En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Un hombre de 64 años se presentó en una clínica de reumatología con una historia de 1 año de poliartralgias migratorias. Informó que tenía dolor, hinchazón y enrojecimiento en la cadera izquierda, seguidos de dolor e hinchazón en la cadera derecha, lo que resultó en una capacidad limitada para deambular sin un andador. Posteriormente se desarrolló dolor en ambas rodillas, con hinchazón y limitación del movimiento, que posteriormente migró para afectar ambos hombros.
PONENTE
El paciente presentó poliartritis migratoria. Un diagnóstico diferencial no exhaustivo incluye artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, endocarditis bacteriana subaguda, artritis cristálica, espondiloartropatías y enfermedad de Lyme. La fiebre reumática es poco probable en un adulto mayor que vive en los Estados Unidos. La duración de los síntomas es inconsistente con artritis viral o infección gonocócica diseminada.
EVOLUCIÓN
El paciente refirió fatiga pero no exantema, disnea, dolor torácico, disuria, fiebre, escalofríos o síntomas gastrointestinales. Estaba casado y trabajaba en un escritorio, participaba en actividades mínimas al aire libre y no tenía mascotas ni exposición a animales de granja. No tenía antecedentes de tabaquismo o uso de drogas ilícitas y reportó un consumo mínimo de alcohol. Su madre y su hermano tenían artritis reumatoide y su hijo tenía la enfermedad de Crohn. El examen físico mostró enrojecimiento, calor e hinchazón de ambos hombros con rangos restringidos de abducción, rotación interna y flexión. Otras articulaciones, incluidas las caderas y las rodillas, parecían normales. Los sonidos del corazón eran normales. No se encontraron lesiones en la piel. Se encontró que la velocidad de sedimentación globular (VSG) y el nivel de proteína C reactiva estaban elevados, y el nivel de albúmina era bajo. Un conteo sanguíneo completo, un perfil químico de la sangre de rutina, y el nivel de creatina quinasa estaban en el rango normal. Las pruebas serológicas para factor reumatoide, anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, HLA-B27 y hepatitis B y C fueron negativas. La radiografía mostró derrames en la articulación glenohumeral en ambos hombros. Se inició tratamiento con 20 mg de prednisona al día por presunta polimialgia reumática, sin mejoría sintomática.
PONENTE
La falta de respuesta a la prednisona hace que la polimialgia reumática sea poco probable. Dados los resultados negativos de las pruebas serológicas autoinmunes, la infección (incluida la enfermedad de Lyme, la endocarditis bacteriana subaguda, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o la infección por micobacterias o hongos), o una enfermedad inflamatoria como la artritis reumatoide seronegativa es la que más probablemente explique su presentación. La afectación de la articulación del hombro es menos común en pacientes con artritis cristálica, y el paciente no tiene otros hallazgos que sugieran gota o seudogota, incluidos tofos o condrocalcinosis en las imágenes.
EVOLUCIÓN
Se inició tratamiento con metotrexato y se aumentó la dosis de prednisona a 40 mg, por preocupación por artritis reumatoide seronegativa. Posteriormente se suspendió el metotrexato debido a la falta de mejoría clínica y las elevaciones persistentes de los marcadores inflamatorios, pero se continuó con la prednisona en una dosis de 40 mg diarios. Seis meses más tarde, mientras el paciente todavía tomaba prednisona, se desarrollaron cuadros febriles recurrentes, escalofríos, tos seca, calambres abdominales, estreñimiento, pérdida de peso involuntaria y sudores nocturnos. Tenía poliartralgia persistente sin artritis. El recuento de glóbulos blancos fue de 23,9 × 10 9 por litro (95 % de neutrófilos) y el nivel de hemoglobina fue de 10,5 g por decilitro (volumen corpuscular medio, 62 fl). Su colonoscopia más reciente, que fue normal, se había realizado 6 años antes.
PONENTE
Con la aparición de síntomas adicionales y la leucocitosis con predominio de neutrófilos, sigo preocupado por una infección indolente; otras posibilidades incluyen artritis, vasculitis y cáncer asociados con la enfermedad inflamatoria intestinal. Su uso a largo plazo de prednisona sin diagnóstico, especialmente en ausencia de un beneficio aparente, es preocupante. Se necesita una evaluación de posibles causas infecciosas. La enfermedad de Whipple también debe considerarse en cualquier paciente con poliartritis migratoria seronegativa refractaria a (o exacerbada por) inmunosupresión; su dolor abdominal y pérdida de peso también son sugestivos de enfermedad de Whipple, aunque su estreñimiento sería atípico.
EVOLUCIÓN
Dos muestras de hemocultivos bacterianos y uno para hongos fueron negativos, al igual que las pruebas de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos contra la enfermedad de Lyme y 1,3-β- d -glucano sérico; pruebas serológicas para el virus de Epstein-Barr, histoplasma, blastomices y cryptococcus; y pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para rickettsia, bartonella y babesia. Se enviaron hemocultivos para micobacterias. El nivel de hierro fue de 12 μg por decilitro (rango de referencia, 50 a 150 μg por decilitro), la capacidad total de unión de hierro 224 μg por decilitro (rango de referencia, 250 a 400 μg por decilitro), la saturación de transferrina 5 %, el nivel de ferritina 220 μg por decilitro (rango de referencia, 24 a 336) y el nivel de receptor de transferrina soluble 6,0 mg por litro (rango de referencia, 1,8 a 4,6). La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis mostró engrosamiento circunferencial de la pared del esófago distal, varios ganglios linfáticos mesentéricos centrales levemente prominentes, bronquiolitis leve generalizada y un pequeño derrame pleural en el pulmón izquierdo. La endoscopia superior mostró mucosa de aspecto normal en el esófago, el estómago y el duodeno. Se obtuvo un número no especificado de muestras de biopsia duodenal que mostraron duodenitis; no se observaron macrófagos positivos para ácido peryódico de Schiff (PAS). PCR paraTropheryma whipplei no se realizó. Una nueva colonoscopia fue normal. La tomografía por emisión de positrones con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) con TC (FDG-PET-CT) mostró un aumento de la captación en los ganglios linfáticos mesentéricos.
PONENTE
El nivel normal de ferritina y la baja capacidad total de unión al hierro son consistentes con la anemia de la inflamación crónica, pero la baja saturación de transferrina, los niveles elevados del receptor de transferrina soluble y el volumen corpuscular medio muy bajo sugieren una deficiencia de hierro concomitante. En este punto, se han descartado la enfermedad inflamatoria intestinal y las causas infecciosas comunes. La ausencia de tinción PAS en muestras de biopsia de intestino delgado no descarta la enfermedad de Whipple; las pruebas negativas falsas son comunes, especialmente en la enfermedad que es predominantemente extraintestinal; Se necesitan pruebas de PCR para evaluar más a fondo esta condición. Los hemocultivos negativos hacen que la endocarditis sea menos probable, aunque la endocarditis infecciosa con hemocultivos negativos causada por bacterias fastidiosas que requieren medios especializados (p. ej., Coxiella burnetii ,Mycoplasma pneumoniae , especies de brucella y Legionella pneumophila ) sigue siendo posible. El tratamiento con prednisona debe reducirse y suspenderse, dada la falta de beneficio y los riesgos asociados, incluida la posibilidad de exacerbar una infección.
EVOLUCIÓN
Se inició una reducción gradual de prednisona. Los hemocultivos para micobacterias permanecieron negativos después de 42 días de incubación.
Cuatro meses más tarde, desarrolló dolor torácico pleurítico, disnea de esfuerzo y ortopnea. Sus calambres abdominales se habían resuelto, pero continuaban las fiebres intermitentes. Tomaba prednisona a dosis de 10 mg diarios. La ecocardiografía transtorácica ambulatoria mostró función biventricular y valvular normal. La angiografía por TC de tórax mostró derrame pleural en el pulmón derecho sin embolia pulmonar. Un panel completo de genes autoinflamatorios sugirió una variante de alto riesgo en el gen que codifica el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene 2 ( NOD2 ). Debido a que este hallazgo es característico del síndrome de Yao, una enfermedad autoinflamatoria, se inició un ensayo con sulfasalazina, en espera de pruebas genéticas confirmatorias.
PONENTE
El síndrome de Yao es una enfermedad autoinflamatoria asociada con la desregulación del sistema inmunitario innato. El diagnóstico de la afección requiere criterios clínicos (al menos dos episodios periódicos de fiebre, dermatitis o ambos, además de al menos uno de los siguientes síntomas o signos: dolor abdominal, diarrea, síntomas de síndrome sicca, pericarditis o pleuritis), criterios moleculares (presencia de la variante IVS8 +158 de NOD2 de alto riesgo [encontrada en aproximadamente el 15 % de las personas judías asquenazíes sanas] o R702W [encontrada en aproximadamente el 4,3 % de las personas blancas sanas]), además de un conjunto específico de criterios de exclusión. Aunque este paciente cumplió con estos criterios, no tenía dermatitis, que ocurre en la mayoría de los casos. Análisis genético confirmatorio de NOD2 asociado al síndrome de variantes Yao, aún estaba pendiente. En este contexto, hubiera sido razonable diferir el tratamiento con sulfasalazina a la espera de más información.
EVOLUCIÓN
Los síntomas respiratorios del paciente continuaron progresando. Se presentó a una clínica ambulatoria de nuestra institución para otra opinión. Había dejado de tomar sulfasalazina. Había continuado con la reducción gradual de prednisona y estaba tomando 7 mg de prednisona al día. Refería fatiga, fiebre, anorexia, sudores nocturnos, tos seca, disnea de esfuerzo, ortopnea, dolor torácico pleurítico, estreñimiento y artralgias sin tumefacción articular ni dolor abdominal. Había perdido 22,7 kg desde el inicio de la poliartritis migratoria. Al examen físico, la frecuencia respiratoria era de 24 respiraciones por minuto y la temperatura de 36,7°C; crepitantes inspiratorios, presión venosa yugular elevada y edema con fóvea +1 en ambas piernas. No había linfadenopatía palpable, exantema, tumefacción articular, eritema o déficits neurológicos. Los resultados del análisis genético fueron positivos para el alelo NOD2 IVS8+158.
La TAC de tórax sin contraste mostró engrosamiento pleural bilateral con derrame moderado en el pulmón derecho, derrame pericárdico y adenopatías mediastínicas y subcarinales ( Figura 1 ).
Figura 1. TC de tórax mostrando engrosamiento pleural y derrame pleural.
En el panel A (corte axial), y en el panel B (corte coronal), las imágenes de tomografía de la parte inferior del tórax sin contraste, muestran derrame pericárdico (flecha sólida), y engrosamiento pleural (flecha discontinua), así como derrame pleural (asterisco), en el pulmón derecho.
La ecocardiografía transtorácica mostró engrosamiento pericárdico con trazas de derrame y características fisiológicas constrictivas (desviación del tabique ventricular respiratorio, variación respiratoria en el Doppler de entrada mitral >25% e inversiones diastólicas espiratorias en la vena hepática). FDG-PET-CT mostró captación lineal leve de FDG dentro de las superficies pleural y pericárdica, así como linfadenopatía torácica interna y mediastínica ávida de FDG ( Figura 2).
Figura 2. Imágenes FDG-PET-CT que muestran derrames pleurales y pericárdicos ávidos de FDG.
Una imagen de TC de dosis baja sin material de contraste (Panel A) y una tomografía por emisión de positrones (PET) fusionada con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) y una imagen de TC (Panel B) a través de la parte inferior del tórax y una FDG-PET de proyección de máxima intensidad. -imagen corporal (Panel C) muestra engrosamiento pleural y pericárdico con avidez moderada de FDG (flechas sólidas; valor de captación estandarizado máximo [SUV], 4,2) y ganglios linfáticos torácicos internos y mediastínicos ávidos de FDG (flechas discontinuas; SUV máximo, 2,9).
Se ordenó un análisis de sangre que mide el ADN libre de células microbianas (cfDNA) de más de 1000 especies diferentes de patógenos muertos, moribundos o vivos (Prueba de Karius) debido a la sospecha continua de una causa infecciosa. La resonancia magnética cardíaca mostró hallazgos compatibles con miopericarditis con función y tamaño biventricular normales ( Figura 3 ). Durante la evaluación ambulatoria, se desarrolló un empeoramiento de la disnea y la ortopnea, y el paciente fue ingresado en el hospital.
Figura 3. Resonancia magnética cardíaca que muestra miopericarditis.
Una imagen con saturación de grasa ponderada en T2 del miocardio basal en la proyección axial corta muestra una hiperintensidad T2 sutil y parcheada, más marcada en los segmentos inferior y anteroseptal (flecha continua). Se evidencia derrame pericárdico (asterisco) y engrosamiento pericárdico (flechas discontinuas). Las imágenes de eje corto realzadas con contraste de gadolinio retardado a través del miocardio basal (Panel B) muestran realce retardado parcheado en los segmentos inferior e inferolateral (puntas de flecha) con realce del pericardio (flechas discontinuas). Estos hallazgos son consistentes con miopericarditis.
PONENTE
Ahora se ha desarrollado pleuritis y miopericarditis. La linfadenopatía ávida de FDG podría ser reactiva, aunque sigue siendo posible el cáncer (con metástasis pleural y pericárdica). El siguiente paso sería realizar una toracocentesis diagnóstica y terapéutica. Los resultados de una prueba de cfDNA pueden ser útiles antes de que se intensifique la inmunosupresión, pero esta prueba no sustituye a las pruebas validadas de infección, como la PCR.
EVOLUCIÓN
Se inició tratamiento con furosemida intravenosa y se aumentó la dosis de prednisona a 40 mg diarios. Una ecografía pleural mostró un derrame pleural multiloculado en el pulmón derecho, por lo que se colocó un tubo torácico. El nivel de lactato deshidrogenasa en líquido pleural fue de 111 U por litro (nivel de lactato deshidrogenasa en suero, 226 U por litro [valor de referencia, <222]), el nivel de proteína total en líquido pleural fue de 3,6 g por decilitro (nivel de proteína total en suero, 6,3 g por decilitro), el pH 7,37 y el recuento de glóbulos blancos 4463 por microlitro (100% linfocitos). Dada la disnea progresiva y la presencia del NOD2 IVS8 +158alelo, se administró canakinumab (un antagonista del receptor de la interleucina-1) para el presunto síndrome de Yao después de que los cultivos bacterianos del líquido pleural hubieran sido negativos durante 48 horas. Luego, una prueba de cfDNA dio positivo para 73 moléculas de ADN de T. whipplei por microlitro (valor de referencia,<10).
PONENTE
Los resultados de las pruebas de líquido pleural son consistentes con un derrame exudativo (proporción de proteína en líquido pleural a proteína en suero de >0.5). En el contexto de múltiples manifestaciones consistentes con la enfermedad de Whipple (incluyendo serositis con derrame exudativo, poliartritis migratoria prodrómica, calambres abdominales, pérdida de peso y deficiencia de hierro), la prueba positiva de cfDNA sugiere fuertemente este diagnóstico, aunque esta prueba no es diagnóstica ni se recomienda actualmente. en diagnóstico. Los criterios diagnósticos sugeridos para la enfermedad de Whipple incluyen presentación patognomónica de miorritmia oculomasticatoria u oculofacial-esquelética (es decir, convergencia rítmica de los ojos y contracciones sincrónicas de los músculos masticatorios y los músculos esqueléticos proximales y distales), Macrófagos PAS positivos con tinción Ziehl-Nielsen negativa en una muestra de biopsia de intestino delgado en pacientes con síntomas gastrointestinales predominantes y al menos dos pruebas positivas diferentes (es decir, tinción PAS, PCR o tinción inmunohistoquímica) de la misma muestra o una prueba positiva de al menos dos muestras diferentes. Por lo tanto, el diagnóstico debe confirmarse realizando PCR para T. whipplei, tinción PAS o pruebas inmunohistoquímicas de líquido pleural y muestras de biopsia de intestino delgado. Si se diagnostica la enfermedad de Whipple, también se debe realizar una prueba de PCR de T. whipplei en el líquido cefalorraquídeo (LCR) independientemente de los síntomas o signos neurológicos para evaluar la participación del sistema nervioso central (SNC).
EVOLUCIÓN
El paciente no tenía déficits neurológicos focales, amnesia, confusión o ataxia. Un examen fue negativo para miorritmia oculomasticatoria u oculo-facial-esquelética. Se inició tratamiento con ceftriaxona intravenosa a dosis de 2 g diarios, ante la alta sospecha de enfermedad de Whipple. Se redujo la dosis de prednisona. Una repetición de la prueba del VIH fue negativa. La PCR para T. whipplei del líquido pleural fue positiva. Las biopsias duodenales endoscópicas repetidas mostraron macrófagos positivos para PAS en el duodeno, y la prueba de PCR para T. whipplei fue positiva ( Figura 4 ), lo que confirma el diagnóstico de la enfermedad de Whipple. Los resultados de la prueba PCR de T. whipplei en el LCR fueron negativos.
Figura 4. Muestra de biopsia duodenal que muestra macrófagos positivos para PAS.
Una muestra de biopsia duodenal muestra vellosidades aplanadas (asterisco) y la tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS) revela numerosos macrófagos teñidos de rojo intenso con PAS positivo (flecha), lo que indica la presencia de Tropheryma whipplei .
En el seguimiento ambulatorio 6 semanas después, informó una marcada disminución de sus síntomas respiratorios y constitucionales. Ya había completado un ciclo de ceftriaxona de 2 semanas y se inició un ciclo de trimetoprima-sulfametoxazol de 12 meses. Estaba tomando 5 mg de prednisona al día y la dosis se estaba reduciendo gradualmente.
PONENTE
La enfermedad de Whipple se diagnosticó y trató adecuadamente, con una marcada mejoría en el seguimiento a corto plazo. Se necesitará un seguimiento estrecho para asegurar la resolución de los síntomas y la erradicación de T. whipplei . Si los síntomas persistieran a pesar de la erradicación documentada, se debe reconsiderar el síndrome de Yao y tratarlo con la inmunosupresión adecuada.
COMENTARIO
Este paciente presentaba poliartritis migratoria seronegativa refractaria al tratamiento con prednisona y metotrexato. La poliartritis fue seguida por síntomas constitucionales, calambres abdominales, estreñimiento y pérdida de peso. Se consideró la enfermedad de Whipple, pero el diagnóstico se descartó prematuramente después de una tinción PAS negativa en un número incierto de muestras de biopsia duodenal. El desarrollo subsiguiente de serositis y síntomas respiratorios rápidamente progresivos y la detección de T. whipplei en la prueba de Karius llevaron al diagnóstico de la enfermedad de Whipple mediante pruebas de PCR en líquido pleural y muestras de biopsia de intestino delgado.
La enfermedad de Whipple es un trastorno multisistémico raro causado por T. whipplei , una actinobacteria intracelular grampositiva en forma de bastón que se encuentra en el entorno natural y de la cual los seres humanos son el único huésped conocido. 1 La tasa de incidencia es de aproximadamente 1 a 6 casos por 10.000.000 de personas por año en todo el mundo. 2 Un estudio poblacional reciente en los Estados Unidos reportó una mayor prevalencia entre las personas blancas que entre las personas negras, entre las personas no hispanas que entre las personas hispanas, y entre las personas mayores de 65 años que entre las que tenían 65 años o más jóvenes, pero no se encontraron diferencias materiales según el sexo. 2
La transmisión de T. whipplei ocurre a través del contacto con suelo o aguas residuales contaminadas o por vía fecal-oral. 1,3 Una vez que una persona está infectada, T. whipplei reside dentro de las células mononucleares de la sangre periférica o en las vacuolas de los macrófagos en el intestino delgado, donde evade la inmunidad del huésped creando un entorno antiinflamatorio. 1,4 La mayoría de las personas infectadas finalmente eliminan la infección, algunas (<25 %) se convierten en portadores asintomáticos a largo plazo y una pequeña minoría (<0,01 %) presenta la enfermedad de Whipple clásica o localizada. 3,5El hallazgo de haplo insuficiencia del factor regulador de interferón 4 en miembros de una familia que tenía la enfermedad de Whipple y no en miembros de la familia no infectados sugiere que la susceptibilidad genética puede ser la base del desarrollo de la enfermedad sintomática en algunas personas, en particular las de ascendencia europea. 5
La enfermedad de Whipple clásica afecta predominantemente al intestino delgado y las manifestaciones de presentación comunes en series de casos incluyen pérdida de peso (90 %), diarrea por malabsorción (75 %), dolor abdominal (60 %), artropatía migratoria seronegativa no destructiva (85 %), fiebre (45%) y linfadenopatía (45%); el derrame pleural ocurre con menos frecuencia y el linfoma extraintestinal ocurre en casos raros. 1,6,7 En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Whipple clásica, la artralgia ocurre como síntoma prodrómico años antes del inicio de otras manifestaciones. 1 La afección a menudo se diagnostica incorrectamente como artritis inflamatoria seronegativa, pero los síntomas no responden a la inmunosupresión e incluso pueden empeorar con ella. 8Este fue el caso de nuestro paciente, en quien desarrolló síntomas sistémicos, gastrointestinales y respiratorios mientras tomaba prednisona. 9 En la enfermedad de Whipple localizada, los órganos extraintestinales como el cerebro, el corazón, los pulmones o las articulaciones se ven afectados sin afectación gastrointestinal evidente. 3
El diagnóstico de la enfermedad de Whipple requiere un alto índice de sospecha, lo que puede ser un desafío dada su rareza. La infección por T. whipplei se puede diagnosticar mediante PCR o evaluación histológica y tinción PAS de biopsias duodenales, fluidos corporales o tejidos afectados. 3,4 En un pequeño estudio que involucró a pacientes con síntomas predominantemente gastrointestinales, se informó que las heces y la saliva con PCR positivo tenían una sensibilidad muy alta y un valor predictivo positivo, 10 pero se necesitan más datos para informar la utilidad de estas pruebas en el diagnóstico de la enfermedad de Whipple. enfermedad. Por lo tanto, se deben realizar PCR de confirmación, tinción de PAS y pruebas inmunohistoquímicas de múltiples muestras de biopsia duodenal para confirmar el diagnóstico. 3,4Se ha informado que la prueba de PCR de muestras de biopsia de intestino delgado en la enfermedad de Whipple clásica tiene una sensibilidad de aproximadamente el 89 %, en comparación con aproximadamente el 60 % para la enfermedad de Whipple localizada. 8 La prueba de T. whipplei por medio de PCR en líquido o tejido de sitios extraintestinales afectados puede estar justificada si la prueba de muestras de biopsia duodenal no es confirmatoria o es negativa en el contexto de alta sospecha clínica de enfermedad de Whipple. 3,4
La secuenciación de próxima generación de cfDNA microbiano se puede utilizar para evaluar las causas infecciosas de endocarditis con hemocultivo negativo y antes de la intensificación de la inmunosupresión en pacientes con presentaciones atípicas de enfermedad reumatológica. En el presente caso, los resultados sugirieron el diagnóstico de enfermedad de Whipple. Sin embargo, faltan datos para comparar las pruebas de cfDNA con las pruebas de PCR convencionales, y actualmente no se recomienda el uso de la prueba en pacientes con sospecha de enfermedad de Whipple.
El régimen de tratamiento más utilizado consiste en la inducción con ceftriaxona o meropenem durante 2 semanas, seguida de trimetoprima-sulfametoxazol durante 12 meses. 6 Un ensayo aleatorizado que involucró a 40 pacientes asignados a recibir ceftriaxona o meropenem informó una remisión clínica y de laboratorio en todos los pacientes de ambos grupos a los 3 meses, que se mantuvo durante una mediana de seguimiento de 89 meses. 6 La remisión de laboratorio no requirió pruebas de PCR repetidas negativas. Sin embargo, las pruebas repetidas después del tratamiento mostraron resultados negativos de PCR duodenal en 18 de 19 pacientes y resultados negativos de PCR en LCR inicialmente en los 10 pacientes con enfermedad del SNC. (Más tarde, se observó que un paciente tenía LCR positivo en la prueba de PCR repetida en ausencia de síntomas, que finalmente desapareció con un tratamiento adicional).
Traduccción de:
Jwan A. Naser, M.B., B.S., Delvise Fogwe, M.D., Matthew Ho, M.B., B.Ch., B.A.O., Ph.D., Cristina Corsini Campioli, M.D., and Aditya Shah, M.B., B.S.
NEJM
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