FOSFATASA ALCALINA. UNA VIEJA CONOCIDA.

La fosfatasa alcalina se refiere a un grupo de enzimas que catalizan la hidrólisis de un gran número de ésteres de fosfato orgánico a un pH alcalino óptimo. El zinc es un cofactor importante. Aunque la fosfatasa alcalina se encuentra en muchos lugares del cuerpo, su función precisa aún no se conoce. Parece tener un papel activo en la regulación a la baja de las actividades secretoras del epitelio biliar intrahepático, y en la hidrólisis de ésteres de fosfato para generar fosfato inorgánico para su absorción por varios tejidos. La fosfatasa alcalina intestinal desintoxica los lipopolisacáridos y promueve la colonización bacteriana comensal del intestino, la integridad de las uniones estrechas y la función de barrera, y su ausencia se asocia con un aumento de la inflamación intestinal, disbiosis, translocación bacteriana e inflamación sistémica. Se cree que las mutaciones genéticas del gen de la fosfatasa alcalina intestinal contribuyen a algunas formas de enfermedades inflamatorias crónicas. En el hueso, la enzima está implicada en la calcificación. En otros sitios, puede participar en procesos de transporte.

Al menos tres genes separados codifican las diferentes fosfatasas alcalinas que existen en múltiples formas de isoenzimas. La mayoría de las isoenzimas de fosfatasa alcalina de interés clínico se derivan del hígado, los huesos, la placenta del primer trimestre y los riñones, y están codificadas por un gen. Se denominan fosfatasa alcalina tisular no específica porque tienen las mismas propiedades inmunológicas y la misma secuencia de aminoácidos. Aunque estas isoenzimas de fosfatasa alcalina catalizan las mismas reacciones, tienen diferentes propiedades fisicoquímicas, que son conferidas por las cadenas laterales de carbohidratos y lípidos añadidas durante la modificación postraduccional.

Un segundo gen de la fosfatasa alcalina codifica la fosfatasa alcalina placentaria e intestinal del tercer trimestre. El tercer gen codifica un segundo tipo de fosfatasa alcalina intestinal.

La actividad de la fosfatasa alcalina en suero se deriva principalmente de tres fuentes: hígado (más del 80 por ciento), hueso y, en algunos pacientes, el tracto intestinal. La contribución intestinal (alrededor del 10 al 20 por ciento) es de importancia principalmente en personas con grupos sanguíneos O y B que son secretores del antígeno de glóbulos rojos ABH; se potencia con el consumo de una comida grasosa y tiene una importancia clínica limitada.

La fosfatasa alcalina circulante parece comportarse como otras proteínas séricas. Su vida media es de siete días y su eliminación del suero es independiente de la capacidad funcional del hígado o la permeabilidad de los conductos biliares. Se desconocen sus sitios de degradación.

Mecanismo de concentración elevada en trastornos hepatobiliares:  el aumento de la fosfatasa alcalina sérica se deriva de tejidos cuyo metabolismo está funcionalmente alterado (el hígado obstruido) o muy estimulado (placenta en el tercer trimestre del embarazo y hueso en niños en crecimiento). Se ha debatido la causa de la enfermedad hepatobiliar. En el pasado se propusieron dos teorías: el hígado dañado regurgita la fosfatasa alcalina hepática de vuelta al suero; y el hígado dañado, particularmente si se debe a ictericia obstructiva, no puede excretar la fosfatasa alcalina producida en los huesos, los intestinos y el hígado. Este debate de larga data se resolvió a favor de la regurgitación de la fosfatasa alcalina hepática al suero. Los datos que respaldan esta teoría incluyen los siguientes:

•  Sólo la fosfatasa alcalina hepática se encuentra en el suero de pacientes con enfermedad hepática, particularmente colestasis.
• Las tasas de eliminación de la fosfatasa alcalina placentaria infundida son las mismas en pacientes con obstrucción del conducto biliar y controles sanos.
• En la obstrucción experimental del conducto biliar en ratas, todo el aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina sérica se debe a la fuga de fosfatasa alcalina hepática al suero. El aumento de la actividad sérica es paralelo a una notable elevación de la actividad de la fosfatasa alcalina hepática y no se explica por la retención biliar de la fosfatasa alcalina.

Por lo tanto, la elevación de la fosfatasa alcalina sérica en la enfermedad hepatobiliar resulta del aumento de la síntesis de novo en el hígado, seguido de la liberación a la circulación. Los ácidos biliares retenidos parecen jugar un papel central en este proceso; inducen la síntesis de la enzima y pueden hacer que se filtre a la circulación, tal vez por la alteración de los orgánulos hepáticos y la solubilización de la fosfatasa unida a dichas membranas.

No está clara la forma precisa en que la fosfatasa alcalina llega a la circulación. En algunos pacientes con colestasis, se han encontrado en el suero pequeñas vesículas que contienen muchas enzimas de la membrana basolateral (sinusoidal) todavía unidas a estas membranas, incluida la fosfatasa alcalina.

Medición:  el procedimiento más utilizado para la determinación de la actividad de la fosfatasa alcalina sérica consiste en medir la liberación de p-nitrofenol o fosfato a partir de p-nitrofenilfosfato en condiciones específicas. Los resultados se expresan en unidades internacionales (UI/L), que es la actividad de la fosfatasa alcalina que libera 1 mmol de cromógeno o Pi por minuto. Se están estudiando otras estrategias colorimétricas y fluorescentes para determinar la actividad de la fosfatasa alcalina.

Las isoenzimas de fosfatasa alcalina se pueden determinar usando una variedad de técnicas. Aunque las isoenzimas se pueden separar por electroforesis, las isoenzimas del hueso y del hígado difieren solo ligeramente en la movilidad electroforética y, a menudo, se superponen si se ejecutan en los sistemas electroforéticos utilizados en la mayoría de los laboratorios clínicos. La separación con placas de gel de poliacrilamida es el método más fiable y produce separaciones claras de las isoenzimas hepáticas, óseas, intestinales y placentarias. Sin embargo, este método no siempre está disponible. La electroforesis en acetato de celulosa, con la adición de inactivación por calor, puede lograr el mismo propósito.

Un segundo método se basa en la observación de que las fosfatasas alcalinas de tejidos individuales difieren en su susceptibilidad a la inactivación por calor o 2 mol urea. La fosfatasa alcalina placentaria y una isoenzima que se encuentra en ciertos tipos de cáncer, la isoenzima Regan, son completamente estables al calor después de la exposición a una temperatura de 56°C durante 15 minutos. Por lo tanto, el hallazgo de una concentración elevada de fosfatasa alcalina sérica en un paciente en el que todo el exceso de actividad se encuentra en una fracción estable al calor sugiere fuertemente que la placenta o un tumor es la fuente de la enzima elevada en el suero. Desafortunadamente, en pacientes no seleccionados, este método tiene muchas limitaciones y no se recomienda.

Debido a que ninguno de estos métodos está ampliamente disponible, el enfoque más práctico es medir otras enzimas cuya elevación refleje una enfermedad hepática. Estos incluyen 5'-nucleotidasa y gamma-glutamil transpeptidasa.

Importancia clínica:  el valor principal de la fosfatasa alcalina sérica en el diagnóstico de trastornos hepáticos es el reconocimiento de la enfermedad colestática ( tabla 1 ).

Tabla 1. Causas de aumento de los niveles de fosfatasa alcalina

Sin embargo, una elevación en la concentración de fosfatasa alcalina es un hallazgo relativamente común y no siempre indica la presencia de enfermedad hepatobiliar ( algoritmo 1 ). Además, los valores séricos normales de fosfatasa alcalina varían según las circunstancias demográficas y clínicas:

Algoritmo 1. Evaluación de la fosfatasa alcalina elevada.

• En el grupo de edad de 15 a 50 años, la actividad media de la fosfatasa alcalina sérica es algo mayor en los hombres que en las mujeres. En comparación, en personas mayores de 60 años, la actividad enzimática de las mujeres es igual o superior a la de los hombres.
• En los niños, la actividad de la fosfatasa alcalina sérica es considerablemente elevada en ambos sexos, se correlaciona bien con la tasa de crecimiento óseo y parece explicarse por la entrada de enzimas del tejido osteoide. La fosfatasa alcalina sérica en varones adolescentes normales puede alcanzar valores medios tres veces mayores que en adultos normales sin implicar la presencia de enfermedad hepatobiliar. En ocasiones, los lactantes y los niños pequeños muestran una marcada elevación transitoria de la actividad de la fosfatasa alcalina sérica en ausencia de enfermedad hepática u ósea detectable.
• Los pacientes mayores de 60 años tienen valores algo más altos (hasta 1,5 veces lo normal) que los adultos más jóvenes. La fosfatasa alcalina generalmente se deriva del hígado en hombres mayores y del hueso en mujeres posmenopáusicas.
• La actividad enzimática en el suero puede duplicarse al final del embarazo normal, principalmente debido a la entrada de la placenta; Rara vez se observan valores más altos.

Identificar la fuente de la isoenzima elevada es útil si una fosfatasa alcalina sérica elevada es el único hallazgo anormal en una persona aparentemente sana o si el grado de elevación es más alto de lo esperado en el entorno clínico. Una serie evaluó a 317 pacientes en un hospital universitario por un nivel elevado de fosfatasa alcalina sérica: la fuente de elevación fue el hígado y los huesos en el 80 y el 18 por ciento, respectivamente. El resto de los pacientes tenían un origen mixto o intestinal.

Si no se dispone de fraccionamiento de fosfatasa alcalina, también se puede lograr la diferenciación de la fuente de elevación obteniendo pruebas enzimáticas adicionales. Los mejor estudiados son las concentraciones séricas de 5'-nucleotidasa y gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) (ver más abajo); se puede obtener uno u otro para evaluar una fosfatasa alcalina elevada. Ya no se usa una prueba más antigua, la leucina aminopeptidasa. Estas pruebas de enzimas no están elevadas en los trastornos óseos, y la leucina aminopeptidasa y posiblemente la 5'-nucleotidasa no están elevadas en el embarazo.

Por lo tanto, una concentración sérica aumentada de estas enzimas en pacientes no embarazadas indica que una fosfatasa alcalina sérica elevada se debe, al menos en parte, a una enfermedad hepatobiliar. Sin embargo, la falta de un aumento de la 5'-nucleotidasa sérica en presencia de un nivel elevado de fosfatasa alcalina no excluye la enfermedad hepática porque estas enzimas no necesariamente aumentan de manera paralela en una lesión hepática temprana o leve.

Elevación marcada:  aproximadamente el 75 por ciento de los pacientes con colestasis prolongada tienen valores de fosfatasa alcalina sérica aumentados a cuatro veces el límite superior normal o más. Las elevaciones de esta magnitud pueden ocurrir en una variedad de enfermedades asociadas con obstrucción extrahepática o intrahepática ( tabla 1 ), y la extensión de la elevación no distingue entre las dos:

•  Ictericia obstructiva por cáncer.
• Litiasis en las vías biliares.
• Colangitis esclerosante (primaria o secundaria).
• Estenosis del conducto biliar.
• Drogas y toxinas asociadas con la colestasis.
• Colangitis biliar primaria.
• Rechazo del aloinjerto hepático.
• Colangiopatía isquémica.
• Enfermedades hepatobiliares infecciosas observadas en pacientes con sida (p. ej., citomegalovirus o microsporidiosis y tuberculosis con compromiso hepático).
• Enfermedad hepática infiltrativa (p. ej., sarcoidosis, tuberculosis, cáncer metastásico, amiloidosis).
• Síndromes colestásicos familiares.
• Hepatitis asociada al alcohol (raramente).

Elevación moderada:  los aumentos menores en la actividad de la fosfatasa alcalina, hasta cuatro veces el límite superior de lo normal, no son específicos y ocurren en todos los tipos de enfermedad hepática, incluida la hepatitis viral, la hepatitis crónica, la cirrosis, las enfermedades infiltrativas del hígado y la insuficiencia cardíaca congestiva. ( tabla 2 ). Las elevaciones de la fosfatasa alcalina hepática de esta magnitud también pueden ocurrir en trastornos que no afectan directamente al hígado, como el linfoma de Hodgkin, la metaplasia mieloide, las infecciones intraabdominales y la osteomielitis.

Se ha descrito una elevación de dos a cuatro veces en los niveles de fosfatasa alcalina sérica en varios miembros de una familia que no tenían evidencia de enfermedad ósea o hepática. La elevación parecía transmitirse como un rasgo autosómico dominante, pero no se pudo determinar el sitio del exceso de fosfatasa alcalina.

Elevación aislada o desproporcionada:  las elevaciones aisladas de la fosfatasa alcalina hepática o la elevación desproporcionada en comparación con otras pruebas, como las aminotransferasas séricas y la bilirrubina, pueden ocurrir en varias circunstancias, entre ellas:

•  Obstrucción parcial del conducto biliar debido a cálculos biliares o tumor. Se desconoce el mecanismo, pero probablemente represente áreas locales de obstrucción del conducto biliar con síntesis inducida de fosfatasa alcalina hepática y escape de la fosfatasa alcalina al suero.
• Al principio del curso de algunas enfermedades hepáticas colestásicas, como la colangitis esclerosante primaria, la colangitis biliar primaria y la colangitis asociada a IgG4.
• Enfermedades infiltrativas como amiloidosis, sarcoidosis, abscesos hepáticos, tuberculosis y carcinoma metastásico.
• Colangiopatía isquémica.
• Enfermedades extrahepáticas como metaplasia mieloide, peritonitis, diabetes mellitus, tiroiditis subaguda, úlcera gástrica no complicada y sepsis. Se cree que el aumento de la fosfatasa alcalina en estos trastornos está relacionado con la disfunción hepática a pesar de la ausencia de enfermedad hepática manifiesta [ 41 ]. La deficiencia de vitamina D se ha asociado con una elevación aislada del nivel de fosfatasa alcalina [ 1 ].
• Tumores extrahepáticos, incluidos los osteosarcomas; cánceres de pulmón, gástrico, de cabeza y cuello, de células renales, de ovario y de útero; y el linfoma de Hodgkin, que secretan fosfatasa alcalina (a menudo una forma conocida como isoenzima de Regan) o provocan la fuga de fosfatasa alcalina hepática al suero por un mecanismo desconocido. El carcinoma de células renales también puede complicarse con hepatitis colestásica no metastásica, a veces denominada síndrome de Stauffer.
• Ciertos medicamentos como la fenitoína .
• En ocasiones, los lactantes y los niños pequeños muestran una marcada elevación transitoria de la actividad de la fosfatasa alcalina sérica en ausencia de enfermedad hepática u ósea detectable. La hiperfosfatasemia típicamente incluye elevaciones en las isoenzimas tanto óseas como hepáticas, y parece ser causada por un retraso en la eliminación de la enzima. La presentación clínica y la evaluación de un bebé o niño con este hallazgo se analizan por separado.

Valores por debajo de lo normal:  se pueden observar concentraciones extremadamente bajas de fosfatasa alcalina en suero en pacientes con insuficiencia hepática aguda debido a la enfermedad de Wilson complicada con hemólisis.

Los valores bajos también pueden ocurrir en pacientes con hipotiroidismo, anemia perniciosa, deficiencia de zinc, hipofosfatemia congénita y ciertos tipos de colestasis intrahepática familiar progresiva en niños.

Fosfatasa alcalina no hepática:  como se indicó anteriormente, el hueso es la fuente más probable de fosfatasa alcalina plasmática aislada que no es de origen hepático (en pacientes no embarazadas). Una fosfatasa alcalina ósea elevada es indicativa de un alto recambio óseo, que puede ser causado por varios trastornos que incluyen la curación de fracturas, osteomalacia, hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, enfermedad ósea de Paget, sarcoma osteogénico y metástasis óseas. Si la etiología no está clara, el paso siguiente suele ser la remisión a un endocrinólogo para que lo evalúe. Las pruebas iniciales pueden incluir la medición de calcio sérico, hormona paratiroidea, 25-hidroxi vitamina D e imágenes con gammagrafía ósea.

La fosfatasa alcalina intestinal tiene múltiples funciones biológicas. Como se señaló anteriormente, los niveles elevados en suero generalmente no tienen importancia clínica. Se encuentran con mayor frecuencia posprandial después de una comida rica en grasas y tienden a presentarse en familias, lo que sugiere que puede haber una base genética. Debido a que la elevación es inespecífica, no debe impulsar la evaluación de un trastorno intestinal en particular. La normalización del nivel durante el ayuno puede proporcionar la tranquilidad de que su origen es intestinal.

Fuente: UpToDate. 2023