétricos.
En el tercer día de hospitalización, la resonancia magnética nuclear (RMN) de la cabeza no reveló anomalías. Al cuarto día, un ecocardiograma transtorácico fue normal. Se administró furosemida intravenosa y paracetamol oral. Se realizó punción lumbar y se extrajeron 26 ml de líquido incoloro; no se midió la presión de apertura. Los resultados del análisis del líquido cefalorraquídeo se muestran en la Tabla 3. Al quinto día, la ecografía renal reveló riñones de tamaño normal con parénquima normal y sin hidronefrosis. Se realizó paracentesis diagnóstica; los resultados del análisis del líquido ascítico se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Resultados del estudio del líquido ascítico y del LCR.
El día 13, se inició la resonancia magnética del tórax, pero no se pudo completar porque el paciente tenía dificultad respiratoria cuando se colocó en posición prona. Las secuencias que se obtuvieron antes de la finalización del estudio ( Figura 1F ) mostraron una masa de tejido blando en el mediastino anterior con hipointensidad en las imágenes de eco de gradiente en estado estacionario; la masa era más pequeña de lo que había sido en la TC de tórax realizada antes del traslado a este hospital. Además, había ganglios linfáticos mediastínicos agrandados, grandes derrames pleurales bilaterales, ascitis y un hematoma en el sitio de la incisión quirúrgica.
Se realizaron pruebas de laboratorio adicionales ( Tabla 2 ). Se hizo un diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 55 años previamente sano se presentó con una masa mediastínica anterior, linfadenopatía mediastínica con baja captación de FDG, ganglios linfáticos mesentéricos prominentes y esplenomegalia en presencia de síntomas constitucionales, anasarca, niveles elevados de inflamación marcadores, disfunción renal, hipoalbuminemia, anemia y trombocitopenia. Su síndrome inflamatorio podría ser compatible con una tormenta de citoquinas, que se caracteriza por niveles elevados de citoquinas circulantes, síntomas inflamatorios sistémicos agudos y disfunción orgánica debido a una respuesta inmune excesiva. 1Con una tormenta de citoquinas, la identificación rápida de la causa subyacente y el inicio del tratamiento apropiado son críticos. Los niveles elevados de marcadores inflamatorios, incluida la tasa de sedimentación de eritrocitos y los niveles de proteína C reactiva, ferritina e interleucina-6, son hallazgos inespecíficos. Sin embargo, el desarrollo de este síndrome inflamatorio, junto con una masa mediastínica y linfadenopatía, en un paciente inmunocompetente ayuda a reducir el diagnóstico diferencial de cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes y otras causas relacionadas con el sistema inmunitario.
CÁNCER
La constelación de una masa mediastínica, linfadenopatía, esplenomegalia y síntomas constitucionales es más preocupante para el linfoma, en particular el linfoma de Hodgkin, así como para el timoma y otros tumores sólidos con predilección por el mediastino. Nos dijeron que los ganglios linfáticos extirpados se habían caracterizado como "levemente anormales" en el examen patológico, pero no recibimos una descripción detallada de los hallazgos. Sin embargo, no se mencionó evidencia morfológica o inmunofenotípica de células de Reed-Sternberg u otras poblaciones clonales. Además, el examen patológico de la masa mediastínica no reveló evidencia morfológica de timoma u otros tumores sólidos. La baja captación de FDG también sugiere que el cáncer es poco probable en este caso. Sin embargo, los errores de muestreo de biopsia pueden causar resultados falsos negativos,2 Dado que el examen histológico de una muestra de tejido adecuada es la piedra angular del diagnóstico de cáncer, necesitaríamos volver a examinar las muestras de biopsia de este paciente para determinar si son suficientes o si es necesario repetir la biopsia por escisión.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Varias enfermedades infecciosas pueden causar un síndrome inflamatorio sistémico, pero la presencia de linfadenopatía y una masa mediastínica reduce la lista de posibilidades. Muchas enfermedades infecciosas, incluidas infecciones bacterianas (p. ej., infección por Mycobacterium tuberculosis u otras micobacterias, Borrelia burgdorferi u otros patógenos transmitidos por garrapatas, Bartonella henselae , Treponema pallidum , Coxiella burnetiio leptospira), infecciones virales (p. ej., infección por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o virus de la hepatitis B) y otras infecciones (p. ej., toxoplasmosis, histoplasmosis, criptococosis, coccidioidomicosis o paludismo) — son poco probables, dadas las pruebas microbiológicas negativas, la presentación clínica y la falta de respuesta al tratamiento antibiótico empírico. Aunque las pruebas para la enfermedad de Lyme IgM e IgG fueron positivas, es muy poco probable que la enfermedad de Lyme sea la causa subyacente del síndrome de este paciente, dado que no tenía los rasgos característicos de la enfermedad, así como la falta de respuesta a las semanas. de tratamiento antibiótico. Es importante tener en cuenta que las pruebas para la enfermedad de Lyme IgM pueden permanecer positivas durante años después de la infección. 3,4
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Las enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la vasculitis, la miastenia grave, la enfermedad de Goodpasture y la fiebre reumática, se pueden descartar por los síntomas de presentación y las pruebas negativas de anticuerpos antinucleares y otros marcadores. Las mialgias y artralgias del paciente probablemente reflejan una inflamación inespecífica. Aunque el lupus se asocia con una variedad de síntomas y signos que se superponen con las características de este caso, la prueba negativa de anticuerpos antinucleares y la ausencia de hipocomplementemia proporcionan un alto valor predictivo negativo, lo que nos permite descartar lupus en este caso. 5,6
OTRAS CAUSAS RELACIONADAS CON LA INMUNIDAD
Otras enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, como la sarcoidosis, la enfermedad relacionada con IgG4, la amiloidosis y la deficiencia de la subclase de IgG2, son diagnósticos poco probables en este caso, dados los hallazgos de imágenes, biopsia y laboratorio. Las inmunodeficiencias hereditarias y las condiciones autoinflamatorias normalmente no se manifestarían a los 55 años de edad. La sarcoidosis es una consideración seria en este paciente, pero la ausencia de granulomas en el tejido extirpado hace que este diagnóstico sea poco probable. Sin embargo, es importante asegurarse de que las muestras de la biopsia sean suficientes para descartar este diagnóstico, así como el cáncer. Aunque los niveles bajos de IgG y la subclase IgG2 de este paciente podrían indicar una deficiencia de la subclase IgG2, no tenía antecedentes de infección, y la ausencia de tales antecedentes sugiere que estos hallazgos de laboratorio no son clínicamente significativos. 7 Otras dos enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario permanecen en el diagnóstico diferencial.
LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA
La constelación de fiebres, esplenomegalia, citopenias y niveles elevados de marcadores inflamatorios es característica de la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), que comprende un grupo de trastornos raros de hiperactivación inmunitaria desencadenada por infección, cáncer o enfermedades autoinmunes. Sin embargo, este paciente tenía un nivel de fibrinógeno normal y un nivel de ferritina de menos de 1000 μg por litro, lo que sería poco común en un paciente con HLH. 8 La linfadenopatía y una masa mediastínica también serían inusuales en un paciente con HLH, a menos que la HLH esté desencadenada por un linfoma o una infección, lo cual es poco probable en este caso. No obstante, sería útil evaluar las características morfológicas de la médula ósea, la actividad de las células asesinas naturales y los niveles del receptor de interleucina-2 soluble. 9La evidencia de hemofagocitosis en la médula ósea y la disminución de la actividad de las células asesinas naturales respaldarían el diagnóstico de HLH; un nivel levemente elevado de receptor de interleucina-2 soluble, que refleja la activación de células T, es muy sensible pero menos específico para HLH. 10
ENFERMEDAD DE CASTLEMAN
La enfermedad de Castleman describe un grupo de trastornos linfoproliferativos policlonales raros y heterogéneos que se asocian con un espectro de rasgos histopatológicos característicos. Estas características a menudo se clasifican como hipervasculares o vasculares hialinas, plasmocíticas o mixtas. El síndrome de este paciente es muy compatible con la enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD), que implica linfadenopatía multicéntrica, síntomas constitucionales, citopenias, anasarca y disfunción orgánica debido a una tormenta de citocinas, a menudo impulsada por la interleucina-6. La MCD puede resultar de una infección no controlada por el herpesvirus humano 8 (HHV-8) en personas con infección por VIH o un estado inmunocomprometido (MCD asociada a HHV-8), puede deberse a la producción de citoquinas por células plasmáticas monoclonales (POEMS [polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía , proteína M y cambios en la piel], MCD asociada), o puede tener una causa desconocida o incierta (MCD idiopática [iMCD]). 11 Dado que se presume que este paciente es inmunocompetente y no hay evidencia de células plasmáticas monoclonales, la MCD asociada a HHV-8 y la MCD asociada a POEMS son poco probables; sin embargo, el tejido del ganglio linfático extirpado debe analizarse para detectar HHV-8.
Este paciente cumple con todos los criterios de diagnóstico de consenso para iMCD excepto por las características histológicas en el tejido de los ganglios linfáticos, por lo que se justifica una segunda revisión de la muestra. 12 Tiene linfadenopatía multicéntrica, así como los siguientes 8 de 11 criterios menores (con diagnóstico que requiere ≥2): un nivel elevado de proteína C reactiva, anemia, trombocitopenia, hipoalbuminemia, disfunción renal, síntomas constitucionales, esplenomegalia y acumulación de líquido. Además, se han descartado enfermedades que simulan iMCD. Aunque no son diagnósticos, el nivel elevado de interleucina-6 y la linfadenopatía de volumen pequeño con captación baja de FDG también son compatibles con iMCD.
Además, este paciente tiene características de un subtipo clínico grave de iMCD llamado TAFRO, que se caracteriza por trombocitopenia (T), anasarca (A), fiebre o un nivel elevado de proteína C reactiva o ambos (F), insuficiencia renal o fibrosis de reticulina. o ambos (R), y organomegalia (O). 13Aunque no se requiere para el diagnóstico, hiperplasia megacariocítica en la médula ósea, mielofibrosis, características hialinovasculares o hipervasculares en el tejido de los ganglios linfáticos, un nivel elevado de fosfatasa alcalina, niveles bajos o normales de gammaglobulinas y una masa mediastínica a menudo están presentes en pacientes con iMCD –TAFRO. Los pacientes con iMCD que no cumplen con los criterios para el subtipo TAFRO, que a menudo se describen con iMCD, no especificado de otra manera (iMCD-NOS), tienden a tener trombocitosis, hipergammaglobulinemia y características plasmocíticas en el tejido de los ganglios linfáticos. Aunque la presentación clínica de este paciente es muy consistente con iMCD-TAFRO, se requiere una revisión completa del tejido de los ganglios linfáticos para determinar si los hallazgos histopatológicos respaldan un diagnóstico de iMCD y, de ser así, para determinar qué variante histopatológica está presente.
Con respecto al diagnóstico de tumores mediastínicos, un Case Record publicado en el Journal en 1964 señaló que "'cualquier diagnóstico que no sea histológico en esta área es, en el mejor de los casos, una conjetura fundamentada'; no estoy seguro de qué es en el fondo". el peor." 14 Cuando también están presentes linfadenopatía y síntomas sistémicos progresivos, es esencial una revisión histopatológica crítica de tejido representativo adecuado.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO:
ENFERMEDAD DE CASTLEMAN MULTICÉNTRICA IDIOPÁTICA (SUBTIPO TAFRO).
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Se obtuvieron muestras del segundo hospital para su revisión. En la tinción con hematoxilina y eosina, la masa mediastínica anterior mostró tejido fibroadiposo con fibrosis, necrosis grasa y proliferación vascular benigna, todos ellos hallazgos inespecíficos. El tejido del ganglio linfático de nivel VII ( Figura 2A y 2B) mostró distorsión arquitectónica por una proliferación de folículos que tenían centros germinales involucionados con focos ocasionales de hialinización. Varios centros germinales fueron penetrados por vasos, lo que creó una apariencia de " lollipop". Alrededor de los centros germinales involucionados había zonas de manto prominentemente expandidas, que se caracterizaban por anillos concéntricos de linfocitos con apariencia de “piel de cebolla”. El espacio interfolicular tenía una vascularización aumentada, resaltada por una inmunotinción ERG, y también tenía focos de células plasmáticas aumentadas, eosinófilos dispersos e histiocitos antracóticos. La hibridación in situ para cadenas ligeras de inmunoglobulina kappa y lambda mostró expresión politípica en las células plasmáticas. Una tinción inmunohistoquímica para CD21 ( Figura 2C) mostró mallas de células dendríticas foliculares asociadas con los folículos, con "gemelos" ocasionales (dos centros germinales que comparten una sola malla de células dendríticas foliculares). Una tinción inmunohistoquímica para HHV-8 fue negativa. En el contexto de la presentación clínica de este paciente, estos hallazgos son consistentes con la variante histopatológica hialino-vascular de la enfermedad de Castleman.
Figura 2. Muestras de biopsia de tejido de ganglios linfáticos y médula ósea.
El tejido de los ganglios linfáticos se obtuvo en el segundo hospital en el momento de la cirugía torácica asistida por video. La tinción con hematoxilina eosina (Paneles A y B) muestra un folículo que tiene un centro germinal involucionado con un foco de hialinización y un vaso penetrante (Panel A, flecha). La zona del manto circundante se expande y tiene anillos concéntricos de linfocitos con aspecto de “piel de cebolla”. Hay un aumento de la vascularización en el espacio interfolicular (Panel B), resaltado por una inmunotinción ERG de los vasos (Panel B, recuadro). Una tinción inmunohistoquímica para CD21 (Panel C) muestra folículos "gemelos" ocasionales, con dos centros germinales (flechas) que comparten una sola malla de células dendríticas. En este hospital se obtuvo una muestra de biopsia de médula ósea. Tinción con hematoxilina y eosina (Panel D), muestra médula hipercelular con un marcado aumento en la relación mieloide:eritroide. Hay un mayor número de megacariocitos (flechas), que a menudo están presentes en pequeños grupos y tienen características morfológicas normales.
Examen de una muestra de biopsia de médula ósea obtenida en este hospital ( Figura 2D) reveló una médula hipercelular, con una celularidad de la médula del 70%. No hubo evidencia de fibrosis de reticulina patológicamente significativa. La relación mieloide:eritroide estaba notablemente aumentada, y tanto los elementos mieloides como los eritroides mostraron una maduración completa. Hubo un aumento en el número de megacariocitos, que a menudo estaban presentes en pequeños grupos y tenían características morfológicas normales. No hubo evidencia de agregados linfoides o aumento de células plasmáticas. La citometría de flujo realizada en la muestra de médula ósea no mostró evidencia de una población de células B monoclonales o una población de células T inusual. Estos cambios son consistentes con un proceso reactivo inespecífico, sin evidencia de una enfermedad primaria de la médula ósea. La relación de los hallazgos de la médula ósea con el diagnóstico de la enfermedad de Castleman es incierta,15 El cuadro clínico es compatible con iMCD-TAFRO y se observaron ciertas características histopatológicas, como las características hialino-vasculares en el tejido de los ganglios linfáticos y el aumento del número de megacariocitos en la médula ósea. Sin embargo, la fibrosis de reticulina en la médula ósea, que se puede ver con iMCD-TAFRO, no estaba presente en este caso. 11
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
VARIANTE HISTOPATOLÓGICA HIALINO-VASCULAR DE LA ENFERMEDAD DE CASTLEMAN MULTICÉNTRICA IDIOPÁTICA.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
Siltuximab, un anticuerpo monoclonal que se une a la interleucina-6, ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de pacientes con iMCD, y las pautas actuales recomiendan siltuximab como terapia inicial. 16,17 En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2 que involucró a pacientes con iMCD, el punto final primario de una respuesta radiográfica y sintomática duradera a las 18 semanas ocurrió en 18 de 53 pacientes que recibieron siltuximab (34 %) , pero el punto final primario no ocurrió en ninguno de los 18 pacientes que tenían la variante histopatológica hialino-vascular, de acuerdo con criterios preespecificados evaluados en un laboratorio central de patología. 18Siltuximab se asoció con tasas bajas de respuesta completa (2 %) y respuesta sintomática completa (25 %) en el ensayo fundamental de fase 2, no se ha comparado con un control activo (hasta donde sabemos) y requiere terapia intravenosa continua cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la interrupción del tratamiento debido a efectos adversos.
Alternativamente, la quimioterapia citotóxica combinada también es activa contra esta enfermedad y se ha asociado con respuestas objetivas frecuentes entre pacientes con iMCD en series retrospectivas. 19,20 Dado que este paciente con iMCD presentaba insuficiencia orgánica, pensé que se necesitaba una intervención confiablemente activa con un efecto terapéutico rápido. Se procedió a la administración de R-CVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona) cada 3 semanas durante seis ciclos; este régimen quimioterapéutico tiene un perfil de efectos secundarios aceptable y está limitado en el tiempo. 21
Posteriormente, se demostró que siltuximab tiene un beneficio en una pequeña serie de casos retrospectiva que involucró a pacientes con la variante histopatológica hialina-vascular de iMCD y hallazgos inflamatorios sistémicos, lo que llevó a algunos expertos a recomendar su uso como terapia de primera línea en pacientes como este. . 22 Interpretaría estos datos con cautela, dadas las limitaciones inherentes asociadas con un pequeño estudio retrospectivo y dado que no se observaron respuestas objetivas entre los pacientes con enfermedad vascular hialina en el ensayo pivotal de fase 2. 18 Siltuximab no es mi terapia de primera línea preferida para este paciente con la variante histopatológica hialino-vascular de iMCD, pero es una opción si este paciente tiene una recaída.
Se recomendó una evaluación de la respuesta radiográfica y sintomática después de los primeros dos ciclos de tratamiento y nuevamente al final del tratamiento. La evaluación incluyó anamnesis y examen físico; evaluación de laboratorio para obtener el hemograma completo, perfil químico sanguíneo y niveles de albúmina, citocinas y marcadores inflamatorios; y seguimiento de imágenes PET-CT.
Este paciente completó seis ciclos de R-CVP sin efectos adversos. Tuvo una respuesta rápida y sus síntomas relacionados con iMCD, anasarca, hipoalbuminemia, lesión renal y pancitopenia se resolvieron en días o semanas. Las exploraciones PET-CT obtenidas en el punto intermedio y al final del tratamiento confirmaron la remisión completa. La revisión de las imágenes en serie posteriores, así como las exploraciones de referencia, sugirió una presentación previa al tratamiento de la enfermedad oligocéntrica que afecta solo a los ganglios linfáticos mediastínicos, que está mal definida y puede compartir características con la enfermedad de Castleman unicéntrica (UCD) o iMCD. 23Se desconoce si la enfermedad de Castleman oligocéntrica se trata mejor como UCD o como iMCD. Si bien la radioterapia generalmente no se recomienda para pacientes con iMCD, es una opción de tratamiento con intención curativa para pacientes con UCD que no pueden someterse a una resección quirúrgica completa. 24-31 Por lo tanto, se pensó que este paciente con enfermedad localizada radiográficamente podría beneficiarse de la radioterapia. Un equipo multidisciplinario discutió las opciones de tratamiento y señaló que su enfermedad podría incluirse de manera segura en un campo de radiación. Al comprender el equilibrio de riesgos y beneficios potenciales, el paciente optó por la radioterapia de consolidación. 24 Completó la terapia hace 3 años y permanece sin evidencia de enfermedad.
PERSPECTIVA DEL COMENTARISTA
Aunque iMCD puede progresar rápidamente hasta convertirse en una tormenta mortal de citoquinas, diagnosticar iMCD es un desafío. Dada la urgencia diagnóstica, iMCD debe estar en el diagnóstico diferencial cada vez que un síndrome inflamatorio y linfadenopatía se hayan desarrollado simultáneamente o cada vez que se considere HLH ( Figura 3 ).
Figura 3. Condiciones caracterizadas por inflamación y diagnóstico diferencial para iMCD.
El panel A muestra varias enfermedades autoinmunes o relacionadas con el sistema inmunitario, condiciones iatrogénicas, malignas e infecciosas que pueden causar una inflamación clínicamente significativa. Algunas de estas condiciones puede progresar a una tormenta de citoquinas, que se caracteriza por disfunciones orgánicas impulsadas por citoquinas. El panel B muestra características y diagramas superpuestos para los dos subtipos de Enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática (iMCD): NOS (no especificado de otra manera), y TAFRO (caracterizado por trombocitopenia [T], anasarca [A], fiebre o nivel de proteína C reactiva elevada o ambos [F], insuficiencia renal o fibrosis reticulina o ambos [R] y organomegalia [O]). Pacientes con iMCD que no cumplen con los criterios para iMCD–TAFRO son descritos como iMCD-NOS o iMCD, idiopáticos linfadenopatía plasmocítica ic (iMCD-IPL). ALPES denota síndrome linfoproliferativo autoinmune, receptor de antígeno quimérico CAR, citomegalovirus CMV, Covid-19 enfermedad por coronavirus 2019, CRS cytokine reléase syndrome, virus EBV Epstein-Barr, FDCS folicular sarcoma de células dendríticas, virus de la hepatitis B HBV, HHV-8 herpesvirus humano 8, inmunodeficiencia humana VIH virus, linfohistiocitosis hemofagocítica HLH, AIJ artritis idiopática juvenil, activación de macrófagos MAS, enfermedad de Castleman multicéntrica MCD, Linfoma hemofagocítico asociado a malignidad M-HLH linfohistiocitosis, polineuropatía POEMS, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios en la piel, LES lupus eritematoso sistémico y TB tuberculosis
Me alegra saber lo bien que le está yendo a este paciente, gracias a sus astutos médicos y los avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Castleman desde la descripción original de Benjamin Castleman en un Case Record publicado en el Journal en 1954 32— particularmente durante los últimos 12 años, desde el momento en que me diagnosticaron iMCD, en 2010. Gracias a los esfuerzos internacionales durante la última década, ahora tenemos las primeras pautas diagnósticas de consenso basadas en evidencia 12 y pautas de tratamiento, 16 las primeras descripciones de iMCD–TAFRO, 33 el primer tratamiento aprobado por la FDA, 18 el primer registro de pacientes (Número de ClinicalTrials.gov, NCT02817997. se abre en una pestaña nueva), 34 y una mejora en la supervivencia general a 5 años del 65 % en 2012 al 75 % en 2021. 35,36
DIAGNOSTICO FINAL
ENFERMEDAD DE CASTLEMAN MULTICÉNTRICA IDIOPÁTICA.
Fuente:
David C. Fajgenbaum, M.D., Reece J. Goiffon, M.D., Ph.D., Jacob D. Soumerai, M.D., and Cynthia K. Harris, M.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115849
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