Un hombre de 59 años de edad se presentó con un historial de 3 semanas de fatiga, mareos y dolor de cabeza bifrontal que empeoraba gradualmente. Dos semanas antes de la presentación, tuvo diarrea acuosa, incluido un episodio de hematoquecia, durante 5 días. El día de la presentación tuvo un mareo repentino que le provocó una caída, durante la cual no se golpeó la cabeza ni perdió el conocimiento. Informó que el mareo se resolvió en 3 minutos. Durante una llamada posterior a los servicios médicos de emergencia, de repente no pudo hablar. Su habla se normalizó en 5 minutos. No informó fiebre, dolor abdominal o en el costado, náuseas, vómitos, heces pálidas, hematomas, erupciones cutáneas, palpitaciones o contacto con enfermos, pero informó tener orina oscura y teñida de rojo que comenzó el día de la presentación.
PONENTE
La breve incapacidad para producir el habla es consistente con afasia no fluente y sugiere la posibilidad de un ataque isquémico transitorio. La migraña con aura es menos probable. Típicamente, los ataques isquémicos transitorios son causados por aterosclerosis cerebrovascular o cardioembolismo. Este último también puede causar hematoquecia y hematuria como consecuencia de la isquemia intestinal y el infarto renal, respectivamente, aunque se esperaría que un paciente con cualquiera de estas condiciones presente dolor abdominal intenso o en el costado. El ataque isquémico transitorio que involucra la circulación posterior también puede causar mareos y dolor de cabeza. Una vasculitis sistémica (p. ej., poliarteritis nodosa) también podría explicar su fatiga, síntomas neurológicos, síntomas gastrointestinales y posible hematuria. Aunque las cefaleas bifrontales suelen caracterizarse como cefaleas tensionales, su empeoramiento gradual en el contexto de síntomas sistémicos y afasia puede representar un cáncer en el sistema nervioso central, como el carcinoma metastásico de células renales, dada la posible hematuria. La infección cerebral (p. ej., absceso) también es posible, especialmente si el paciente está inmunodeprimido. Los tumores intracraneales y la infección también pueden causar convulsiones parciales que pueden parecerse a ataques isquémicos transitorios. Se deben obtener más antecedentes y realizar neuroimágenes con urgencia.
EVOLUCIÓN
El paciente tenía antecedentes de dislipemia, hipertensión, obesidad y apnea obstructiva del sueño, que estaba siendo tratada con presión positiva continua nocturna en la vía aérea. Había fumado un paquete de cigarrillos por día durante los últimos 7 años y consumía dos bebidas alcohólicas por día. Sus medicamentos incluyen carvedilol, lisinopril y rosuvastatina. Toma naproxeno para el dolor de cabeza, pero solo obtiene un beneficio parcial. Refiere que no toma otros medicamentos.
PONENTE
El paciente tiene numerosos factores de riesgo de fibrilación auricular y enfermedad cerebrovascular, cualquiera de los cuales le conferiría un riesgo de ataque isquémico transitorio. Cabe destacar que la fibrilación auricular puede desencadenarse por estrés fisiológico, como su enfermedad diarreica reciente. El historial de tabaquismo del paciente también aumenta su riesgo de cáncer.
EVOLUCIÓN
El paciente acudió al servicio de urgencias, donde presentaba temperatura de 36,3°C, frecuencia cardíaca de 58 latidos por minuto y regular, presión arterial de 165/95 mmHg, frecuencia respiratoria de 15 por minuto y saturación de oxígeno de 97% respirando aire ambiente. Su índice de masa corporal era de 30. Las conjuntivas estaban ictéricas y las mucosas orales secas. No presentaba lesión oral ni sangrado. No tenía adenopatías cervicales. Los resultados de los exámenes cardíaco y pulmonar fueron normales. No había dolor abdominal ni hepatoesplenomegalia. El examen de la piel no reveló edema, erupción o ictericia apreciable. El paciente estaba alerta y completamente orientado en el tiempo y el espacio. Los resultados de un examen neurológico fueron normales.
PONENTE
La presión arterial elevada y la bradicardia pueden reflejar un aumento de la presión intracraneal, como el causado por una lesión masiva, pero estas condiciones pueden explicarse simplemente por la hipertensión subyacente del paciente y el uso de un bloqueador beta. Realizaría un examen de fondo de ojo para descartar papiledema. Dada su ictericia conjuntival, se deben medir los niveles de bilirrubina total y directa para ayudar a diferenciar las condiciones asociadas con la hiperbilirrubinemia no conjugada (p. ej., hemólisis o un trastorno de la conjugación de la bilirrubina) de las condiciones asociadas con la hiperbilirrubinemia conjugada (p. ej., hepatitis u obstrucción biliar).
EVOLUCIÓN
El recuento de glóbulos blancos fue de 9940 por milímetro cúbico y el recuento diferencial fue normal. El nivel de hemoglobina fue de 8,3 g por decilitro, el nivel de hematocrito de 25,6% y el volumen corpuscular medio de 94,8 femtolitros. El recuento de plaquetas fue de 7000 por milímetro cúbico. El nivel de nitrógeno ureico en sangre fue de 24 mg por decilitro y el nivel de creatinina de 1,97 mg por decilitro (174 μmol por litro). El resto del panel metabólico básico fue normal. El nivel de lactato deshidrogenasa fue de 1401 unidades por litro (rango normal, 135 a 225). El recuento de reticulocitos fue del 13,2%. La haptoglobina era indetectable. El nivel de bilirrubina total se elevó a 3,7 mg por decilitro (63 μmol por litro) y el nivel de bilirrubina directa fue normal. El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 104 unidades por litro y el nivel de alanina aminotransferasa de 25 unidades por litro. El tiempo de protrombina fue de 15,6 segundos (rango normal, 12,1 a 14,4), y el índice internacional normalizado de 1,2. El tiempo de tromboplastina parcial fue de 30,9 segundos. El nivel de fibrinógeno fue de 312 mg por decilitro y el nivel de troponina T de alta sensibilidad de 80 ng por litro (rango normal, 0 a 14). El análisis de orina mostró sangre 3+ y el examen microscópico del sedimento de orina mostró 72 glóbulos rojos no dismórficos por campo de alta potencia.
PONENTE
Los niveles elevados de aspartato aminotransferasa, lactato deshidrogenasa y bilirrubina no conjugada y el nivel indetectable de haptoglobina sugieren colectivamente hemólisis, que, junto con la fatiga, el dolor de cabeza y la orina oscura del paciente, pueden sugerir hemoglobinuria paroxística nocturna. Sin embargo, los pacientes con esta afección suelen tener hemoglobinuria sin hematuria (es decir, detección de hemo en una tira reactiva sin glóbulos rojos en el sedimento de orina). La anemia hemolítica y la trombocitopenia concomitantes pueden reflejar el síndrome de Evans (es decir, anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia), para lo cual puede ser útil una prueba de antiglobulina directa (de Coombs). Otras posibles causas de anemia y trombocitopenia incluyen microangiopatía trombótica, infección (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana o infección transmitida por garrapatas), y procesos infiltrantes de la médula ósea, como el cáncer hematológico. La producción alterada de médula ósea es menos probable dado el recuento de reticulocitos, que es alto en relación con el nivel de hematocrito. Los resultados de los estudios de coagulación y el nivel normal de fibrinógeno no son compatibles con la coagulación intravascular diseminada. La insuficiencia renal puede estar relacionada con una microangiopatía trombótica o, alternativamente, puede ser secundaria a efectos nefrotóxicos resultantes del uso concomitante de naproxeno y lisinopril, especialmente en el contexto de depleción del volumen intravascular. La hematuria se ha confirmado en los estudios de orina y podría representar sangrado de la mucosa (particularmente dada la trombocitopenia grave), cáncer o glomerulonefritis (aunque entonces también se esperaría proteinuria). El nivel elevado de troponina es compatible con lesión miocárdica, que puede deberse a un desajuste en el suministro y la demanda de oxígeno en el entorno clínico de la anemia o debido a la formación de microtrombos en la vasculatura coronaria, que se puede observar en pacientes con microangiopatía trombótica. Se debe obtener un electrocardiograma.
EVOLUCIÓN
La prueba directa de antiglobulina fue negativa. El electrocardiograma mostró bradicardia sinusal con retraso de la conducción auriculoventricular de primer grado, sin hallazgos sugestivos de isquemia miocárdica. Los hallazgos en la radiografía de tórax y la angiografía por tomografía computarizada de cabeza y cuello fueron normales.
PONENTE
Los resultados negativos de la prueba de antiglobulina directa sugieren que la hemólisis no está mediada por autoanticuerpos contra los glóbulos rojos. Aunque la angiografía por tomografía computarizada de cabeza y cuello no mostró evidencia de tumor o hemorragia, esto no descarta un ataque isquémico transitorio como la causa de la afasia transitoria del paciente. Para evaluar más a fondo la causa de la hemólisis, se debe obtener un frotis de sangre periférica.
EVOLUCIÓN
Un frotis de sangre periférica reveló esquistocitos, fragmentos de glóbulos rojos (aproximadamente cinco por campo de gran aumento), policromasia y glóbulos rojos nucleados. El número y las características morfológicas de los glóbulos blancos eran normales. Las plaquetas eran pocas en número y algunas eran grandes ( Figura 1 ).
Figura 1. Frotis de sangre periférica.
En el Panel A, las flechas negras sólidas indican esquistocitos, que están definidos por el Schistocyte Working Group of the International Council for Standardizacion in Haematology comofragmentos de glóbulos rojos que carecen de palidez central y varían en forma, con ángulos agudos y bordes rectos, células en casco, pequeñas medias lunas, queratocitos y microesferocitos. Punteado las flechas negras indican otros fragmentos de glóbulos rojos y las flechas rojas indican glóbulos rojos policromatofílicos. En el Panel B, la flecha indica un glóbulo rojo nucleado, y en el Panel C, la flecha indica una plaqueta grande.
PACIENTE
Los hallazgos de esquistocitos, fragmentos de glóbulos rojos y reticulocitos en el frotis de sangre periférica son compatibles con una anemia hemolítica microangiopática (MAHA). Los esquistocitos, fragmentos de glóbulos rojos resultantes del daño mecánico (es decir, fuerzas de cizallamiento), se identifican en un frotis de sangre periférica según su tamaño (más pequeños que los glóbulos rojos intactos), formas variables y falta de palidez central. Es probable que las plaquetas grandes representen plaquetas recién producidas, lo que significa una respuesta de la médula ósea al alto grado de consumo de plaquetas.
En general, el cuadro clínico de la AMHA, la trombocitopenia y la lesión renal aguda es consistente con la microangiopatía trombótica. La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es más probable, dados los síntomas neurológicos prominentes y la preservación renal relativa, y puede ser causada por variantes hereditarias en el gen que codifica ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteinasa con un motivo trombospondina tipo 1 13), conocida como TTP hereditaria, o por deficiencia adquirida de ADAMTS13 debido a autoanticuerpos inhibitorios, conocidos como TTP mediada por el sistema inmune (iTTP). El síndrome urémico hemolítico mediado por toxina Shiga permanece en el diagnóstico diferencial, especialmente dada la reciente enfermedad diarreica, aunque generalmente se observa una mayor insuficiencia renal. Además, se puede considerar la microangiopatía trombótica mediada por el complemento y la microangiopatía trombótica inducida por fármacos, aunque los pacientes con estas afecciones también suelen presentar una lesión renal más grave. Además, este paciente no estuvo expuesto a fármacos comúnmente implicados, como la quinina y la ciclosporina. Para evaluar la TTP, se debe obtener la actividad de ADAMTS13 y los niveles de inhibidores antes de la administración de un producto sanguíneo. También se deben realizar cultivos de heces y pruebas de toxina Shiga, pero el rendimiento es bajo después de la fase de colitis aguda. Dado que la sospecha clínica de microangiopatía trombótica mediada por complemento es baja, se pueden aplazar las pruebas de variantes patogénicas del gen del complemento y autoanticuerpos antifactor del complemento.
EVOLUCIÓN
Se enviaron muestras de sangre para evaluar la actividad de ADAMTS13 y los niveles de inhibidor, y se envió una muestra de heces para análisis de toxina Shiga y cultivo bacteriano. La puntuación PLASMIC fue de 6.
PONENTE
La puntuación PLASMIC, que se basa en estudios de laboratorio de rutina (recuento de plaquetas, variable de hemólisis combinada, volumen corpuscular medio, índice normalizado internacional y creatinina) en ausencia de cáncer activo o trasplante reciente, es una de las muchas herramientas clínicas que se utilizan para estimar la probabilidad de deficiencia grave de ADAMTS13 en adultos con trombocitopenia y evidencia de MAHA en un frotis de sangre periférica. Una puntuación PLASMIC de 6 a 7 (con un máximo de 7) indica una alta probabilidad de deficiencia grave de ADAMTS13, mientras que una puntuación de 5 significa una probabilidad intermedia y las puntuaciones de 0 a 4 una probabilidad baja. Debido a que la iTTP suele ser mortal sin un tratamiento urgente, según los datos empíricos, se recomienda el intercambio de plasma y la terapia con glucocorticoides para pacientes con una probabilidad intermedia o alta de iTTP. Dicho tratamiento puede requerir el traslado a un centro capaz de realizar intercambio de plasma. Si no es posible la transferencia inmediata, se puede administrar plasma como medida temporal después de enviar muestras de sangre para la prueba ADAMTS13. Las transfusiones de plaquetas generalmente se evitan en iTTP a menos que estén indicadas para sangrado clínicamente significativo.
EVOLUCIÓN
Dada la alta sospecha clínica de iTTP, el paciente fue trasladado a un centro de tercer nivel de atención. Mientras estaban pendientes los resultados de la prueba ADAMTS13, se inició el intercambio de plasma de emergencia. Fue tratado con metilprednisolona a una dosis de 1 g por día durante 3 días, seguida de una dosis de 2,5 mg por kilogramo de peso corporal por día durante 9 días, después de lo cual la dosis se redujo lentamente. Un cultivo de heces y una prueba de toxina Shiga fueron negativas. Tres días después de la admisión, los resultados de la prueba ADAMTS13 inicial del paciente estuvieron disponibles y mostraron que su nivel de actividad de ADAMTS13 en el momento de la admisión era del 2 %. Los resultados del ensayo del inhibidor de ADAMTS13 mostraron un nivel de autoanticuerpos inhibidores superior a 8,0 unidades Bethesda (rango normal, <0,5).
PONENTE
Un nivel de actividad de ADAMTS13 de menos del 10 %, junto con la presencia de autoanticuerpos inhibidores de ADAMTS13, es consistente con iTTP. Además de la plasmaféresis urgente y la terapia con dosis altas de glucocorticoides, la terapia inmunosupresora con rituximab, un anticuerpo monoclonal que se dirige a las células B, es estándar y debe proporcionarse.
EVOLUCIÓN
El paciente comenzó con un curso de cuatro dosis de rituximab, y cada dosis se tomó una vez por semana. Para el día 4 de hospital, su fatiga había disminuido notablemente y su orina era clara, pero la trombocitopenia severa persistió a pesar de los 9 días de recambio plasmático diario e inmunosupresión.
PONENTE
Aunque la mejoría clínica del paciente es tranquilizadora, la falta de respuesta plaquetaria después de 7 días de recambio plasmático genera preocupación por la PTT refractaria. Mientras se continúa con el intercambio plasmático y la terapia inmunosupresora, sería apropiado considerar el tratamiento con caplacizumab, un fragmento de inmunoglobulina anti-factor de von Willebrand que reduce la formación de microtrombos y el daño de órganos diana al antagonizar las interacciones del factor de von Willebrand con las plaquetas.
EVOLUCIÓN
Diez días después del ingreso, se iniciaron inyecciones diarias de caplacizumab. Doce días después de la admisión, el recuento de plaquetas del paciente superó las 50.000 por milímetro cúbico y se redujo gradualmente la metilprednisolona. Para el día 19 en el hospital, su recuento de plaquetas se mantuvo estable en más de 150 000 por milímetro cúbico y se detuvo el intercambio de plasma diario. El recuento de plaquetas se mantuvo estable y el paciente fue dado de alta al día siguiente con instrucciones de continuar reduciendo la dosis de glucocorticoides y continuar la terapia con caplacizumab hasta que se recupere la actividad de ADAMTS13. Tres meses después, el paciente había interrumpido todas las terapias para la PTT y se sentía bien. Sus niveles de hematocrito, recuento de plaquetas y creatinina habían mejorado.
COMENTARIO
Este paciente presentó fatiga, hematuria y síntomas neurológicos. Se encontró que tenía ictericia conjuntival, aunque no parecía tener ictericia. Las pruebas adicionales revelaron trombocitopenia grave y MAHA. Se realizaron pruebas tempranas de ADAMTS13, transferencia a un centro de atención terciaria y tratamiento empírico para iTTP. En última instancia, se encontró que el nivel de actividad de ADAMTS13 era muy bajo en presencia de un nivel alto de autoanticuerpos inhibidores de ADAMTS13, un hallazgo que confirmó el diagnóstico de iTTP.
La PTT es una microangiopatía trombótica causada por la falta de ADAMTS13, una proteasa que escinde los multímeros del factor de von Willebrand, lo que impide la formación del factor de von Willebrand y los agregados plaquetarios. 1 En pacientes con deficiencia de ADAMTS13, los multímeros grandes del factor de von Willebrand no se escinden y se unen espontáneamente a las plaquetas; estos agregados provocan posteriormente la formación de microtrombos, lo que conduce a la oclusión microvascular con la consiguiente isquemia y disfunción del órgano diana ( Figura 2 ). En iTTP, la deficiencia de ADAMTS13 es causada por un inhibidor de autoanticuerpos; por el contrario, la TTP hereditaria se caracteriza por mutaciones de la línea germinal en ADAMTS13.La TTP hereditaria es mucho menos común que la iTTP, pero los pacientes pueden presentar un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio, y las mujeres pueden tener embarazos complicados recurrentes. 2,3
Figura 2. ADAMSTS13 Actividad en Salud y Enfermedad.
Hay aproximadamente dos o tres casos de iTTP por 1 millón de adultos por año, con una incidencia estimada que es siete veces mayor entre las personas de raza negra que entre las personas de otras razas y más de tres veces mayor entre las mujeres que entre los hombres. 4 La mayoría de los pacientes reciben un diagnóstico en la edad adulta joven o media; los nuevos diagnósticos en niños y ancianos son poco frecuentes. 4 A partir de 2015, en el registro de Oklahoma TTP-Síndrome Urémico Hemolítico de 78 pacientes con iTTP confirmado, el 41% de los pacientes presentaban anomalías neurológicas graves, la mayoría de las cuales eran anomalías focales transitorias, como en el caso actual. 1 Un total de 69% de los pacientes tenían síntomas gastrointestinales y 54% tenían sangrado, púrpura o hematuria. 4Un total del 95% de los pacientes tenían una función renal normal o una lesión renal aguda leve. 1 Se observó disfunción renal severa en solo 4 pacientes (5%); si está presente, la afección sugiere un diagnóstico alternativo, como el síndrome urémico hemolítico. 1
Dado que las características distintivas de iTTP son MAHA y trombocitopenia, es esencial el examen de un frotis de sangre periférica en busca de esquistocitos. Las pautas también enfatizan la importancia de las pruebas ADAMTS13. 5 Aunque se ha demostrado que el tiempo de respuesta rápido para las pruebas ADAMTS13 reduce el uso innecesario de plasma en los centros de atención terciaria (lo que no ha demostrado tener un efecto significativo sobre la mortalidad), las muestras de sangre a menudo se envían a laboratorios de referencia donde existe una amplia variabilidad en el tiempo de respuesta, que va desde días hasta más de una semana. 5,6Mientras los resultados de las pruebas de ADAMTS13 están pendientes, se puede usar una puntuación clínica, como la puntuación PLASMIC o la puntuación francesa, en pacientes con MAHA y trombocitopenia para estimar el riesgo de deficiencia grave de ADAMTS13, como se hizo en el caso actual. 7,8 Debido a que el tratamiento urgente es necesario para la supervivencia, es imperativo un alto índice de sospecha y una derivación temprana a un centro de atención terciaria con experiencia en el tratamiento de la PTT y la capacidad para un intercambio de plasma rápido.
El pilar del tratamiento iTTP es el recambio plasmático rápido y la inmunosupresión. 5,9 El tratamiento con plasmaféresis elimina los autoanticuerpos inhibitorios ADAMTS13 y reemplaza ADAMTS13 mediante el uso de plasma de donante. El intercambio de plasma combinado con inmunosupresión se ha asociado con una mejora significativa en la supervivencia después de un episodio inicial de TTP de aproximadamente 10% a 80 a 90%. 9,10 Se cree que la inmunosupresión inhibe la producción de autoanticuerpos, y el régimen inmunosupresor estándar para la TTP ahora incluye el tratamiento inicial con glucocorticoides y rituximab. 11 En un metanálisis de estudios de cohortes, el uso de rituximab se asoció con reducciones significativas en la recaída y la mortalidad. 12
En el ensayo de fase 3 HERCULES, 13 la adición de caplacizumab a la atención estándar dio como resultado una mejora significativa, aunque pequeña, con respecto al resultado primario del tiempo hasta la normalización del recuento de plaquetas (2,69 días con caplacizumab frente a 2,88 días con placebo) ; el porcentaje de pacientes que tuvieron recurrencia de PTT también fue un 67 % más bajo con caplacizumab que con placebo. Debido a que caplacizumab se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos relacionados con el sangrado, se debe evitar su uso en pacientes que tienen un sangrado considerable o que tienen un alto riesgo de sangrado. 13Las guías internacionales especifican una recomendación condicional, en lugar de fuerte, para caplacizumab, dados los posibles efectos adversos y los costos; la evidencia reciente sugiere que el uso rutinario de caplacizumab no es rentable. 11,14 Por lo tanto, el uso inicial de caplacizumab puede limitarse mejor a pacientes con enfermedad de alto riesgo (p. ej., complicaciones neurológicas o enfermedad crítica); de lo contrario, se reserva para aquellos con trombocitopenia refractaria o empeoramiento del estado clínico.
El control a largo plazo de los recuentos sanguíneos y la actividad de ADAMTS13 es importante en pacientes con iTTP, que se trata como un trastorno autoinmune de por vida. El riesgo estimado de recaída a los 7,5 años es del 41 % y puede estar precedido por niveles bajos de actividad de ADAMTS13 antes del inicio de los síntomas. 2,10 Incluso en ausencia de recaída, los pacientes que han tenido PTT pueden tener secuelas a largo plazo, que incluyen deterioro cognitivo, hipertensión, depresión y accidente cerebrovascular. 10 En un estudio observacional con pacientes en remisión clínica, la actividad de ADAMTS13 de menos del 70 % se asoció con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. 15
Este caso actual ilustra una presentación típica de iTTP, una enfermedad rara. También destaca las características clínicas clave y los hallazgos de laboratorio, la importancia de la plasmaféresis empírica urgente y los avances en el tratamiento de pacientes con enfermedad refractaria.
Traducción de:
“A Shear Decline”
Marla Lipsyc-Sharf, M.D., Nathan T. Connell, M.D., M.P.H., John W. Ostrominski, M.D., Bruce D. Levy, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
The New England Journal of Medicine.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2115778?query=featured_home
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