Un hombre de 67 años ingresó en este hospital debido a fiebre, mialgias y un episodio previo de vómitos.
Nueve meses antes de este ingreso, el paciente ingresó en otro hospital con tos y dificultad para respirar, y se le diagnosticó neumonía por enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). Recibió remdesivir, dexametasona y oxígeno suplementario, que se administró a través de una cánula nasal de alto flujo. Su estado clínico mejoró paulatinamente y fue dado de alta a su domicilio con oxígeno suplementario, que se administraría a través de una cánula nasal a razón de 4 litros por minuto.
Mientras el paciente se recuperaba en su domicilio, ubicado en la región de Nueva Inglaterra en el Noreste de los EE UU, persistió la tos y empeoró la dificultad para respirar, a pesar del tratamiento con prednisona. Dos semanas después del alta del hospital, se diagnosticó neumonía organizada. Las pruebas de función pulmonar revelaron un defecto ventilatorio restrictivo severo con alteración del intercambio de gases, y los hallazgos en la tomografía computarizada (TC) del tórax fueron consistentes con una neumonía organizada superpuesta a una enfermedad pulmonar intersticial fibrótica. Se inició tratamiento con pirfenidona y micofenolato mofetilo y se aumentó la dosis de prednisona. A pesar del uso de estos tratamientos, no hubo disminución de la disnea; en consecuencia, se suspendió el tratamiento con pirfenidona y se redujo la dosis de prednisona en el transcurso de los 2 meses previos al ingreso actual. Debido a la persistente disnea severa de esfuerzo,
Dos días antes del ingreso actual, desarrollaron mialgias y náuseas, y se produjo un episodio de vómitos. La temperatura timpánica, medida por el paciente en casa, fue de 40,0°C. También hubo un ligero aumento en la dificultad para respirar y el paciente comenzó a administrar oxígeno suplementario a una velocidad mayor de 5 litros por minuto. Un día antes del ingreso actual, una prueba casera para el antígeno del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) fue negativa. El paciente se presentó al departamento de emergencias de este hospital para una evaluación adicional.
En el servicio de urgencias, el paciente refirió una tos seca crónica que se mantuvo sin cambios. Otros antecedentes médicos incluyeron enfermedad por reflujo gastroesofágico, apnea obstructiva del sueño y cáncer de próstata que había sido tratado quirúrgicamente 4 años antes de esta admisión. Los medicamentos incluyeron albuterol, carbonato de calcio, colecalciferol, ipratropio-albuterol administrado por nebulizador, micofenolato de mofetilo, pantoprazol, prednisona y trimetoprima-sulfametoxazol. No tenía alergias medicamentosas conocidas. Bebía tres o cuatro bebidas alcohólicas a la semana y no fumó durante toda su vida. Vivía en una zona rural de Nueva Inglaterra en cinco acres de tierra con bosques. Usaba agua de pozo en casa, pero hervía el agua potable antes de consumirla. Tenía un perro y pasaba tiempo al aire libre, incluso cortando el césped 1 semana antes de esta admisión. Había tenido picaduras de mosquitos pero no picaduras conocidas de garrapatas. Estaba jubilado de su trabajo anterior como soldador.
En el examen, la temperatura temporal era de 36,6°C, la presión arterial de 126/67 mm Hg, el pulso de 91 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 28 por minuto y la saturación de oxígeno de 97% mientras el paciente recibía oxígeno suplementario a través de un cánula nasal a razón de 5 litros por minuto. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) fue de 24,8. Las respiraciones eran un poco dificultosas y el paciente hablaba en frases cortas. Estuvo alerta y orientado y respondió preguntas apropiadamente. No había candidiasis oral presente. Había crepitantes en las bases de ambos campos pulmonares. No había hepatoesplenomegalia. El resto del examen era normal. Los niveles sanguíneos de electrolitos y glucosa eran normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal. Los resultados del análisis de orina fueron normales. El d -glucano fue inferior a 31 pg por mililitro (valor de referencia, <60), y el índice de galactomanano en sangre fue de 0,13 (rango de referencia, 0,00 a 0,49). Las pruebas para la enfermedad de Lyme y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) fueron negativas; en la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio .
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Un panel viral respiratorio que incluyó pruebas de ácidos nucleicos de SARS-CoV-2 fue negativo. Se obtuvieron estudios de imagen.
La radiografía de tórax reveló opacidades reticulares periféricas bilaterales que eran similares en apariencia a las observadas en los estudios obtenidos 7 y 9 meses antes y eran consistentes con el historial informado de enfermedad pulmonar intersticial del paciente, sin nueva consolidación focal. TAC de tórax ( Figura 1), realizado sin la administración de material de contraste intravenoso, mostró resolución de opacidades multifocales del espacio aéreo y nueva opacidad curvilínea periférica. Había reticulación periférica que no se modificaba con respecto a la observada en los estudios obtenidos 7 y 9 meses antes, distorsión de la arquitectura de predominio basilar y bronquiectasias por tracción con evidencia de panal de abejas en las bases pulmonares. Hubo una ligera disminución de la linfadenopatía mediastínica en comparación con los estudios anteriores y un único ganglio linfático paraesofágico nuevo en el lado derecho.
Figura 1. TAC de tórax al ingreso.
Las imágenes axiales obtenidas con ventanas de pulmón (Paneles A y B) muestran la resolución de la consolidación periférica y la opacidad en vidrio deslustrado multifocal, que se habían observado en tomografías computarizadas obtenidas 7 y 9 meses antes, y una nueva opacidad curvilínea periférica (Panel B, flechas amarillas) . Hay reticulación subpleural con opacidad en vidrio esmerilado asociada, distorsión arquitectónica, bronquioectasias por tracción y panal de abejas (Paneles A y B, flechas negras). Estos hallazgos son compatibles con un patrón de TC de neumonía intersticial habitual. La nueva opacidad curvilínea periférica es consistente con una infección anterior por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo. En comparación con las tomografías computarizadas obtenidas 7 y 9 meses antes, las ventanas mediastínicas muestran una disminución de la linfadenopatía mediastínica (Panel C, y una nueva adenopatía paraesofágica en el lado inferior derecho (Panel D flecha).
Se obtuvieron cultivos de sangre y orina, y se inició el tratamiento con cefepima intravenosa. Doce horas después de que el paciente se presentó al servicio de urgencias, la temperatura temporal era de 38,8 °C, la presión arterial de 82/53 mm Hg, el pulso de 78 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 por minuto y la saturación de oxígeno de 99% mientras el paciente estaba recibiendo oxígeno suplementario a través de una cánula nasal a razón de 5 litros por minuto. Se administró un litro de líquidos intravenosos y la presión arterial aumentó a 108/52 mm Hg. Debido a la enfermedad aguda del paciente, se aumentó la dosis de prednisona y fue ingresado en el hospital.
El primer día de hospitalización, la fiebre persistió; la temperatura temporal máxima fue de 39,9°C. La presión arterial se mantuvo estable; se añadió tratamiento con vancomicina intravenosa.
En el día 2 de hospital, desarrolló pancitopenia y los resultados de las pruebas de función hepática habían empeorado; los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Los cultivos de sangre y orina no mostraron crecimiento. Se realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
Este hombre inmunosuprimido de 67 años con enfermedad pulmonar intersticial presentó fiebre alta, empeoramiento de la hipoxemia y disnea, mialgias, náuseas y vómitos. Posteriormente, se desarrolló pancitopenia, junto con elevación de los niveles de aminotransferasa. Cada uno de estos signos y síntomas de presentación tiene un diagnóstico diferencial potencialmente amplio, pero la combinación de fiebre, pancitopenia y elevación de los niveles de aminotransferasa sugiere un estado de activación inmunitaria, por lo que comenzaré construyendo un diagnóstico diferencial que se centre en la activación inmunitaria y la fiebre.
FIEBRE
Las causas de la fiebre generalmente se dividen en tres categorías amplias: infección, cáncer e inflamación. Las investigaciones iniciales de infección en este paciente revelaron cultivos de sangre y orina negativos, un panel viral respiratorio negativo, un nivel sanguíneo normal de 1,3-β- d -glucano, un índice de galactomanano en sangre normal y pruebas negativas para VIH y enfermedad de Lyme. Teniendo en cuenta que el cáncer era la causa de la fiebre en este paciente, no había antecedentes de tabaquismo, pérdida de peso ni sudores nocturnos, ni linfadenopatía palpable ni hepatoesplenomegalia en el examen. Aparte de un aumento en la linfadenopatía, los hallazgos en la radiografía de tórax y la TC de tórax no cambiaron con respecto a estudios previos. Sin evidencia de una infección aparente o cáncer en este paciente, primero me concentraré en las causas inflamatorias de la fiebre.
LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA Y SESGO DE ACTUALIDAD (RECENCY BIAS)
Antes de revisar inicialmente la presentación clínica de este paciente, recientemente asistí a una conferencia de casos en la que un colega habló sobre un paciente que había tenido una presentación similar de fiebre, pancitopenia y niveles elevados de aminotransferasa y había recibido un diagnóstico de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). La HLH es un síndrome hiperinflamatorio en el que la presencia de varios desencadenantes hace que el sistema inmunitario no regule a la baja los macrófagos activados y las células T citotóxicas. 1Afecta principalmente a niños, pero se ha descrito en adultos hasta los 70 años. La HLH se caracteriza por fiebre, anemia y trombocitopenia (por la destrucción inmunitaria de glóbulos rojos y plaquetas), un nivel elevado de ferritina en la sangre y hepatoesplenomegalia. El sesgo de actualidad probablemente contribuyó a mi consideración temprana de HLH. Sin embargo, este paciente tenía anemia relativamente leve y leucopenia clínicamente significativa, lo que hace que el diagnóstico de HLH sea poco probable.
COMPLICACIONES DEL COVID-19
¿Podría el historial de Covid-19 de este paciente estar contribuyendo a su enfermedad actual? Poco después de que comenzara la pandemia de Covid-19, se describió un nuevo síndrome hiperinflamatorio similar a la enfermedad de Kawasaki en niños con Covid-19: el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C). 2 Poco después, se describió una complicación similar relacionada con Covid-19 en adultos: el síndrome inflamatorio multisistémico en adultos (MIS-A). Además de fiebre, el diagnóstico de MIS-A requiere la presencia de enfermedad cardíaca grave o conjuntivitis exantemática y no purulenta, además de varios criterios secundarios. 3El diagnóstico también requiere una prueba de SARS-CoV-2 positiva reciente y elevación de al menos dos marcadores inflamatorios. Aunque el nivel de proteína C reactiva de este paciente estaba marcadamente elevado, MIS-A es una causa poco probable de su fiebre, dado que Covid-19 se diagnosticó 9 meses antes de la admisión actual y no hay enfermedad cardíaca, erupción o conjuntivitis no purulenta.
TRATAMIENTO CON MICOFENOLATO MOFETILO
Hay informes de casos de un síndrome inflamatorio agudo asociado con el uso de micofenolato mofetilo. Se caracteriza por fiebre, artralgia, artritis, mialgia y marcadores inflamatorios elevados en ausencia de infección. 4-8 Sin embargo, este síndrome generalmente ocurre dentro de 1 semana después del inicio de la terapia con micofenolato mofetilo o después de un cambio en la dosis. Este paciente había estado recibiendo una dosis estable de micofenolato mofetilo durante 6 meses. Aunque es posible que en este paciente se presente un síndrome inflamatorio relacionado con el micofenolato mofetilo, este síndrome es raro.
INFECCIÓN
Dado que este paciente había sido tratado por enfermedad pulmonar intersticial con micofenolato mofetilo y prednisona, estaba en riesgo de varias infecciones asociadas con la terapia inmunosupresora. La leucopenia podría ser causada por una enfermedad aguda o podría ser un efecto de la terapia con micofenolato de mofetilo. Aunque la dosis de prednisona se había reducido en el transcurso de los 2 meses anteriores a esta admisión, considero que este paciente está moderadamente inmunocomprometido.
¿Qué otras pistas pueden ayudar a determinar si este paciente tenía una enfermedad infecciosa? Tenía hipoxemia crónica y disnea por enfermedad pulmonar intersticial, pero estos síntomas habían empeorado bruscamente. Una fuente de infección no pulmonar podría causar un empeoramiento de la disnea y la hipoxemia al estresar aún más sus pulmones ya enfermos de forma crónica. Sin embargo, el empeoramiento de la disnea y la hipoxemia también podrían ser indicios de una fuente de infección pulmonar.
INFECCIÓN PULMONAR
Las imágenes de tórax no mostraron evidencia de neumonía bacteriana, viral o atípica o de tuberculosis pulmonar. El paciente había estado recibiendo trimetoprim-sulfametoxazol de forma profiláctica para la neumonía por Pneumocystis jiroveci , lo que hace que este diagnóstico sea poco probable. El nivel en sangre de 1,3-β- d -glucano no estaba elevado, lo que argumenta aún más en contra de un diagnóstico de neumonía por P. jiroveci . Además, el índice de galactomanano en sangre era normal. ¿Cómo ayudan estos marcadores fúngicos negativos a refinar el diagnóstico diferencial cuando se consideran patógenos como el aspergillus?
El polisacárido 1,3-β- d -glucano es un constituyente de la pared celular de muchos hongos. El ensayo de 1,3-β - d -glucano para diagnosticar la infección fúngica invasiva tiene una sensibilidad del 50 al 77 % y una especificidad del 85 al 99 %. 9,10 El galactomanano es un polisacárido más específico que forma parte de la pared celular de especies de aspergillus y varios otros hongos. El ensayo de galactomanano para identificar la infección o colonización por aspergillus tiene una sensibilidad del 81 % y una especificidad del 82 %. 11 Por lo tanto, un nivel sanguíneo normal de 1,3-β- d-glucano y un índice de galactomanano en sangre normal no descartan una infección fúngica invasiva en este paciente. Sin embargo, las infecciones fúngicas invasivas se observan principalmente en pacientes gravemente inmunocomprometidos, como los que tienen leucemia o los que se han sometido a un trasplante de médula ósea. En un paciente moderadamente inmunocomprometido como este, las pruebas de 1,3-β - d -glucano o galactomanano generalmente no están indicadas, dada la baja probabilidad de una enfermedad fúngica invasiva. 12
INFECCIÓN SISTÉMICA
¿Podría este paciente haber tenido una fuente de infección no pulmonar? De hecho, hubo un hallazgo importante en la TC de tórax que sugiere una infección sistémica. El grado de adenopatías mediastínicas estaba levemente disminuido en comparación con estudios previos, pero era notable el hallazgo de un nuevo ganglio paraesofágico. Los ganglios linfáticos paraesofágicos drenan el esófago y las áreas debajo del diafragma, no los pulmones. 13 La presencia de un nuevo ganglio linfático paraesofágico sugiere una fuente de infección abdominal o una fuente sistémica. Aunque el paciente tenía náuseas, vómitos y niveles elevados de aminotransferasa, no hay otros elementos de la historia o el examen físico que sugieran un proceso abdominal.
Las posibles fuentes sistémicas de infección en este paciente con leucopenia, trombocitopenia y niveles elevados de aminotransferasa concurrentes incluyen infecciones virales como la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV), la infección por citomegalovirus (CMV) y la hepatitis viral. Sin embargo, a menudo me resulta útil hacer la pregunta: "¿Por qué ahora?"¿Hay eventos recientes que puedan correlacionarse con el inicio de su enfermedad?
Es interesante notar que este paciente pasó mucho tiempo al aire libre y que había cortado el césped la semana anterior a esta admisión. Además, vivía en la zona rural de Nueva Inglaterra, tenía un perro y reportó picaduras de mosquitos recientes. Aunque no había tenido picaduras de garrapatas conocidas, ciertamente estaba en riesgo de sufrirlas. Aunque sería prudente realizar pruebas de infección por VEB, infección por CMV y hepatitis viral en este paciente, es más probable que una enfermedad transmitida por mosquitos o garrapatas explique su síndrome clínico, dado el historial de actividad al aire libre (Tabla 2 ) .
Tabla 2. Características clínicas de enfermedades transmitidas por garrapatas y mosquitos en comparación con la enfermedad de este paciente.
La infección por un virus transmitido por mosquitos, como el virus del Nilo Occidental o el virus de la encefalitis equina del este, es poco probable en este paciente porque no tenía encefalopatía. La fiebre maculosa de las Montañas Rocosas también es poco probable porque no tenía dolor de cabeza ni sarpullido difuso que incluyera las palmas de las manos y las plantas de los pies. La babesiosis es improbable dada la ausencia de anemia hemolítica.
La ehrlichiosis y la anaplasmosis son enfermedades transmitidas por garrapatas que se caracterizan por fiebre, leucopenia, trombocitopenia y niveles elevados de aminotransferasa. Las personas con anaplasmosis a menudo tienen una linfopenia pronunciada, 14 como se vio en este paciente. La ehrlichiosis se asocia con exantema en el 33 % de los pacientes afectados y con encefalopatía en aproximadamente el 20 % de los pacientes; la erupción y la encefalopatía son raras en pacientes con anaplasmosis. 15,17,23 El vector de las especies de ehrlichia es la garrapata estrella solitaria ( Amblyomma americanum ), y la ehrlichiosis es más común en el sur y el centro de los Estados Unidos. 24 Anaplasma phagocytophilum , la bacteria que causa la anaplasmosis, es transmitida por la garrapata del venado (Ixodes scapularis ), que también es el vector de la enfermedad de Lyme y la babesiosis, en el noreste y medio oeste superior de los Estados Unidos. 25 De acuerdo con la mayor actividad de sus vectores, tanto la ehrlichiosis como la anaplasmosis tienen la mayor prevalencia a fines de la primavera y principios del verano. Aunque no se especifica la estación en la que se presentó este paciente, podemos suponer que era primavera o verano cuando estaría afuera cortando el césped.
Ambas enfermedades están asociadas con una alta incidencia de hospitalización (57 % por ehrlichiosis y 36 % por anaplasmosis) y pueden progresar a un shock séptico o una enfermedad similar a un shock tóxico si no se tratan. 26,27 La ehrlichiosis es mortal en el 1,0 al 2,7 % de los pacientes afectados y la anaplasmosis es mortal en el 0,3 % de los pacientes. 28 Los factores de riesgo de enfermedad grave incluyen compromiso inmunológico, edad avanzada y retraso en el inicio del tratamiento.
Clínicamente, la ehrlichiosis y la anaplasmosis a menudo son indistinguibles y se tratan de la misma manera. Dada la prevalencia mucho mayor de anaplasmosis en Nueva Inglaterra, así como la presencia de linfopenia en este paciente, sospecho que este paciente tenía anaplasmosis. Para confirmar este diagnóstico, obtendría una muestra de sangre para la prueba de ácido nucleico para anaplasma e iniciaría el tratamiento con doxiciclina inmediatamente mientras esperaba los resultados de esa prueba de diagnóstico.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
ANAPLASMOSIS.
DISCUSIÓN MICROBIOLÓGICA
La prueba de amplificación de ácido nucleico (NAAT) para especies de ehrlichia y CMV fue negativa, al igual que un examen de frotis de sangre gruesos y delgados para especies de babesia y plasmodium. Los análisis de sangre para los virus de la hepatitis A, B y C también fueron negativos. Los resultados de las pruebas serológicas para EBV fueron consistentes con una infección previa. Finalmente, el diagnóstico en este caso fue confirmado por la presencia de ácidos nucleicos de A. phagocytophilum en una muestra de sangre total.
El diagnóstico de anaplasmosis se puede lograr por medio de métodos directos e indirectos. Los métodos de diagnóstico directo incluyen NAAT y microscopía. La sensibilidad de la NAAT oscila entre el 70 y el 90 % y es más alta cuando la prueba se realiza en las primeras etapas del curso de la enfermedad. La especificidad se acerca al 100%. Dadas estas características de prueba, se considera que la NAAT es la prueba de elección, particularmente durante las primeras etapas de la enfermedad. 29,30 El examen microscópico de un frotis de sangre periférica o de capa leucocitaria (teñido con la tinción de Wright-Giemsa) puede detectar inclusiones intracitoplasmáticas (mórulas) en los granulocitos, lo que puede respaldar el diagnóstico. Sin embargo, la microscopía requiere mucho tiempo y depende en gran medida del operador. La sensibilidad general del análisis microscópico oscila entre el 25 y el 75 %. 29
Las pruebas diagnósticas indirectas incluyen pruebas serológicas, así como la evaluación del recuento de sangre periférica y pruebas de función hepática. Las pruebas serológicas requieren muestras de suero pareadas que se obtienen durante las fases aguda y de convalecencia de la infección; la sensibilidad de la prueba es particularmente limitada en la infección temprana. Las anomalías de laboratorio de apoyo, aunque menos específicas, observadas durante la presentación de este paciente incluyeron niveles elevados de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa, así como leucopenia, trombocitopenia y un nivel elevado de proteína C reactiva. Se observan niveles elevados de aminotransferasa en aproximadamente el 80% de los pacientes afectados. La trombocitopenia y la leucopenia ocurren en el 75 % y el 55 % de los pacientes, respectivamente, y se observan elevaciones de la proteína C reactiva en más del 90 % de los pacientes.31-33 Es muy poco probable que ocurran trombocitosis y leucocitosis en pacientes con anaplasmosis, a menos que tales anormalidades sean causadas por un proceso alternativo. 34 La anemia ocurre en menos de un tercio de los pacientes, 16 y por lo tanto este hallazgo puede ayudar a distinguir la anaplasmosis de la babesiosis, una infección parasitaria transmitida por las mismas especies de garrapatas ixodes en una distribución geográfica similar. Se espera anemia en casos de babesiosis, y el nivel de hemoglobina relativamente normal en este paciente fue una pista de que la babesiosis era un diagnóstico menos probable.
DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO
INFECCIÓN POR ANAPLASMA PHAGOCYTOPHILUM.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
La terapia antimicrobiana está justificada en todos los pacientes con un diagnóstico confirmado de anaplasmosis. Este paciente recibió doxiciclina durante un total de 10 días. La doxiciclina es el tratamiento preferido para adultos con anaplasmosis y no hay resistencia documentada a este agente. 30 Esta observación se basa principalmente en datos retrospectivos, ya que faltan datos de ensayos controlados aleatorios. Las tetraciclinas son bactericidas contra las especies de anaplasma y se asocian con relativamente pocos efectos tóxicos. Además, la coinfección con Borrelia burgdorferi , el agente causante de la enfermedad de Lyme, que es transmitida por la misma especie de garrapata ixodes que transmite A. phagocytophilum , puede ocurrir en hasta un 12 % de los pacientes. 35El riesgo de coinfección ofrece una justificación adicional para el uso de doxiciclina, que es activa contra ambas especies bacterianas. Las rifamicinas han mostrado actividad in vitro contra especies de anaplasma y se pueden considerar si se necesita una alternativa a la doxiciclina.
La doxiciclina generalmente se administra durante 7 a 10 días. La infección persistente después del tratamiento es extremadamente poco común. Se debe brindar asesoramiento sobre medidas preventivas para evitar futuras picaduras de garrapatas, como el uso de repelentes y ropa protectora. Actualmente no hay vacunas autorizadas disponibles y la infección previa no proporciona inmunidad protectora contra la reinfección.
La fiebre de este paciente se resolvió dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la terapia con doxiciclina. Las anomalías en la función hematológica y la función hepática se resolvieron en varios días. Un mes después de la resolución de la anaplasmosis, el paciente se sometió con éxito a un trasplante de pulmón bilateral por su enfermedad pulmonar intersticial subyacente.
DIAGNOSTICO FINAL
ANAPLASMOSIS GRANULOCÍTICA HUMANA.
Traducción de:
“A 67-Year-Old Man with Interstitial Lung Disease, Fever, and Myalgias”
Hemal N. Sampat, M.D., Amita Sharma, M.D., and E. Zachary Nussbaum, M.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2211364?query=featured_home
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