La glándula suprarrenal está formada por la corteza y la médula. La corteza suprarrenal secreta tres clases de hormonas esteroides: glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos. La zona glomerulosa externa secreta el mineralocorticoide aldosterona, que desempeña un papel clave en el mantenimiento del volumen intravascular y la homeostasis del potasio. La zona fasciculada central produce cortisol, un glucocorticoide y mineralocorticoide, que es un actor crucial en la respuesta al estrés y un factor importante en el metabolismo y las funciones inmunitarias. La capa interna, la zona reticularis, produce andrógenos, que sirven como precursores de testosterona y androstenediona; juegan un papel en el desarrollo de las características sexuales secundarias en las mujeres.
GLUCOCORTICOIDES
La corteza suprarrenal, al ser estimulada por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) a través de una proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR), capta el colesterol, el sustrato principal para la esteroidogénesis. Las hormonas específicas para las tres zonas de la corteza suprarrenal se producen luego a través de una serie de pasos coordinados de las enzimas del citocromo P450. El cortisol circula en el plasma como cortisol libre y unido a proteínas y metabolitos de cortisol. El cortisol es el principal glucocorticoide endógeno fisiológico que actúa uniéndose a los receptores de glucocorticoides intranucleares que se expresan en muchos tejidos. El cortisol también es un potente agonista de los receptores de mineralocorticoides capaz de inducir efectos similares a los de la aldosterona; sin embargo, la coexpresión de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD II) con el receptor de mineralocorticoides en el riñón asegura la inactivación de la mayor parte del cortisol a cortisona y, por lo tanto, previene un estado de exceso de mineralocorticoides. El cortisol libre o no unido, que es aproximadamente el 5% del cortisol total, es la hormona fisiológicamente activa que actúa en los tejidos.
REGULACIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-PITUITARIO-ADRENAL
La ACTH secretada por la hipófisis anterior regula la síntesis de cortisol suprarrenal. La ACTH se procesa a partir de una molécula precursora grande, la proopiomelanocortina (POMC), junto con otros péptidos, como la beta lipotropina, las endorfinas y la hormona estimulante de los melanocitos. La hormona liberadora de corticotropina (CRH), producida en el hipotálamo, estimula la liberación de ACTH y sus péptidos relacionados (fig. 50.1).
Figura 50.1. Regulación de retroalimentación del sistema hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). El eje HPA. Los sitios principales para el control de retroalimentación del cortisol plasmático son la glándula pituitaria, el hipotálamo y los centros superiores del cerebro. Hay un ciclo de retroalimentación corto que implica la inhibición de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) por la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Hay un control de retroalimentación negativa del cortisol sobre la hipófisis y el hipotálamo.
Las citocinas inflamatorias en respuesta al estrés conducen a un aumento del cortisol a través del hipotálamo y el cortisol producido, a su vez, suprime las citocinas proinflamatorias. (–) Supresión; (+) estimulación; DHEA, dehidroepiandrostenediona; IL, interleucina; POMC, proopiomelanocortina; TNF, factor de necrosis tumoral. (De Trikudanathan S, Dluhy RG. Disfunción cortical suprarrenal. En: Blake MA, Boland G, eds. Adrenal Imaging. Nueva York: Humana Press; 2009:35–56.)
Varios factores influyen en la liberación de ACTH: CRH, arginina vasopresina (AVP), ritmo circadiano, estrés y niveles de cortisol libre. La ACTH tiene un patrón de secreción pulsátil y sigue un ritmo circadiano, con niveles máximos antes de despertar y valores mínimos al final de la noche. El patrón de sueño-vigilia, que se ve alterado por los viajes de larga distancia a través de zonas horarias o por el trabajo nocturno, tarda unas 2 semanas en restablecerse. El estrés como la fiebre, la cirugía, la hipoglucemia, el ejercicio y las emociones agudas desencadenan la liberación de CRH, AVP y, posteriormente, ACTH; también se activa el sistema nervioso simpático. La interacción inmunoendocrina ocurre cuando las citocinas proinflamatorias (en particular, la interleucina 1, la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral α) aumentan los efectos de la CRH y la AVP sobre la secreción de ACTH. Finalmente, el cortisol plasmático libre ejerce un control de retroalimentación negativa de la secreción de ACTH, por lo que el cortisol inhibe la transcripción del gen POMC en la hipófisis anterior y la secreción de CRH y AVP en el hipotálamo. El cortisol también estimula los centros cerebrales superiores (como el hipocampo y el sistema reticular) e inhibe el locus coeruleus/sistema simpático. La administración crónica de corticosteroides suprime el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), que persiste durante meses después de la interrupción del tratamiento.
Acciones fisiológicas y fisiopatológicas de los glucocorticoides.
Los glucocorticoides juegan un papel fundamental en el metabolismo intermedio de carbohidratos, proteínas y grasas. Los glucocorticoides aumentan la concentración de glucosa en sangre aumentando la síntesis de glucógeno hepático y estimulando la gluconeogénesis. Los glucocorticoides también ejercen una acción antiinsulina en los tejidos periféricos al reducir la captación de glucosa. En consecuencia, el aumento de las acciones de los glucocorticoides produce resistencia a la insulina y un aumento de las concentraciones de glucosa en sangre en el marco de un aumento del catabolismo de proteínas y lípidos.
El exceso de cortisol conduce a un aumento del depósito de tejido adiposo en el centro de las vísceras en oposición a la periferia. El exceso de glucocorticoides causa sarcopenia por acciones catabólicas, así como por la reducción de la síntesis de proteínas en el músculo. En el esqueleto, la actividad osteoblástica se inhibe dando lugar a osteoporosis en exceso de glucocorticoides. Los glucocorticoides suprimen las citocinas inflamatorias y alteran la inmunidad mediada por células. Los glucocorticoides aumentan el recuento de neutrófilos por la desmarginación de los neutrófilos con el agotamiento de los eosinófilos. Los cambios en los niveles de cortisol afectan el estado de ánimo y el sueño, lo que implica que el cerebro es un objetivo importante de esta hormona. El hipercortisolismo está fuertemente asociado con el estado de ánimo deprimido, la depresión y el insomnio.
Síndrome de Cushing
El síndrome de Cushing resulta de la exposición prolongada e inapropiada a niveles elevados de glucocorticoides. El hipercortisolismo endógeno puede ser causado por la secreción excesiva de ACTH de la hipófisis (enfermedad de Cushing 70 %) o por tumores neuroendocrinos no hipofisarios ectópicos (15 %) o por la secreción excesiva de cortisol por tumores suprarrenales (15 %). Sin embargo, la causa más frecuente del síndrome de Cushing es la iatrogenia por prescripción médica de glucocorticoides.
El cuadro 50.1 enumera las causas del síndrome de Cushing.
Cuadro 50.1 Causas del síndrome de Cushing.
Las causas raras del síndrome de Cushing independiente de ACTH incluyen hiperplasia macronodular y enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (PPNAD, hiperplasia micronodular). PPNAD puede ser esporádica o, más a menudo, una parte del complejo de Carney. El complejo de Carney es un trastorno autosómico dominante caracterizado por pigmentación de la piel, tumores endocrinos (principalmente PPNAD) y tumores no endocrinos como mixomas cutáneos, mixomas cardíacos y schwannomas.
Características clínicas del síndrome de Cushing
Las características prominentes del síndrome de Cushing incluyen obesidad central o troncal con depósitos de grasa aumentados en sitios distintivos como el área dorsocervical (giba de búfalo), las almohadillas de grasa supraclaviculares y el lecho mesentérico. Las extremidades carecen de grasa y parecen delgadas. Los pacientes pueden desarrollar cara de luna llena, hirsutismo y plétora facial. Los signos de pérdida de proteínas se observan de manera característica con piel delgada, fácil formación de hematomas, estrías cutáneas violáceas anchas y miopatía proximal. La osteoporosis puede ocurrir con fracturas vertebrales. La intolerancia a la glucosa ocurre debido a la resistencia a la insulina, con diabetes mellitus manifiesta en alrededor del 20% de los pacientes. Los estudios de imagen muestran esteatosis hepática y aumento de la grasa visceral. El exceso de cortisol predispone a la hipertensión y por lo tanto aumenta el riesgo cardiovascular. En las mujeres, el aumento de los niveles de andrógenos suprarrenales (cuando el síndrome de Cushing está mediado por ACTH) puede provocar acné, hirsutismo y anomalías menstruales, como oligomenorrea y amenorrea. Pueden producirse disfunciones emocionales que van desde la irritabilidad hasta la depresión o incluso una psicosis franca. Las infecciones de heridas son comunes y contribuyen a la mala cicatrización de heridas. El espectro de presentación clínica es amplio y se superpone con muchas afecciones comunes, como la obesidad simple, y por lo tanto, el diagnóstico puede ser un desafío. La morbilidad y la mortalidad del síndrome de Cushing se deben principalmente a complicaciones cardiovasculares, incluida la trombosis, seguida de causas infecciosas.
Detección del síndrome de Cushing
Las pruebas iniciales para el síndrome de Cushing deben realizarse en pacientes con características clínicas que sugieran el síndrome de Cushing o en pacientes con tumores suprarrenales descubiertos incidentalmente. Es razonable evaluar a los pacientes con características inusuales para su edad que podrían reflejar hipercortisolismo, como osteoporosis, hipertensión o hematomas fáciles. Los estudios han demostrado que el síndrome de Cushing prevalece en el 2% al 5% de los pacientes diabéticos mal controlados.
La detección inicial del síndrome de Cushing debe demostrar un aumento de la producción de cortisol y/o la falta de supresión de la secreción de cortisol cuando se administra un glucocorticoide exógeno (dexametasona). Una vez que se determina el diagnóstico de hipercortisolismo, se debe buscar la etiología. Las siguientes pruebas son útiles y complementarias como estudios diagnósticos iniciales para el síndrome de Cushing: medición de los niveles de cortisol libre urinario (CLU), cortisol salival nocturno y prueba de supresión de dexametasona en dosis bajas (DST) (dexametasone supression test), durante la noche.
La medición de CLU de 24 horas (junto con la creatinina urinaria para determinar la integridad de la recolección) es útil para diagnosticar el hipercortisolismo. Mide el cortisol que no se une a la globulina transportadora de corticosteroides, que es filtrado por el riñón sin cambios y no se reabsorbe. El CLU no debe medirse en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. El CLU también puede ser normal si un paciente tiene una enfermedad cíclica o un síndrome de Cushing leve. Se observan resultados positivos falsos en cualquier estado fisiológico que aumente la producción de cortisol; por lo tanto, pueden ser necesarias dos mediciones realizadas en ocasiones separadas.
La secreción de cortisol sigue un patrón diurno con niveles máximos en la mañana y nadir en la noche. El cortisol normalmente alcanza un nadir por la noche; sin embargo, este ritmo circadiano normal se pierde en el síndrome de Cushing. Por lo tanto, la detección de un cortisol elevado a altas horas de la noche o de medianoche es otro método sensible para detectar el hipercortisolismo. Un cortisol salival de medianoche, obtenido a través de hisopado de la mucosa oral, es la prueba más utilizada para esta indicación.
Una prueba de detección ambulatoria simple es el DST nocturno (1 mg de dexametasona entre las 10 p. m. y la medianoche, seguido de una evaluación de cortisol matutino a las 8 a 9 a. m.). Un nivel de cortisol matutino posterior a la dexametasona >5 μg/dL se considera anormal, y un nivel >1.8 μg/dL se considera sugestivo de hipercortisolismo endógeno.
Investigaciones para identificar la causa del síndrome de Cushing
Una vez que se confirma el diagnóstico de hipercortisolismo, el siguiente paso es determinar si la etiología es ACTH dependiente o ACTH independiente. Un nivel de ACTH bajo o indetectable (<9 pg/ml) confirma el diagnóstico de trastornos suprarrenales primarios. También hay supresión en el sulfato de dehidroepiandrosterona plasmática (DHEAS) porque la producción de andrógenos suprarrenales se reduce como resultado de la supresión de ACTH. En los carcinomas suprarrenales, el hipercortisolismo suele ir acompañado de un aumento de la secreción de andrógenos. La producción de esteroides en el carcinoma suprarrenal suele ser resistente a la estimulación con ACTH y la supresión con dexametasona. Los pacientes con trastornos suprarrenales primarios deben someterse a una tomografía computarizada de alta resolución del abdomen. En los microadenomas hipofisarios secretores de ACTH (enfermedad de Cushing), las concentraciones de ACTH son inapropiadamente normales o moderadamente elevadas (27 a 136 pg/mL), mientras que en los macroadenomas hipofisarios y el síndrome de ACTH ectópica, las concentraciones de ACTH pueden aumentar dos o tres veces.
Para distinguir las etiologías del síndrome de Cushing dependiente de ACTH, se pueden usar pruebas de supresión con dosis altas de dexametasona (prueba nocturna de 8 mg o 2 mg cada 6 horas durante 2 días). El macroadenoma hipofisario y la producción ectópica de ACTH a menudo no muestran supresión, mientras que suele haber cierta supresión de ACTH y cortisol en los microadenomas hipofisarios secretores de ACTH. Este método funcional para localizar la fuente del exceso de ACTH no es muy confiable y, por lo tanto, puede ser necesario el uso de imágenes en combinación con el muestreo del seno petroso inferior (IPSS).
La resonancia magnética para evaluar una masa hipofisaria es el estudio de imagen inicial cuando se sospecha síndrome de Cushing dependiente de ACTH; sin embargo, es posible que no siempre demuestre una lesión hipofisaria en pacientes con enfermedad de Cushing. Algunos adenomas secretores de ACTH son demasiado pequeños para ser vistos de manera confiable en la resonancia magnética. Tenga en cuenta que del 10% al 20% de los pacientes normales tienen “incidentalomas” hipofisarios que no funcionan. En la mayoría de las circunstancias, se necesita IPSS para probar la hipersecreción hipofisaria de ACTH. La sangre de cada mitad de la pituitaria drena en el seno cavernoso y luego en el seno petroso inferior ipsolateral. El cateterismo y el muestreo venoso para la medición de ACTH de ambos senos petrosos simultáneamente en comparación con una muestra periférica diferenciarían una fuente hipofisaria de una fuente ectópica. En el tumor hipofisario secretor de ACTH, la relación entre las concentraciones de ACTH del seno petroso inferior y la sangre periférica extraída simultáneamente sería mayor de 2 veces basalmente y mayor de 3 veces después de la inyección de CRH. Por lo tanto, IPSS es una prueba altamente sensible y específica para distinguir entre fuentes hipofisarias y no hipofisarias de exceso de ACTH. Sin embargo, IPSS es técnicamente exigente y pueden ocurrir complicaciones como trombosis; por lo tanto, esta prueba debe realizarse en un centro experimentado.
Para localizar las fuentes de producción ectópica de ACTH, es razonable comenzar con imágenes del tórax y el abdomen para buscar una fuente de ACTH pulmonar o pancreática. La exploración con octreotida también puede ser útil para obtener imágenes de tumores neuroendocrinos productores de ACTH, como los carcinoides.
Diagnóstico diferencial
Síndrome de pseudo-Cushing
La obesidad, el alcoholismo crónico y la depresión pueden imitar las anomalías bioquímicas del hipercortisolismo. Por ejemplo, la ingesta crónica y excesiva de alcohol y la depresión pueden causar elevaciones leves del CLU, disminución del ritmo circadiano y resistencia a la supresión con dexametasona.
Sin embargo, estos pacientes generalmente no tienen los signos y síntomas clínicos más confiables del síndrome de Cushing, como miopatía proximal y fácil formación de hematomas. Después de la interrupción del alcohol o con el alivio de la depresión, las pruebas de esteroides vuelven a la normalidad. Cuando esté disponible (típicamente en centros médicos académicos seleccionados), se puede realizar una DST estimulada con CRH para diferenciar el síndrome de pseudo-Cushing del hipercortisolismo endógeno y autónomo verdadero.
Manejo
La resección quirúrgica del adenoma hipofisario mediante el abordaje transesfenoidal es la primera línea de tratamiento para la enfermedad de Cushing (tumor hipofisario secretor de ACTH). La remisión en manos de un cirujano experimentado está en el rango de 65% a 90% para microadenomas y 50% para macroadenomas. Después de extirpar el adenoma hipofisario productor de ACTH, se suprimen los corticotropos normales; por lo tanto, los pacientes suelen necesitar tratamiento con glucocorticoides en el posoperatorio hasta que se recupera el eje HPA. Un nivel de cortisol sérico matutino posoperatorio de <2 μg/dL el día después de la cirugía sugiere remisión y posible curación quirúrgica. En el pasado, la suprarrenalectomía bilateral se consideró como una opción para la enfermedad de Cushing; sin embargo, la extirpación de las glándulas suprarrenales puede llevar al desarrollo del síndrome de Nelson en 10% a 20% de los pacientes (un macroadenoma hipofisario secretor de ACTH agresivo). Se cree que el síndrome de Nelson es la consecuencia de la eliminación de la fuente de retroalimentación negativa sobre la ACTH, lo que da como resultado un marcado crecimiento y función del adenoma secretor de ACTH. La irradiación hipofisaria se puede utilizar para
pacientes con recurrencia postoperatoria y en síndrome de Nelson. En otros centros, se han utilizado técnicas de bisturí gamma y estereotácticas para tratar los adenomas hipofisarios.
En el síndrome de ACTH ectópica, la terapia dirigida al tumor que implica la resección del tumor primario (p. ej., carcinoide bronquial) puede conducir a la curación. Sin embargo, el pronóstico sigue siendo malo para los tumores pulmonares de células pequeñas y la terapia médica que inhibe la esteroidogénesis está indicada para los síntomas de exceso de cortisol.
Se prefiere la suprarrenalectomía laparoscópica o retroperitoneoscópica para los adenomas suprarrenales. Los carcinomas suprarrenales tienen un mal pronóstico con tasas de supervivencia a 5 años deprimentes. Por lo general, los carcinomas suprarrenales no son radiosensibles y responden mal a las quimioterapias sistémicas, aunque se ha demostrado que el mitotano mejora la supervivencia libre de enfermedad si se administra de forma adjunta después de la resección quirúrgica de la neoplasia. El mejor predictor del resultado es la capacidad de lograr una resección quirúrgica completa.
Terapias médicas para el síndrome de Cushing
Se pueden usar fármacos para tratar el hipercortisolismo mediante la inhibición de la esteroidogénesis: metirapona, ketoconazol y mitotano. La metirapona inhibe la 11β hidroxilasa, mientras que el ketoconazol bloquea múltiples enzimas dependientes del citocromo P450 esteroidogénico suprarrenal. Estos fármacos se pueden utilizar antes de la operación o como tratamiento complementario después de la cirugía o la radioterapia. El mitotano inhibe la esteroidogénesis, pero en algunos pacientes también es citotóxico para la glándula suprarrenal. Su uso es principalmente para el carcinoma suprarrenal debido a su citotoxicidad.
Pasireotide, un nuevo análogo de somatostatina con alta afinidad por el subtipo 5 del receptor de somatostatina, ha sido aprobado recientemente por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. para la enfermedad de Cushing. Debido a que los adenomas productores de ACTH expresan mucho el subtipo 5 del receptor de somatostatina, la activación de este receptor inhibe la secreción de ACTH. En ensayos clínicos, la pasireotida redujo la UFC y mejoró las características clínicas del hipercortisolismo. Cabe destacar que se observó una alta frecuencia de hiperglucemia.
Insuficiencia suprarrenal
La insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) resulta de la destrucción de la corteza suprarrenal, lo que resulta en una deficiencia en la producción de aldosterona, cortisol y andrógenos suprarrenales. La insuficiencia suprarrenal secundaria es la consecuencia de la disminución de la producción de ACTH que conduce a una reducción de la secreción de cortisol y andrógenos suprarrenales; la producción de aldosterona es normal porque el eje renina-angiotensina permanece intacto en tales pacientes. Aunque la enfermedad de Addison es poco común, conlleva una morbilidad y mortalidad significativas si no se trata.
Etiología
La causa más común de la enfermedad de Addison es la adrenalitis autoinmune, y la mayoría de los pacientes tienen autoanticuerpos dirigidos contra la 21 hidroxilasa y las enzimas de escisión de la cadena lateral. La insuficiencia suprarrenal primaria puede ocurrir como parte de los síndromes poliendocrinos autoinmunes (SAF) І y ІІ.
En el mundo en desarrollo, la insuficiencia suprarrenal primaria a menudo es causada por infecciones, especialmente tuberculosis. Sin embargo, cualquier proceso infiltrativo (infección, malignidad, hemorragia) que afecte ambas cortezas suprarrenales puede resultar en insuficiencia suprarrenal primaria. Debido a que las terapias contra el cáncer permiten que los pacientes con neoplasias malignas metastásicas sobrevivan más tiempo, y debido a que a los pacientes con trasplantes de órganos con inmunosupresión les va mejor, la prevalencia de insuficiencia suprarrenal primaria atribuida a neoplasias malignas invasivas e infecciones fúngicas está aumentando. La insuficiencia suprarrenal secundaria puede ser causada por cualquier proceso que altere el hipotálamo y/o la hipófisis, incluidos tumores malignos, infecciones, inflamación o hemorragia. La causa más común de insuficiencia suprarrenal secundaria es probablemente la medicación iatrogénica inducida por glucocorticoides. El uso de glucocorticoides exógenos puede suprimir la secreción central de ACTH al unirse al receptor de glucocorticoides hipotalámico e hipofisario y, por lo tanto, provocar una disminución de la secreción suprarrenal de cortisol y, si se prolonga, atrofia de la corteza suprarrenal. Los opioides de acción corta también pueden suprimir transitoriamente la secreción de ACTH. Debido a que los opioides endógenos son secretados por el hipotálamo y la hipófisis (son un producto de la escisión de POMC, al igual que la ACTH), los receptores de opioides se expresan en el hipotálamo y la hipófisis. Aunque faltan estudios de cohortes grandes, una colección de observaciones anecdóticas sugiere que los opioides, especialmente los opioides de acción corta que se unen al receptor mu, reducen transitoriamente la ACTH y el cortisol.
No se ha estudiado bien si estos pueden dar lugar a un síndrome clínico de insuficiencia suprarrenal o no, pero debe tenerse en cuenta al evaluar a pacientes con características preocupantes para la insuficiencia suprarrenal que también reciben terapia con opioides. En el cuadro 50.2 se enumeran otras causas de insuficiencia suprarrenal.
Box 50.2. 2 causas de la insuficiencia suprarrenal
Características clínicas
Los síntomas de la insuficiencia suprarrenal crónica no son específicos e incluyen fatiga, debilidad, apatía, anorexia y pérdida de peso. En ocasiones, los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea y calambres abdominales pueden ser el único síntoma de presentación. Un signo específico de insuficiencia suprarrenal primaria es la hiperpigmentación cutánea y de la membrana mucosa, que ocurre debido a la hormona estimulante de los melanocitos y la ACTH elevadas por la ausencia de retroalimentación negativa de cortisol en el hipotálamo y la hipófisis. El oscurecimiento de la piel se observa típicamente en las áreas expuestas al sol, cicatrices recientes, pliegues palmares y mucosa bucal y vaginal. La hipotensión ortostática puede ser marcada en la insuficiencia suprarrenal primaria debido a la deficiencia de aldosterona; el ansia de sal es una queja frecuente. Las mujeres pueden notar pérdida de vello púbico y axilar, como resultado de la deficiencia de andrógenos suprarrenales. Las anomalías bioquímicas incluyen hiponatremia (frecuente), hiperpotasemia, hipoglucemia, elevación de la urea en sangre, hipercalcemia leve, anemia normocítica leve, linfocitosis y eosinofilia. En la insuficiencia suprarrenal primaria, la hiponatremia ocurre debido a la deficiencia de aldosterona y la pérdida de sodio, mientras que en el hiposuprarrenalismo secundario, es dilucional debido a la deficiencia de cortisol, que se asocia con niveles elevados de hormona antidiurética y eliminación ineficaz de agua libre.
La insuficiencia suprarrenal aguda, cuando es causada por una hemorragia suprarrenal o precipitada por una infección aguda, se presenta como hipotensión, insuficiencia circulatoria aguda, confusión, dolor abdominal y fiebre; el reconocimiento rápido es extremadamente importante.
En la insuficiencia suprarrenal secundaria, la palidez, la cefalea, el vello axilar y púbico escaso y los síntomas visuales pueden indicar una enfermedad hipotalámica-hipofisaria. No se observa hiperpotasemia porque hay una secreción normal de aldosterona.
Los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria generalmente no presentan hipotensión ni complicaciones hemodinámicas porque se mantiene la regulación de la aldosterona y, por lo tanto, el volumen intravascular es generalmente normal. Sin embargo, en situaciones de estrés (como infección o traumatismo), la deficiencia relativa de cortisol puede dar lugar a un empeoramiento progresivo del síndrome que puede simular la fisiopatología hemodinámica observada en la insuficiencia suprarrenal primaria.
Diagnóstico
Un nivel matutino de cortisol plasmático de ≤3 μg/dL es diagnóstico de insuficiencia suprarrenal manifiesta y excluye la necesidad de realizar más pruebas; niveles ≥18 μg/dL descartan el trastorno. Los niveles matutinos de cortisol que son >10 a 15 μg/dl suelen reflejar un eje HPA normal cuando la probabilidad previa a la prueba de insuficiencia suprarrenal es relativamente baja. No existe un valor de corte absoluto para un cortisol matutino normal o anormal cuando los niveles son >5 μg/dL; más bien, se debe usar un juicio clínico cuidadoso para determinar si el cortisol matutino máximo que se evalúa es "apropiado" para el escenario clínico. Esto puede dificultar el diagnóstico de casos sutiles de insuficiencia suprarrenal.
La prueba diagnóstica más utilizada para la insuficiencia suprarrenal es la prueba de estimulación con ACTH, en la que se administran 250 μg de cosintropina por vía intramuscular o intravenosa y se mide la respuesta del cortisol a los 0, 30 y 60 minutos. La respuesta normal es una respuesta de cortisol basal o máxima >18 μg/dl. Esta prueba es útil para diagnosticar la destrucción primaria del tejido y la insuficiencia suprarrenal secundaria prolongada. Esta prueba puede ser normal en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria leve o de aparición reciente. En plasma temprano en la mañana, el nivel de ACTH es útil para distinguir la insuficiencia suprarrenal primaria de la secundaria si los niveles de cortisol son anormales. Los valores plasmáticos de ACTH suelen estar elevados (>100 pg/mL) en la insuficiencia suprarrenal primaria a diferencia del hiposuprarrenalismo secundario, donde los valores plasmáticos de ACTH pueden ser bajos o “inapropiadamente” normales. Otras pruebas, como la prueba de tolerancia a la insulina, la prueba de metirapona y la prueba de CRH, se utilizan con poca frecuencia para diagnosticar la insuficiencia suprarrenal secundaria.
La tomografía computarizada de las glándulas suprarrenales puede mostrar agrandamiento (p. ej., hemorragia) o calcificación, según la etiología de la insuficiencia suprarrenal. En la insuficiencia suprarrenal secundaria, hay una secreción normal de aldosterona y no se observa hiperpotasemia. Por lo general, en estos pacientes se necesitan resonancias magnéticas hipofisarias y la evaluación de las funciones de la hipófisis anterior debido a las deficiencias concomitantes de otras hormonas hipofisarias.
Las personas que reciben terapia con esteroides en dosis altas a largo plazo desarrollarán una supresión prolongada de HPA que conducirá a la atrofia suprarrenal. La recuperación puede tardar meses o años después de la suspensión de los glucocorticoides. Los niveles de cortisol temprano en la mañana y las pruebas de estimulación con ACTH deben usarse para evaluar la recuperación suprarrenal.
Diagnóstico diferencial
Síntomas crónicos inespecíficos como fatiga, debilidad y malestar general deben hacer posible el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal. Cuando tiene un inicio insidioso, la insuficiencia suprarrenal se confunde con frecuencia con el síndrome de fatiga crónica. Ocasionalmente, estos pacientes han sido mal diagnosticados con anorexia nerviosa o depresión. Sin embargo, la hiperpigmentación, la pérdida de peso y los síntomas gastrointestinales deben alertar al médico para considerar la insuficiencia suprarrenal. También es razonable buscar otras enfermedades autoinmunes específicas de órganos en el contexto de los síndromes poliglandulares.
Manejo
En el contexto de una crisis suprarrenal, se debe iniciar inmediatamente el tratamiento parenteral con altas dosis de hidrocortisona junto con la reposición de líquidos con solución salina normal. En situaciones no agudas, se deben iniciar dosis de reemplazo de hidrocortisona oral en dosis de 8 a 10 mg/m2/d en dosis divididas. Para imitar el patrón diurno de secreción de esteroides, dos tercios de la dosis total se administran por la mañana y un tercio al final de la tarde con las comidas o los refrigerios. En la insuficiencia suprarrenal secundaria, solo se necesita terapia con glucocorticoides.
En la insuficiencia suprarrenal primaria, la insuficiencia mineralocorticoide se reemplaza con fludrocortisona, administrada a una dosis diaria de 0,05 a 0,1 mg por vía oral. La actividad de la renina plasmática, la presión arterial y los electrolitos séricos son parámetros útiles para titular la dosis de fludrocortisona. En pacientes mujeres, algunos estudios han sugerido el beneficio del tratamiento con andrógenos con 25 a 50 mg/día de DHEA por vía oral para mejorar la función sexual y el bienestar general; sin embargo, la respuesta clínica a la DHEA es variable.
La educación del paciente y la terapia de reemplazo diaria forman la piedra angular en el manejo de la insuficiencia suprarrenal primaria. Se aconseja a los pacientes que dupliquen la dosis de hidrocortisona durante los períodos de enfermedad o cirugía intercurrentes. Todos los pacientes deben usar un brazalete de alerta médica y deben recibir instrucciones sobre la autoinyección de esteroides si no pueden tomar su dosis por vía oral.
Regulación del Eje Renina-AngiotensinaAldosterona
La renina se forma en las células yuxtaglomerulares (JG), ubicadas adyacentes a la arteriola aferente renal del glomérulo. La renina se estimula cuando disminuye la perfusión renal, como se detecta por la disminución del suministro distal de iones de cloruro. La renina actúa sobre el sustrato angiotensinógeno (de origen hepático) para formar angiotensina І. La angiotensina І se convierte en angiotensina ІІ mediante la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La angiotensina ІІ tiene varias funciones cruciales: es un potente vasoconstrictor arterial, aumenta directamente la reabsorción de sodio del túbulo proximal, estimula la liberación de vasopresina (lo que garantiza que la reabsorción de agua se acompañe de la reabsorción de sodio) y estimula la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal para aumentar la secreción de aldosterona (fig. 50.2).
Figura 50.2. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Esta figura muestra la interacción de varias señales de la nefrona en el riñón, el hígado y la glándula suprarrenal que forman el circuito de retroalimentación para mantener el volumen de sangre circulante y la secreción de aldosterona. (–) Supresión; (+) estimulación; ANP, péptido natriurético auricular; DCT, túbulo contorneado distal; JG, yuxtaglomerular; K+, potasio. (De Trikudanathan S, Dluhy RG. Disfunción cortical suprarrenal. En: Blake MA, Boland G, eds. Adrenal Imaging. Nueva York: Humana Press; 2009:35–56.)
El control de la secreción suprarrenal de aldosterona incluye el sistema renina-angiotensina, potasio y ACTH. La aldosterona cumple dos funciones importantes: la regulación del volumen de líquido extracelular y la homeostasis del potasio. La exposición crónica a la aldosterona durante 3 a 5 días conduce a un “escape” de la acción de los mineralocorticoides; después de un período inicial de retención de sodio y una ganancia de varios kilogramos, se restablece el equilibrio de sodio. Por lo tanto, no se desarrolla edema. Un aumento en el péptido natriurético auricular y la interacción de los factores hemodinámicos renales juegan un papel en el “escape” de la acción de retención de sodio de la aldosterona. Sin embargo, es importante darse cuenta de que no hay "escape" de los efectos de pérdida de potasio de la exposición crónica a los mineralocorticoides.
La acción tóxica no epitelial de la aldosterona incluye inflamación, necrosis y fibrosis subsiguiente en una variedad de tejidos, incluidos el corazón, el riñón y la vasculatura. Estas situaciones fisiopatológicas ocurren cuando los niveles de aldosterona se elevan de manera inapropiada con una ingesta alta de sal, como en el aldosteronismo primario (AP). La aldosterona se ha implicado en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca. Los receptores de mineralocorticoides se sobreexpresan en el tejido cardíaco defectuoso, lo que lleva a la fibrosis cardíaca. En el estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), la espironolactona, un antagonista de los receptores de mineralocorticoides, redujo la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica en un 30 % y redujo las hospitalizaciones frecuentes por insuficiencia cardíaca en un 35 %. También se demostró que la eplerenona, un bloqueador selectivo de los receptores de mineralocorticoides, reduce la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda después de un infarto de miocardio (ensayo EPHESUS [Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Eficacy and Survival Study]).
Aldosteronismo primario
Ahora se reconoce que el AP es la forma más común de hipertensión secundaria, prevalente en casi el 10% de todos los pacientes con hipertensión. Está causada por la secreción autónoma de aldosterona por un adenoma suprarrenal unilateral o por una hiperplasia suprarrenal bilateral.
Los pacientes hipopotasémicos con AP presentan síntomas inespecíficos como calambres musculares, debilidad, dolores de cabeza, palpitaciones, poliuria y nicturia. La hipertensión normopotasémica sigue siendo la forma más común de presentación de este trastorno y probablemente refleja una detección más temprana de la enfermedad. Se debe considerar un diagnóstico de AP en pacientes hipertensos con hipertensión refractaria, que es la presión arterial mal controlada con tres agentes antihipertensivos (incluido un diurético), y en pacientes con hipopotasemia espontánea o inducida por diuréticos. Además, todos los pacientes con un tumor suprarrenal deben someterse a pruebas de detección de AP, al igual que los familiares de pacientes con AP o accidente cerebrovascular hemorrágico antes de los 40 años y los pacientes con aparición temprana de AP antes de los 25 años. Varios estudios también han demostrado que los pacientes con AP tienen una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular en comparación con los pacientes de la misma edad con hipertensión esencial.
Diagnóstico
La Endocrine Society recomienda el uso de la proporción de aldosterona:renina (ARR) en plasma para detectar AP. Idealmente, la prueba debe realizarse por la mañana en un paciente ambulatorio sentado que ha estado con una ingesta dietética de sal sin restricciones. Aunque ciertos medicamentos pueden afectar la RRA principalmente al alterar los niveles de renina (por ejemplo, la espironolactona, la eplerenona, la amilorida, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina, y el triamtereno puede aumentar la renina, mientras que los bloqueadores beta pueden disminuir la renina), no se recomienda de forma rutinaria que todos de estos medicamentos se suspenda antes de la detección. El uso de espironolactona, eplerenona y amilorida son estimulantes particularmente potentes de la renina y, por lo tanto, las pruebas de ARR cuando se usan estos medicamentos deben considerarse no interpretables a menos que la renina esté completamente suprimida o sea indetectable.
El fundamento detrás de la ARR es evaluar el aldosteronismo independiente de la renina, donde la aldosterona se secreta a pesar de la relativa ausencia de actividad de la renina plasmática (ARP). Una ARR >30 (cuando la aldosterona sérica es >15 ng/dl y ARP <1 ng/mL/h) es altamente sugestiva de AP (fig. 50.3); sin embargo, las concentraciones más bajas de aldosterona sérica en pacientes con ARR anormal generalmente necesitan una prueba de confirmación para diagnosticar AP.
La figura 50.3. Algoritmo para el diagnóstico de aldosteronismo primario. a Control inadecuado de la hipertensión con tres antihipertensivos (incluido un diurético). b Carga de sal oral/intravenosa: 2 g de tabletas de cloruro de sodio durante 3 días o 2 L de solución salina isotónica durante 4 horas por vía intravenosa. Aldosterona urinaria de 24 horas recolectada el día 3. Examen de TC de protocolo suprarrenal dedicado (ver texto). APA, adenoma productor de aldosterona; AVS, muestreo venoso suprarrenal; PA, aldosterona plasmática; PRA, actividad de renina plasmática. (De Trikudanathan S, Dluhy RG. Disfunción cortical suprarrenal. En: Blake MA, Boland G, eds. Adrenal Imaging. Nueva York: Humana Press; 2009:35–56.)
Se puede utilizar cualquiera de los siguientes cuatro procedimientos de confirmación: carga oral de sodio, infusión de solución salina, supresión con fludrocortisona y provocación con captopril. El criterio de valoración de estas pruebas es demostrar la autonomía de la secreción de aldosterona. No hay evidencia adecuada para recomendar una prueba sobre las demás, y la elección de la prueba a menudo es específica del centro. Para las pruebas de supresión oral de sodio, se indica a los pacientes que tomen tabletas de cloruro de sodio (2 g) con cada comida con una dieta normal en sal durante 4 días. En el cuarto día, una excreción de aldosterona en orina de 24 h>10 a 12 μg/24 h en presencia de una excreción de sodio en orina >200 mmol/día es diagnóstica de producción autónoma de aldosterona. Cabe señalar que no se debe realizar una prueba de carga de sodio oral ni una prueba de infusión de solución salina intravenosa en pacientes con hipopotasemia no corregida, hipertensión grave no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva.
Tras la confirmación bioquímica de AP, los pacientes candidatos a cirugía y dispuestos a someterse a un procedimiento quirúrgico pueden proceder a un estudio de localización mediante TAC o RM de suprarrenales. Los pacientes que no son candidatos quirúrgicos o que no están dispuestos a someterse a una adrenalectomía potencial pueden tratarse empíricamente con un antagonista del receptor de mineralocorticoides. El muestreo venoso suprarrenal (AVS) bilateral se usa a menudo, a pesar de los hallazgos de imagen, para confirmar la localización y la lateralidad del exceso de aldosterona. La AVS debe realizarse en un centro con radiólogos experimentados para garantizar un cateterismo exitoso y minimizar el riesgo de hemorragia suprarrenal y trombosis venosa.
Tratamiento
A los pacientes con diagnóstico de adenoma productor de aldosterona (APA) unilateral se les debe ofrecer adrenalectomía laparoscópica unilateral. Esto puede llevar a mejoras dramáticas tanto en la presión arterial como en las concentraciones séricas de potasio en todos los pacientes. La hipertensión se cura en cerca de 50% de los pacientes después de adrenalectomía unilateral; la hipertensión persistente después de la adrenalectomía en pacientes con APA es causada por hipertensión esencial coexistente, edad avanzada, insuficiencia renal y mayor duración de la hipertensión.
En pacientes con enfermedad suprarrenal bilateral o cuando los pacientes con AAF no son candidatos quirúrgicos para adrenalectomía, deben ser tratados con un antagonista de los mineralocorticoides (espironolactona o eplerenona). En pacientes masculinos que desarrollan efectos secundarios predecibles relacionados con la dosis de espironolactona, como ginecomastia, disminución de la libido e impotencia, se debe usar eplerenona, un antagonista selectivo del receptor de mineralocorticoides desprovisto de acciones antiandrogénicas y de progesterona. Otros agentes útiles incluyen los diuréticos ahorradores de potasio amilorida y triamtereno.
Aldosteronismo remediable con glucocorticoides
El aldosteronismo remediable con glucocorticoides (GRA), heredado como un trastorno autosómico dominante, resulta de una duplicación de genes quiméricos, que es el resultado de un cruce desigual entre los genes homólogos de 11β-hidroxilasa y aldosterona sintasa. Como resultado, hay expresión ectópica de la enzima aldosterona sintasa en la zona fasciculada productora de cortisol, bajo la regulación de la ACTH. GRA se caracteriza por hipertensión de inicio temprano, accidente cerebrovascular hemorrágico y niveles de renina plasmática suprimidos. Las pruebas genéticas mediante la técnica de transferencia de Southern deben considerarse para pacientes con PA con antecedentes familiares de PA o antecedentes familiares de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos a una edad temprana (<30 años) o con hipertensión de inicio temprano. Una recolección de orina de 24 horas revelaría una marcada elevación en los niveles de los esteroides “híbridos” 18-oxocortisol y 18-OH-cortisol. El tratamiento con un glucocorticoide de acción prolongada suprimirá la secreción de aldosterona regulada por ACTH. Se debe usar la dosis efectiva más pequeña para controlar la presión arterial y minimizar el riesgo de síndrome de Cushing. Los tratamientos alternativos incluyen el receptor de mineralocorticoides y los antagonistas de los canales epiteliales de sodio.
Hiperaldosteronismo secundario
En el hiperaldosteronismo secundario, hay un aumento apropiado en la producción de aldosterona causado por niveles circulantes elevados de renina. La producción elevada de renina puede ocurrir en el contexto de un volumen sanguíneo circulante efectivo reducido (p. ej., cirrosis, síndrome nefrótico e insuficiencia cardíaca congestiva) o una perfusión renal disminuida. La estenosis aterosclerótica de la arteria renal o las hiperplasias fibromusculares son ejemplos de sobreproducción de renina causada por la disminución de la perfusión renal. Estos pacientes pueden tener alcalosis hipopotasémica como resultado del hiperaldosteronismo y aumentos de moderados a marcados en la actividad de la renina plasmática.
Otras causas de hipermineralocorticoidismo
Hipoaldosteronismo con actividad de renina plasmática suprimida
El exceso aparente de mineralocorticoides (AME) puede ocurrir tanto en formas hereditarias como adquiridas de alteración de la actividad de la enzima renal 11β-HSD II. La deficiencia enzimática da como resultado la incapacidad de degradar el cortisol a la cortisona biológicamente inactiva en los túbulos renales. Como resultado, el cortisol se une al MR ejerciendo acciones mineralocorticoides. La forma adquirida de este síndrome está causada por la ingestión de ciertos regaliz o tabaco de mascar, que contiene ácido glicirrícinico. Estos pacientes muestran hipertensión e hipopotasemia; Se suprimen los niveles de PRA y aldosterona. Los niveles de cortisol son normales porque el circuito de retroalimentación de ACTH está intacto. Se pueden usar pequeñas dosis de dexametasona para suprimir la producción endógena de cortisol.
El síndrome de Liddle es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones de ganancia de función en las subunidades del canal epitelial renal de sodio que normalmente está regulado por la aldosterona. La activación constitutiva del canal da como resultado retención de sodio, hipopotasemia y niveles bajos de renina/
niveles de aldosterona.
Hiperaldosteronismo con actividad de renina plasmática elevada.
Los pacientes con síndrome de Bartter (SB) presentan alcalosis hipopotasémica, hipercalciuria, presión arterial normal y ausencia de edema. En el SB, la mutación de pérdida de función en el asa del gen del cotransportador NaK-2Cl de Henle da como resultado la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y, por lo tanto, la pérdida renal de sodio. Los pacientes con síndrome de Gitelman (SG) tienen características similares al SB excepto que son hipocalciúricos. La GS se debe a mutaciones de pérdida de función en el cotransportador de Na-Cl sensible a las tiazidas en el túbulo contorneado distal del riñón.
Hipoaldosteronismo
El hipoaldosteronismo hiporreninémico, que suele ocurrir en adultos diabéticos con insuficiencia renal leve, produce hiperpotasemia y acidosis metabólica que no guardan proporción con el nivel de insuficiencia renal (acidosis tubular renal tipo IV). La deficiencia aislada de aldosterona con niveles bajos de renina también ocurre en el posoperatorio después de la extirpación de un adenoma productor de aldosterona y después de un tratamiento prolongado con heparina.
El sistema simpaticoadrenal
El sistema simpático suprarrenal se deriva de la cresta neural y consta de los ganglios del sistema nervioso simpático y la médula suprarrenal. La adrenalina, sintetizada en la médula suprarrenal, y la noradrenalina, en las terminaciones nerviosas periféricas, se forman a partir del aminoácido tirosina. La enzima limitante de la velocidad en la vía biosintética es la tirosina hidroxilasa.
El metabolismo de la epinefrina y la norepinefrina a compuestos biológicamente inactivos por la catecolamina-O-metil transferasa da como resultado metanefrina y norepinefrina, respectivamente. La oxidación adicional da como resultado ácido vanililmandélico.
Feocromocitoma y Paraganglioma
Los feocromocitomas son tumores neuroectodérmicos que surgen de las células cromafínicas. Estos tumores secretores de catecolaminas surgen principalmente de la médula suprarrenal; si estos tumores de cromafina surgen en los ganglios parasimpáticos o simpáticos, se denominan paragangliomas.
Los feocromocitomas pueden ocurrir esporádicamente o pueden ser parte de un síndrome tumoral hereditario más grande. Estos síndromes genéticos se reconocen cada vez más y ahora se estima que el 40 % de todos los feocromocitomas y paragangliomas pueden atribuirse a una mutación conocida de la línea germinal con implicaciones no solo para el paciente sino también para su familia. La presentación clínica de los tumores productores de catecolaminas varía desde la hipertensión esencial hasta las clásicas crisis hipertensivas paroxísticas. La falta de diagnóstico y tratamiento del feocromocitoma puede provocar crisis hipertensivas y la muerte.
Características clínicas
Clásicamente, los pacientes se presentan con paroxismos de hipertensión grave y palpitaciones; sin embargo, la hipertensión sostenida ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes. La sudoración generalizada y el dolor de cabeza son otros síntomas frecuentes. La debilidad, la pérdida de peso, la palidez, las náuseas y el dolor abdominal también se han relacionado con el feocromocitoma. Ocasionalmente, los pacientes con incidentaloma suprarrenal o aquellos que se someten a exámenes periódicos de detección de un síndrome familiar pueden estar asintomáticos. El cuadro 50.3 resume las indicaciones para la detección de feocromocitoma.
Recuadro 50.3. Detección de feocromocitoma.
Diagnóstico
Debido a que las catecolaminas (dopamina, norepinefrina y epinefrina) por lo general se secretan de manera episódica y tienen vidas medias cortas, los niveles aleatorios pueden pasar por alto el diagnóstico a menos que se verifiquen durante un ataque paroxístico. Por lo tanto, no se recomienda la medición de los niveles sanguíneos de catecolaminas y puede ser engañoso. Debido a que el metabolismo de las catecolaminas producidas por el feocromocitoma es en gran parte intratumoral, hay una liberación continua de metabolitos Ometilados, es decir, metanefrina (metabolitos de la epinefrina) y normetanefrina (metabolitos de la norepinefrina). Como resultado, la medición de metanefrinas (que se refiere a la combinación de metanefrina y normetanefrina) en sangre u orina se ha convertido en la prueba de diagnóstico preferida.
La Endocrine Society recomienda el uso de metanefrinas libres de plasma o metanefrinas libres de orina de 24 horas para la detección inicial de feocromocitomas y paragangliomas. Las metanefrinas libres de plasma tienen la ventaja de un simple análisis de sangre venoso periférico y aleatorio en el consultorio. Las metanefrinas plasmáticas tienen un alto valor predictivo negativo, excepto en pacientes con enfermedad preclínica temprana o tumores secretores de dopamina. Por otro lado, una recolección de orina de 24 horas para catecolaminas fraccionadas y metanefrinas también es una prueba confiable para diagnosticar feocromocitoma. Los niveles de metanefrina en sangre u orina que están 2 o 3 veces elevados por encima del límite superior normal se consideran diagnósticos de feocromocitoma. Los medicamentos que interfieren, los antidepresivos tricíclicos, la levodopa y otros simpaticomiméticos pueden provocar elevaciones más pequeñas de falsos positivos en las metanefrinas. Si la prueba es equívoca y la sospecha clínica de feocromocitoma es alta, se puede considerar la prueba de supresión con clonidina.
Después de la confirmación bioquímica del exceso de catecolaminas, la tomografía computarizada o la resonancia magnética del abdomen generalmente diagnostican feocromocitoma suprarrenal porque la mayoría de los tumores tienen un tamaño ≥2 a 3 cm. Se realizan imágenes funcionales, como la gammagrafía con 123I-metayodobencilguanidina (MIBG), si las imágenes suprarrenales son negativas para buscar un paraganglioma extraadrenal. MIBG se absorbe en gránulos neurosecretores adrenérgicos y, por lo tanto, forma imágenes de tumores de cromaina. Otras técnicas de imagen para localizar tumores productores de catecolaminas incluyen gammagrafía con octreótido y tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-luorodesoxiglucosa.
Tratamiento
La extirpación quirúrgica del feocromocitoma es el tratamiento de elección, pero es fundamental tratar preoperatoriamente al paciente con bloqueo alfa-adrenérgico. Los bloqueadores alfa-adrenérgicos incluyen fenoxibenzamina, un fármaco no selectivo y no competitivo, o bloqueadores alfa selectivos como la doxazosina o la prazosina. Los bloqueadores beta no deben iniciarse antes de un bloqueo alfa adecuado porque la estimulación de los receptores alfa sin oposición puede aumentar aún más la presión arterial. Una vez que se ha establecido el bloqueo alfa, se pueden usar bloqueadores beta para controlar la taquicardia o las arritmias. La metirosina, un inhibidor de la síntesis de catecolaminas, puede usarse antes de la operación en algunas situaciones. Se debe prescribir de forma rutinaria una mayor expansión de volumen preoperatoria con una ingesta alta de sodio porque se sabe que los pacientes con feocromocitoma tienen un volumen plasmático reducido. Después de la resección de un feocromocitoma, los niveles de catecolaminas deben medirse periódicamente para descartar una enfermedad maligna.
Feocromocitoma y síndromes genéticos
El feocromocitoma y el paraganglioma ahora se han atribuido a más de 15 mutaciones de la línea germinal. Debido a que se encontrará que aproximadamente el 40% de todos estos tumores albergan una de estas mutaciones, ahora se recomienda enfáticamente que todos los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma sean considerados para pruebas genéticas. Los genes y síndromes asociados con el feocromocitoma y el paraganglioma incluyen el síndrome de von HippelLindau (VHL), la neoplasia endocrina múltiple 2A y 2B, la neuroibromatosis tipo 1, los genes de la succinato deshidrogenasa (A, B, C, D y AF2), el gen TMEM127, el gen MAX , gen del factor 2-alfa inducible por hipoxia y deficiencia de fumarato hidratasa. Muchos de estos síndromes tumorales también aumentan el riesgo de desarrollar otros tumores y secuelas.
Los paragangliomas se localizan en la cabeza y el cuello y también en el tórax, el abdomen y la pelvis. El cuadro 50.4 enumera las mutaciones frecuentes de la línea germinal en el feocromocitoma y el paraganglioma.
Box 50.4. Mutaciones de línea germinal en feocromocitoma y paraganglioma.
Incidentaloma suprarrenal
Una masa suprarrenal >1 cm que se descubre por casualidad en imágenes radiológicas se denomina incidentaloma suprarrenal. La prevalencia de incidentalomas suprarrenales es mayor con la edad. La autopsia y las series de imágenes han estimado que la prevalencia de masas suprarrenales descubiertas incidentalmente es de entre 1% y 10%. Por el contrario, los incidentalomas suprarrenales son poco comunes en pacientes menores de 30 años. Cuando se identifica una masa suprarrenal, el enfoque requiere la evaluación del potencial maligno (¿Es un tumor maligno o benigno o una entidad no tumoral?) y el estado funcional (¿Esta masa hipersecreta hormonas suprarrenales?).
El primer paso en la evaluación debe ser una revisión cuidadosa de la historia y el examen físico en busca de indicios de secreción hormonal excesiva. Por lo general, se recomienda evaluar la hipersecreción de cortisol en todos los tumores suprarrenales, por lo general a través de la prueba de supresión con dexametasona (DST), de 1 mg, que es la más sensible. Se considera que los valores de cortisol posteriores a la dexametasona >5 μg/dl representan un hipercortisolismo manifiesto: si los signos o síntomas del síndrome de Cushing no son aparentes, esto se conoce como hipercortisolismo subclínico o síndrome de Cushing subclínico. También se considera que los valores de cortisol posdexametasona entre 1,8 y 5 representan un hipercortisolismo subclínico o un hipercortisolismo intermedio y están asociados con un mayor riesgo de desarrollar resultados cardiovasculares y muerte. Tradicionalmente, los valores de cortisol posdexametasona de <1.8 μg/dL se consideran "normales" o representativos de un tumor suprarrenal "no funcional"; sin embargo, la evidencia más reciente sugiere que incluso los tumores suprarrenales “no funcionales” aumentan el riesgo de diabetes incidente. Aunque en general se acepta que los tumores suprarrenales con síndrome de Cushing manifiesto requieren una intervención urgente, hasta la fecha no existen estudios de intervención o estudios prospectivos longitudinales con evidencia que apoye las intervenciones para mitigar los resultados en el hipercortisolismo subclínico. Además de la evaluación de hipercortisolismo, se debe considerar la detección de feocromocitoma y AP, especialmente en pacientes con hipertensión u otros signos clínicos que sugieran estos trastornos. Si se observan características clínicas de hipersecreción de andrógenos en mujeres, se deben medir los niveles de DHEAS.
La siguiente preocupación es si la masa es maligna. Las características radiológicas que predicen la malignidad incluyen el tamaño del tumor y el fenotipo de imagen. Las masas >6 cm tienen más probabilidades de ser malignas y deben extirparse. Los adenomas suprarrenales benignos suelen tener menos de 4 cm (generalmente 1 a 2 cm), son homogéneos con márgenes lisos y característicamente ricos en lípidos según los criterios de CT o MRI. Los adenomas suprarrenales benignos son ricos en lípidos, por lo general <10 unidades Hounsild en la tomografía computarizada sin contraste. Los adenomas benignos también tienen un lavado rápido del medio de contraste en la tomografía computarizada con contraste. Las lesiones de 4 a 6 cm se encuentran en el área gris y la decisión de extirpar quirúrgicamente debe basarse en la edad del paciente, el fenotipo de imagen y las condiciones coexistentes. Para diagnosticar la enfermedad metastásica de una neoplasia maligna extraadrenal, se puede utilizar una biopsia por aspiración con aguja en un paciente con antecedentes de neoplasia maligna. debe realizarse solo después de descartar feocromocitoma.
En resumen, para las lesiones que son hipersecretoras o > 6 cm de diámetro, se debe realizar una resección quirúrgica. Para las lesiones que probablemente sean benignas, se deben realizar estudios de imagen repetidos a los 6, 12 y 24 meses. Un aumento de tamaño > 1 cm por año debe generar preocupación por una posible malignidad y se debe considerar la resección (Cuadro 50.5 y Fig. 50.4).
Box 50.5. Evaluación del incidentaloma suprarrenal
Figura 50.4. (A) Masa suprarrenal derecha de 1,5 cm (flecha) que mide −8 unidades de campo Houns (HU) que se observa en esta tomografía computarizada con contraste oral. (B) Tomografía computarizada con contraste oral e intravenoso en un paciente con carcinoma suprarrenal. En contraste con el tumor en (A), la masa suprarrenal derecha es grande (12 cm; puntas de flecha) y heterogénea. La masa es contigua a la vena cava inferior y se extiende hacia el lóbulo derecho del hígado y el polo superior del riñón. (De Trikudanathan S, Dluhy RG. Disfunción cortical suprarrenal. En: Blake MA, Boland G, eds. Adrenal Imaging. Nueva York: Humana Press; 2009:35–56.)
Hiperplasia suprarrenal congénita
La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) es un trastorno autosómico recesivo que resulta de mutaciones de pérdida de función de las enzimas involucradas en la síntesis de cortisol. La deficiencia enzimática más frecuente es la deficiencia de 21-hidroxilasa. Los pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa tienen una síntesis alterada de cortisol; como resultado, la secreción compensatoria de ACTH da como resultado la derivación de precursores hacia la vía de los andrógenos. El fenotipo varía desde genitales ambiguos en niñas recién nacidas hasta hirsutismo en la edad adulta y precocidad sexual en varones. La síntesis de aldosterona también se ve alterada, lo que produce pérdida de sal, retraso en el crecimiento e hipotensión.
En la CAH de inicio tardío, hay una deficiencia enzimática parcial de 21-hidroxilasa que produce hirsutismo y oligomenorrea en mujeres adultas. su diagnóstico se establece al documentar niveles matutinos elevados de 17hidroxiprogesterona (17OHP) o un aumento anormal en los niveles de 17OHP después de la estimulación con ACTH. El objetivo terapéutico en adultos con CAH de inicio tardío es la dosis mínima de esteroides de acción prolongada para suprimir la producción de andrógenos. Por lo general, se administran 5 mg de prednisona o 0,25 a 0,5 mg de dexametasona al acostarse para suprimir la producción de andrógenos adrenocorticales.
FUENTE:
The Brigham Intensive Review of Internal Medicine. (2022)
Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA
Joseph Loscalzo, MD, PhD
Bertagna X, Guignat L, Groussin L, et al. Cushing’s disease. Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(5):607–623.
Chao CT, Wu VC, Kuo CC, et al. Diagnosis and management of
primary aldosteronism: an updated review. Ann Med. 2013;45(4):
375–383.
Funder JW. Aldosterone, hypertension and heart failure: insights
from clinical trials. Hypertens Res. 2010;33(9):872–875.
Gomez-Sanchez CE, Rossi GP, Fallo F, et al. Progress in primary
aldosteronism: present challenges and perspectives. Horm Metab
Res. 2010;42(6):374–381.
Kannan S, Remer EM, Hamrahian AH. Evaluation of patients with
adrenal incidentalomas. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.
2013;20(3):161–169.
Mulatero P, Monticone S, Bertello C, et al. Evaluation of primary
aldosteronism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010;17(3):
188–193.
Neary N, Nieman L. Adrenal insuiciency: etiology, diagnosis and
treatment. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010;17(3):
217–223.
Nieman LK. Approach to the patient with an adrenal incidentaloma.
J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4106–4113.
Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic syndromes: an approach to
diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2010;85(9):838–854.
Willatt JM, Francis IR. Radiologic evaluation of incidentally discov ered adrenal masses. Am Fam Physician. 2010;81(11):1361–1366.