HEPATITIS POR VIRUS B y C.
Los virus hepatotrópicos comprenden un grupo diverso
de patógenos que juntos representan una de las principales causas de morbilidad
y mortalidad en todo el mundo. Entre ellos se incluyen principalmente los virus
de la hepatitis (hepatitis A-E), una causa importante y creciente de enfermedad
hepática aguda y crónica en los países desarrollados y en desarrollo, así como
otros virus que causan enfermedades hepáticas con menor frecuencia, incluidos
el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr, VIH y los virus del herpes
simple. Se estima que en 2013, 1,5 millones de personas en todo el mundo
murieron a causa de la hepatitis viral y sus complicaciones, lo que la
convierte en la séptima causa de muerte a nivel internacional. Como tal, el
tratamiento y la prevención de estas enfermedades son un área de interés y
estudio extremadamente importante en todo el mundo. Este capítulo discutirá el
diagnóstico y tratamiento de las dos causas más importantes de hepatitis viral,
la hepatitis B y la hepatitis C.
HEPATITIS B
El virus de la hepatitis B (VHB) es uno de los virus
más exitosos del planeta y se estima que infecta directamente a más de 500
millones de personas en todo el mundo, provocando aproximadamente 600.000
muertes al año. La prevalencia del VHB varía significativamente en todo el
mundo, desde áreas de baja prevalencia (<2%), incluidas Europa occidental,
Estados Unidos, Canadá, Brasil, áreas de prevalencia baja-intermedia (2%–4%),
incluida Australia, Europa del Este, África del Norte y Medio Oriente, áreas de
prevalencia alta intermedia (5%–7%), incluido el continente de África Oriental
y Meridional, Asia central y China, hasta áreas de prevalencia alta (>8%),
que incluye principalmente el África subsahariana (Fig. 76.1).
Figura 76. 1. Prevalencia mundial de la infección
por hepatitis B. (De los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades. Enfermedades infecciosas relacionadas con los viajes: hepatitis B
[sitio web]. http://wwwnc.cdc.gov/travel/amarillobook/2016/infectious-diseases-
related-to-travel/hepatitis-b (Consultado el 17 de julio de 2016).
En los Estados Unidos, se estima actualmente que el
número de personas con infección crónica por VHB oscila entre 800.000 y 2,2
millones y está aumentando gradualmente, principalmente debido a la migración
de personas de regiones globales con prevalencia de VHB de intermedia a alta.
El VHB es un patógeno transmitido por la sangre que se
puede encontrar en títulos muy altos en la sangre, particularmente en las fases
agudas de la infección. Como tal, el contacto con sangre infectada presenta un
riesgo significativo de transmisión de infección. El VHB también existe en
otras secreciones, incluidas la saliva, las lágrimas, el semen y las
secreciones cervicales, pero no existe en la orina ni en las heces. El modo de
transmisión varía globalmente según las tasas de prevalencia. En zonas de alta
prevalencia, la vía de transmisión más común es la infección perinatal por
transmisión vertical. Por el contrario, en zonas de baja prevalencia, las vías
de transmisión más comunes incluyen las relaciones sexuales sin protección y el
uso de drogas intravenosas.
VIROLOGÍA
El VHB es un miembro de la familia de los hepadnavirus
y es un pequeño virus de ADN con un genoma parcialmente bicatenario de 3,2 kb.
Actualmente se han identificado al menos 10 genotipos (A-J) basándose en
polimorfismos en el genoma del VHB. El genoma del VHB codifica varias
proteínas, que incluyen: (1) un antígeno de superficie (HBsAg) expresado en el
exterior de todas las partículas virales; (2) una nucleocápside o antígeno
central (HBcAg); (3) un antígeno temprano (HBeAg), una proteína de función
desconocida altamente asociada con replicación activa y alta infectividad; (4)
un gen de polimerasa viral; y (5) el gen HBx, una proteína reguladora necesaria
para el ciclo de vida del VHB pero cuyo papel preciso aún no se ha
identificado.
El ciclo de vida del VHB ha sido bien descrito en la
literatura y se resumirá brevemente aquí. El virión del VHB se adhiere inicialmente
al hepatocito a través del receptor polipeptídico cotransportador de
taurocolato de sodio (Na) y se introduce en la célula. Allí, la reparación del
genoma del ADN parcialmente bicatenario se lleva a cabo mediante enzimas aún no
identificadas. Luego, el ADN se transporta al núcleo, donde asume una forma
circular covalentemente cerrada altamente estable (cccDNA). El ADNccc se
utiliza como plantilla para la transcripción por la ARN polimerasa II del
huésped, lo que da como resultado un pregenoma que luego se traduce para
producir proteína central, de superficie y polimerasa, la última de las cuales
tiene función de transcriptasa inversa. A medida que se forma la cápside, el
pregenoma se transcribe para formar la cadena (-) de ADN, seguida de la creación
de la cadena (+) de ADN. Sin embargo, antes de completar un genoma de ADN
completamente bicatenario, el material genómico parcialmente bicatenario se
empaqueta con cápside y antígenos de superficie para formar viriones maduros.
Luego, la célula los libera mediante exocitosis para continuar el ciclo de
infección.
HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B
Después de la infección inicial del huésped por el
VHB, suele haber un período de incubación de 1 a 4 meses antes de que se
desarrollen los síntomas. Curiosamente, en la infección aguda por VHB, la
mayoría de los pacientes (70%) tendrán un curso asintomático subclínico,
mientras que el 30% restante tendrá una infección sintomática tipificada por un
síndrome no específico caracterizado por enfermedad similar a la gripe,
malestar, fatiga, náuseas, vómitos y anorexia. y dolor en el cuadrante superior
derecho. La ictericia y la hepatomegalia también son características frecuentes
de la infección sintomática. Durante la infección aguda, los niveles séricos de
alanina y aspartato aminotransferasas (ALT y AST, respectivamente) suelen estar
significativamente elevados, con valores comúnmente de hasta 1000 a 2000 UI/L,
siendo ALT generalmente mayor que AST. La bilirrubina sérica también estará
elevada en personas con hepatitis ictérica. En infecciones graves, el tiempo de
protrombina (PT) también puede estar significativamente elevado. En los
pacientes que desaparecen la infección, los síntomas desaparecen después de 1 a
3 meses y las anomalías de laboratorio generalmente se resuelven en 1 a 4
meses.
En una pequeña fracción de pacientes (0,1 a 0,5%) se
produce una infección fulminante por VHB, que se presenta con síntomas
rápidamente progresivos acompañados de encefalopatía, coagulopatía y otros
síntomas de insuficiencia hepática aguda. Se cree que la infección fulminante
por VHB es secundaria a una respuesta inmune exuberante al virus causante,
aunque los factores de riesgo para el desarrollo de esta presentación
potencialmente mortal aún no están claros.
INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B
De aquellos que están infectados de forma aguda por el
VHB, sólo el 5% desarrolla una infección crónica y el riesgo de desarrollar VHB
crónico es inversamente proporcional a la edad. Aquellos pacientes que
desarrollan una infección crónica tienen un mayor riesgo de desarrollar
cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC) y requieren una estrecha vigilancia.
La infección crónica por VHB se ha organizado
clásicamente en cuatro fases de infección de duración variable (fig. 76.2).
Figura 76. 2. Historia natural de la infección crónica
por hepatitis B (VHB). No todos los pacientes con infección crónica por VHB
experimentarán las cuatro etapas de la infección (es decir, sólo entre 10% y
30% de los pacientes que son portadores inactivos progresarán a hepatitis
crónica por HBeAg). ALT, alanina aminotransferasa; Anti-HBe, anticuerpo
temprano contra la hepatitis B; Anti-HBs, anticuerpo de superficie de la
hepatitis B; HBeAg, antígeno temprano de la hepatitis B; HBsAg, antígeno de
superficie de la hepatitis B.
Sin embargo, no todos los pacientes infectados
experimentarán cada fase, lo que refleja la interacción dinámica entre el ciclo
de vida viral y la respuesta inmune del huésped.
La primera fase se llama fase de inmunotolerancia y se
caracteriza por una alta replicación viral (niveles de ADN del VHB a menudo
superiores a 106 UI/ml) y una inflamación hepática mínima (ALT normal). Esta
fase se observa casi exclusivamente en pacientes con infección por VHB
adquirida perinatalmente. Esta fase tiene una duración variable y puede durar
hasta 30 años. A medida que aumenta la edad, aumenta la propensión del huésped
a perder la tolerancia inmunitaria y pasar a una etapa inmunitaria activa.
La segunda fase se llama fase inmunoactiva HBeAg
positivo. En pacientes con VHB de transmisión perinatal, esto generalmente
ocurre hacia la tercera o cuarta década de la vida. En esta fase, la tasa de
eliminación espontánea de HBeAg aumenta a aproximadamente 10% por año y con
frecuencia se acompaña de una disminución de los niveles de ADN del VHB y
niveles elevados de inflamación hepática (aumentos de ALT). Se cree que esto es
secundario a un aumento en la cantidad de destrucción inmunomediada de los
hepatocitos infectados. En general, cuanto mayor sea la ALT sérica, más
probable será que se produzca seroconversión. Los desencadenantes moleculares
que señalan la transición de la fase inmunotolerante a la fase inmunoactiva siguen
siendo oscuros. Esta fase se asocia con un mayor riesgo de desarrollo de
cirrosis y carcinoma hepatocelular y, como tal, es uno de los escenarios
clínicos en los que se recomienda la terapia antiviral (ver Tratamiento).
La tercera fase es el estado de portador inactivo y
está anunciada por la seroconversión de HBeAg. Esta fase se caracteriza por
niveles bajos o indetectables de ADN del VHB, ALT normal y la aparición de
anti-HBe. Por lo general, hay poca o ninguna necroinflamación hepática, aunque
la biopsia puede revelar cantidades variables de fibrosis, que probablemente
reflejan las secuelas de una lesión hepática previa de la fase inmunoactiva de
la infección crónica. Desafortunadamente, incluso después de la seroconversión
de HBeAg, el paciente puede tener un curso fluctuante que se caracteriza por
reactivación de la replicación del VHB y episodios posteriores de hepatitis
inmunoactiva. Esto puede ocurrir con o sin reversión del HBeAg. En el último
caso, esto probablemente ocurre mediante la selección de mutaciones del
promotor prenúcleo o central que permiten la replicación viral en ausencia de
producción de HBeAg. La denominada hepatitis crónica HBeAgnegativa se
caracteriza por evidencia de inflamación hepática y niveles moderadamente
elevados de ADN del VHB. Es importante destacar que los pacientes con hepatitis
crónica HBeAg negativo tienen un riesgo aún mayor de progresión a cirrosis y desarrollo
de CHC que aquellos en la etapa inmunoactiva.
La cuarta fase es la resolución de la infección, que
se caracteriza por la seroconversión de HBsAg. Esto suele ocurrir a una tasa de
aproximadamente 0,5% por año. La eliminación del HBsAg reduce el riesgo de
progresión a cirrosis y otros eventos de descompensación hepática.
MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS
Se cree que las manifestaciones extrahepáticas
asociadas con la infección por VHB son el resultado del depósito de complejos
inmunes circulantes producidos en respuesta a la infección viral. Estos
incluyen una constelación de enfermedades similares a la enfermedad del suero
(fiebre, sarpullido, poliartritis) que generalmente ocurre antes del inicio y
desaparece con la aparición de ictericia. El síndrome nefrótico causado por
glomerulonefritis membranosa o membranoproliferativa es otra manifestación de
este tipo, pero ocurre típicamente en niños con replicación viral activa. La
vasculitis poliarteritis nudosa de vasos medianos también se asocia con infección
por VHB y por lo general se manifiesta dentro de los primeros seis meses de la
infección con fiebre, erupción cutánea, dolor abdominal, enfermedad renal,
eosinofilia y poliartritis.
HEPATITIS D
El virus de la hepatitis D (VHD) se identificó en la
década de 1970 como un antígeno nuclear distinto del HBsAg, HBcAg y HBeAg en
los hepatocitos de algunos portadores de HBsAg. Rápidamente se identificó que
era un virus pasajero que requiere una infección concurrente por el VHB para su
replicación y transmisión. Es un pequeño virus de ARN que tiene más en común
con los virus vegetales, incluidos los viroides, que con otros virus animales.
Clínicamente, la coinfección por HDV se presenta con una hepatitis grave con
lesión hepática. Además, la coinfección con HDV conlleva un mayor riesgo de
insuficiencia hepática fulminante. Bioquímicamente, la coinfección inicial
puede presentarse con un patrón bifásico hasta la elevación de ALT, siendo el
primer pico la replicación del VHB y el segundo la infección por el VHD. El
establecimiento de una infección crónica por HDV da como resultado una
presentación acelerada de cirrosis y descompensación hepática, incluido el
desarrollo de CHC. Curiosamente, si se establece una infección crónica por el
VHD, los niveles de ADN del VHB suelen ser bajos, ya que el VHD suprime la
replicación del VHB. El diagnóstico de HDV se realiza con la detección de
anticuerpos antiHD IgG y/o IgM. También se puede realizar la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) del HDV para establecer la presencia de infección
crónica.
DIAGNÓSTICO
Las diferentes formas de infección por VHB se asocian
con patrones característicos de estudios serológicos. Se utilizan habitualmente
varias pruebas de laboratorio para ayudar en el diagnóstico de la infección por
VHB (cuadro 76.1) y ayudar a definir diferentes estados infecciosos.
Tabla 76. 1. Interpretación serológica de los estados
de infección por el virus de la hepatitis B.
HBsAg es el sello distintivo de la infección por VHB
(aguda o crónica) y es el primer marcador serológico que aparece después de una
infección aguda. La detección sérica de HBsAg ocurre de 1 a 10 semanas después
de la exposición aguda y puede ser detectable incluso antes de que se
desarrollen los síntomas. En los pacientes que finalmente curan la infección,
el HBsAg desaparece en 4 a 6 meses y es seguido por la aparición del anticuerpo
de superficie de la hepatitis B (anti-HBs), que confiere inmunidad a largo
plazo. Sin embargo, durante la seroconversión suele haber un período ventana de
varias semanas a meses durante el cual el HBsAg es indetectable y el anti-HBs
también es indetectable (véase más adelante). Para detectar la infección
durante el período ventana, el anticuerpo IgM del núcleo de la hepatitis B
(anti-HBc) suele ser la única evidencia de infección. Sin embargo, en una
minoría de pacientes con infección aguda por VHB, el HBsAg persiste sin
seroconversión. Si la positividad del HBsAg persiste durante >6 meses, se
considera que el paciente tiene una infección crónica por VHB. También se ha
informado la coexistencia de HBsAg y anti-HBs y generalmente indica una
actividad ineficaz de anticuerpos neutralizantes (Ab) y, como tal, los
pacientes con esta firma serológica aún deben considerarse portadores crónicos
de HBV. Los pacientes que han adquirido inmunidad mediante vacunación tienen
resultados positivos para anti-HBs pero negativos para HBsAg y anti-HBc.
El anti-HBc es detectable en el suero durante la
infección aguda y la infección crónica, así como en la infección eliminada. Por
el contrario, el HBcAg es un antígeno intracelular que se expresa dentro de los
hepatocitos infectados y no es detectable en el suero. Durante la infección
aguda, el anti-HBc se produce predominantemente como anticuerpos IgM y se
vuelve detectable entre 9 y 21 semanas después de una infección aguda. La IgM
anti-HBc suele ser indicativa de infección aguda, pero puede permanecer
detectable hasta dos años después de la infección y también puede aumentar su
título durante los brotes de reactivación en la infección crónica. La IgG
anti-HBc se vuelve predominante en la infección crónica y no confiere ninguna
protección contra la actividad viral.
HBeAg es una proteína secretora que resulta del
procesamiento postraduccional de la proteína prenúcleo y se considera un
marcador de infectividad y replicación del VHB. Como tal, la presencia de HBeAg
se asocia con niveles más altos de ADN del VHB, así como niveles elevados de
ALT, lo que significa inflamación hepática, aunque este no es el caso en
pacientes con VHB de transmisión vertical que son HBeAg+. La seroconversión de
HBeAg a anti-HBe ocurre tempranamente en pacientes con infección aguda, a
menudo antes de la seroconversión de HBeAg y generalmente se asocia con una
disminución en los niveles de ADN del VHB y la remisión de la enfermedad
hepática activa. Un subconjunto de pacientes seguirá teniendo enfermedad
hepática activa a pesar de la seroconversión de HBeAg o la ausencia de HBeAg.
Lo más probable es que estos pacientes estén infectados con VHB con mutaciones
o codones de parada prematuros en la región promotora de la secuencia
codificante del prenúcleo, lo que disminuye o suprime por completo la producción
de HBeAg.
Con frecuencia se realiza la evaluación de los niveles
de ADN del VHB con ensayos basados en PCR de alta sensibilidad, más comúnmente
en pacientes con infección crónica. La evaluación de los niveles de ADN del VHB
ayuda al médico a decidir si debe iniciar la terapia antiviral, evaluar la
respuesta a la terapia y monitorear la aparición de avances virológicos. El ADN
del VHB también es útil en otras circunstancias, incluido el período ventana
para distinguir entre hepatitis aguda y crónica, así como en la hepatitis
fulminante, donde el ADN del VHB puede volverse detectable antes que el HBsAg.
La mayoría de los pacientes no requieren exámenes de
detección de rutina para detectar la infección por hepatitis B. Sin embargo, se
sugiere realizar pruebas de detección en varias poblaciones de pacientes, en
particular aquellos que nacen en áreas con altas tasas de infección endémica
(es decir, Asia, África, América Central, Europa del Este) y aquellos que están
en alto riesgo debido a comportamientos ( es decir, usuarios de drogas
intravenosas, trabajadores sexuales, etc.). Estas y otras poblaciones que
deberían someterse a pruebas de detección del VHB de forma rutinaria se
enumeran en el Box 76.1.
Box. 76. 1. Poblaciones para la detección del virus
de la hepatitis B
MANEJO
Actualmente, existen seis terapias antivirales
aprobadas para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis B en
adultos (tabla 76.2).
Tabla 76. 2. Terapias antivirales aprobadas para la
infección por el virus de la hepatitis B.
Estos antivirales se pueden agrupar en dos categorías,
interferón (IFN) y análogos de nucleós(t)idos (NA).
HEPATITIS AGUDA B
El tratamiento de la infección aguda por VHB es en
gran medida de apoyo porque el 95% de los pacientes infectados por VHB se
seroconvierten espontáneamente. Sin embargo, hay varios casos en los que se
debe considerar el tratamiento. Estos incluyen infección fulminante por
hepatitis B (en cuyo caso puede ser necesario un trasplante de hígado),
infección grave con coagulopatía e ictericia asociadas durante más de cuatro
semanas, infección de pacientes inmunocomprometidos, pacientes de edad avanzada
y aquellos con enfermedad hepática preexistente. Si se inicia el tratamiento,
el antiviral recomendado es tenofovir o entecavir y debe continuarse durante al
menos 3 meses después de la seroconversión del HBsAg. No se debe administrar
IFN debido al riesgo de empeorar la necroinflamación hepática.
HEPATITIS B CRÓNICA
El objetivo de la terapia antiviral en el tratamiento
de la infección crónica por VHB es prevenir la morbilidad y la mortalidad
causadas por complicaciones relacionadas con el hígado. Se ha demostrado que
varios factores están asociados con un alto riesgo de complicaciones
relacionadas con el hígado y, por lo tanto, han guiado la identificación de
poblaciones que justifican más el inicio de la terapia antiviral. Los factores
de riesgo importantes de complicaciones incluyen niveles elevados de ALT sérica
y ADN del VHB. Otros factores de riesgo importantes incluyen edad avanzada,
sexo masculino, antecedentes familiares de CHC, consumo de alcohol, infección
por VIH, diabetes, genotipo C del VHB y variantes del promotor prenúcleo y
central del VHB. Como tal, las recomendaciones actuales para el inicio del
tratamiento antiviral son las siguientes:
1. Tratar a
todos los pacientes con VHB crónico inmunoactivo con ADN del VHB detectable y
evidencia de lesión hepática (es decir, elevación de ALT >2 veces el límite
superior de lo normal (LSN) o enfermedad histológica significativa en la
biopsia).
- a. Para personas HBeAg+, trate si el ADN del VHB es >20 000 UI/mL.
- b. Para individuos HBeAg-, tratar si el ADN del VHB es >2000 UI/mL.
2. Tratar a todos
los pacientes con VHB crónico inmunoactivo con cirrosis si el ADN del VHB es
>2000 UI/mL independientemente del nivel de ALT.
3. Tratar a
todos los pacientes con VHB crónico inmunoactivo con manifestaciones
extrahepáticas (independientemente de la enfermedad hepática).
4. Tratar a
los pacientes en la fase de inmunotolerancia si tienen una edad >40 años y
un ADN del VHB ≥1.000.000 UI/mL y una biopsia hepática que muestre una
necroinflamación o fibrosis significativa.
5. Tratar a
todos los pacientes con cirrosis compensada y niveles bajos de viremia
(<2000 UI/mL) independientemente del nivel de ALT.
6. Trate a
todas las mujeres embarazadas HBsAg+ con un nivel de ADN del VHB >200 000
UI/ml para reducir el riesgo de transmisión vertical.
En términos de selección de un agente antiviral, las
directrices más recientes recomiendan IFN pegilado (PEG-IFN) o los NA tenofovir
y entecavir como tratamiento de primera línea para pacientes que no han
recibido tratamiento previo. La elección precisa del agente antiviral debe
individualizarse, considerando las comorbilidades, la duración prevista del
tratamiento, los antecedentes de resistencia y los costos financieros. Los
ensayos comparativos no han demostrado definitivamente la superioridad de un
agente antiviral sobre otro con respecto a la reducción del riesgo de
complicaciones relacionadas con el hígado.
INTERFERÓN
El uso de IFN ha sido un estándar en el tratamiento
del VHB durante casi 30 años. Esta proteína recombinante tiene efectos
antivirales, antifibróticos, antiproliferativos e inmunomoduladores, aunque se
desconoce el mecanismo de acción preciso mediante el cual trata la infección
por VHB. El curso de tratamiento sugerido de PEG-IFN (administrado como una
inyección semanal de 180 μg) es de 48 semanas, y esto produce tasas de
seroconversión de HBeAg de ~20% a 30% por año y supresión sostenida del ADN del
VHB (<2000 UI/mL) en ~65% de los que logran la seroconversión del HBeAg. Los
factores asociados con una respuesta favorable al tratamiento con IFN incluyen
ADN del VHB bajo, elevación de ALT >2× LSN, sexo femenino y genotipo A o B
del VHB.
La terapia con IFN suele estar limitada por sus
numerosos efectos secundarios, que incluyen enfermedades similares a la gripe,
mialgias, dolor de cabeza, fatiga, citopenias y depresión. El IFN está
contraindicado en pacientes con enfermedades autoinmunitarias, cardiopatías
graves, citopenias basales, enfermedades psiquiátricas no controladas y
cirrosis descompensada.
ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS
Al igual que el VIH, la replicación del VHB implica
actividad de transcriptasa inversa. Como tal, se investigaron los NA para el
tratamiento del VHB y se descubrió que eran eficaces para suprimir la
replicación viral. Estos agentes tienen las ventajas de ser medicamentos orales
y ser relativamente bien tolerados con pocos efectos secundarios adversos. Sin
embargo, una vez que se interrumpe el tratamiento con NA, la viremia regresa en
la mayoría de los pacientes HBeAg positivos que no logran seroconversión y en
casi todos los pacientes HBeAg negativos. Por lo tanto, la duración del
tratamiento basado en NA es variable y está influenciada por una serie de
factores que incluyen el estado del HBeAg, la duración de la supresión del VHB
y la presencia de cirrosis y/o descompensación hepática.
Entecavir es un medicamento de primera línea para la
infección crónica por hepatitis B en pacientes que no han recibido tratamiento
previo y tiene una tasa extremadamente baja de resistencia en esta población
(aproximadamente 1% en 5 años de tratamiento). Los efectos secundarios son
raros y leves y generalmente incluyen dolor de cabeza, dolor abdominal y
diarrea. En particular, el desarrollo de resistencia aumenta considerablemente
si el paciente ha sido tratado previamente con lamivudina y ha desarrollado
resistencia.
Tenofovir es el NA más reciente aprobado para el
tratamiento de la infección crónica por hepatitis B y es un agente de primera
línea en pacientes que no han recibido tratamiento previo, así como en
pacientes que han estado expuestos a otros NA. La administración periparto de
tenofovir también se informó en un artículo de 2016 de Pan et al. en el New
England Journal of Medicine para reducir la tasa de transmisión maternoinfantil
entre madres con una alta carga viral de hepatitis B. También tiene una tasa
extremadamente baja de resistencia a los medicamentos y, hasta la fecha, no se
han identificado mutaciones de resistencia. El tenofovir se elimina por vía
renal. Como tal, un efecto secundario notable es la insuficiencia renal,
causada por la acumulación del fármaco en las células del túbulo proximal, un
efecto que se potencia con los fármacos que interactúan con los transportadores
que ayudan a transportar el fármaco hacia la luz tubular. Esto es más común en
la forma más antigua de tenofovir conocida como tenofovir disoproxil fumarato
(TDF). La FDA aprobó el fumarato de tenofovir alafenamida (TAF) en 2016 para el
tratamiento de la hepatitis B crónica. TAF ha demostrado un perfil de efectos
secundarios mejorado, con menor incidencia de toxicidad renal y empeoramiento
de la densidad ósea en comparación con TDF.
Los otros AN tienen ahora un uso limitado,
especialmente dada la disponibilidad de agentes orales con tasas extremadamente
bajas de resistencia viral, como se describió anteriormente. Anteriormente, la
lamivudina se utilizaba habitualmente para el tratamiento del VHB, pero ha
perdido popularidad debido a su alta tasa de resistencia a los medicamentos. Es
posible que todavía tenga un papel en personas coinfectadas con VHB y VIH. El
adefovir se utilizaba anteriormente por su actividad contra las cepas del VHB
resistentes a la lamivudina, así como por su tasa relativamente menor de
resistencia al fármaco en comparación con lamivudina, pero esencialmente ha
sido suplantado con la introducción del tenofovir, más potente. La telbivudina
también tiene una tasa inaceptable de resistencia virológica a lo largo del
tiempo.
También merecen mención varias poblaciones especiales.
Para las personas coinfectadas con VIH, el tratamiento del VHB deberá coordinarse
con la terapia contra el VIH y requerirá una terapia dual con tenofovir y
lamivudina o emtricitabina, que tienen una potente actividad antiviral contra
ambos virus y limitan la aparición de resistencia al VIH. Para los pacientes
coinfectados con HDV, PEG-IFN es el único tratamiento eficaz. Finalmente, en
mujeres embarazadas, tenofovir (categoría B) y lamivudina (categoría C) han
sido los agentes más estudiados y se ha descubierto que son extremadamente
seguros.
Además del tratamiento con antivirales, los pacientes
con infección crónica por VHB también deben recibir asesoramiento sobre
comportamientos para limitar otras fuentes de daño hepático, incluido el cese
del consumo de alcohol y la evitación de exposiciones que los predispongan a
contraer otros virus que pueden acelerar la progresión de la enfermedad, como
la hepatitis C y la hepatitis C. VIH (es decir, sexo sin protección, uso de
drogas intravenosas, etc.). Otras consideraciones de manejo incluyen la necesidad
de vacunar contra la hepatitis A, así como la detección de todos los contactos
sexuales y domésticos. Todos los contactos seronegativos deben vacunarse.
Finalmente, los pacientes con infección crónica por VHB tienen un alto riesgo
de desarrollar CHC y deben someterse a exámenes de detección periódicos con
ecografía. Actualmente, las directrices recomiendan la vigilancia en hombres
asiáticos mayores de 40 años, mujeres asiáticas mayores de 50 años, pacientes
con VHB y cirrosis, africanos y afroamericanos, y pacientes con antecedentes
familiares de CHC.
HEPATITIS C
Después del descubrimiento de la hepatitis A y la
hepatitis B, quedó claro que un número significativo de casos de hepatitis
relacionados con transfusiones eran el resultado de un tercer agente no
caracterizado que inicialmente se denominó hepatitis no A ni B. La identidad de
este agente no se descubrió hasta que los investigadores a finales de la década
de 1980 lo identificaron como un pequeño virus envuelto en lípidos que
finalmente se denominó virus de la hepatitis C (VHC).
El VHC infecta a 185 millones de personas en todo el
mundo (o casi el 3% de la población mundial), lo que provoca más de 700 000
muertes anuales por cirrosis o CHC en todo el mundo. Además, las estimaciones
de la prevalencia del VHC en Estados Unidos ascienden aproximadamente a 3,5
millones de personas. Dada la propensión del VHC a establecer una infección
crónica, esto convierte al VHC en la principal causa de enfermedad hepática
crónica actualmente en los Estados Unidos.
El VHC se transmite principalmente por vía percutánea
a través de la sangre con tasas extremadamente bajas de transmisión sexual y
materna. El VHC también se encuentra en la saliva, las lágrimas, el semen, el
líquido ascítico y el líquido cefalorraquídeo, aunque la transmisión por
contacto con estos líquidos es un caso notificable. En los países
desarrollados, la mayoría de las infecciones por VHC probablemente sean el
resultado del uso de agujas contaminadas en asociación con el consumo de drogas
ilícitas. La incidencia general del VHC asociada con el uso de drogas ilícitas
en los Estados Unidos puede haber disminuido; sin embargo, la incidencia sigue
siendo alta en las zonas urbanas y se han informado brotes de VHC en varias
ciudades del país en personas jóvenes de 20 a 29 años. La incidencia de
infección por VHC relacionada con transfusiones se ha desplomado con la
aparición de protocolos de inactivación del virus que se han convertido en
estándar en los centros de transfusión y los bancos de sangre. A nivel mundial,
la vía de transmisión más común es la nosocomial en relación con prácticas
sanitarias médicas deficientes.
VIROLOGÍA
El VHC es un miembro de la familia de los flavivirus
(que también incluye los virus de la fiebre amarilla y el dengue) y es un virus
de ARN de cadena envuelta (+). El genoma tiene aproximadamente 9,6 kb de
longitud y codifica una sola poliproteína grande, que finalmente se escinde
para formar al menos 10 proteínas mediante proteasas celulares y virales. Estas
incluyen tres proteínas estructurales que comprenden la proteína de la
nucleocápside (C) y dos proteínas de la envoltura (E1 y E2), así como al menos
siete proteínas no estructurales, que incluyen dos proteínas necesarias para la
producción del virión (p7 y NS2), así como cinco proteínas que forman el
complejo de replicación viral citoplasmático (NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B)
(fig. 76.3).
Figura 76. 3. Organización genómica y proteínas del
virus de la hepatitis C. E, sobre; NS, no estructural.
Partes importantes del ciclo de vida del VHC aún no
están claras y son objeto de estudio activo, aunque el siguiente modelo
sintetiza gran parte de lo que se sabe hasta la fecha. Los viriones del VHC
ingresan al hepatocito mediante la interacción con varios correceptores,
incluidos CD81, claudina 1, ocludina y SR-B1, y se endocitosan en la célula.
Después de la entrada, el endosoma se acidifica, lo que cambia la conformación
de las proteínas de la envoltura, liberando el genoma de ARN viral (+) en el
citoplasma, que se asocia con el retículo endoplásmico (RE). Luego, el ARN se
convierte en la plantilla para la producción de proteínas virales. Las
proteínas de la envoltura se secretan en la luz del RE mientras que la proteína
central permanece en el citoplasma. El complejo de replicación de NS3, NS4A,
NS4B, NS5A y NS5B luego forma redes membranosas derivadas de la membrana del RE
y dirige la transcripción de un genoma de cadena (-), que luego se convierte en
la plantilla para la producción adicional de genomas de cadena (+), que Luego
se empaquetan con las proteínas estructurales para formar viriones maduros, que
luego se liberan.
Dada su función central en el ciclo de vida viral,
varios de los componentes proteicos del complejo de replicación viral han sido
el objetivo de muchos de los antivirales eficaces que se han desarrollado
recientemente, en particular NS3, NS5A y NS5B (ver Manejo). La proteína NS3
funciona como proteasa viral clave y requiere NS4A como cofactor para su
función. NS3 es responsable de varios eventos de procesamiento de polipéptidos,
incluida la escisión de las uniones NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A y NS5A/NS5B.
NS5A es una proteína de unión a ARN unida a membrana cuyo papel exacto aún no
está claro, pero parece desempeñar múltiples funciones esenciales en la
regulación de la replicación, el ensamblaje y la salida viral. NS5B es la ARN
polimerasa viral dependiente de ARN y el núcleo catalítico de la maquinaria de
replicación viral.
Es de destacar que la polimerasa NS5B del VHC tiene la
propiedad de ser extremadamente propensa a errores porque carece de capacidad
de corrección. Esto conduce a la rápida acumulación de diversidad genética y ha
provocado el surgimiento de al menos seis genotipos distintos del VHC. Estos
genotipos tienen consecuencias importantes para el tratamiento porque están
surgiendo diferencias en la tasa de respuesta de diversos genotipos a diversos
regímenes antivirales (ver Tratamiento). Los genotipos también tienen
variabilidad geográfica: el genotipo 1 es el más extendido y se observa
predominantemente en América del Norte; el genotipo 2 también está muy
extendido y se encuentra principalmente en África central y occidental; el
genotipo 3 se encuentra principalmente en Asia; el genotipo 4 se encuentra en
Medio Oriente y el norte de África; Los genotipos 5 y 6 son raros y se pueden
encontrar en regiones de África y Asia.
HISTORIA NATURAL
HEPATITIS AGUDA C
La infección sintomática tras la exposición inicial es
poco común, aunque cuando ocurre generalmente se caracteriza por un pródromo
viral inespecífico de náuseas, malestar seguido de dolor en el cuadrante
superior derecho e ictericia. Estos síntomas pueden persistir durante varias
semanas antes de resolverse. La infección fulminante por hepatitis C es
extremadamente rara.
HEPATITIS CRÓNICA C
Aproximadamente el 75% de los pacientes seguirán
teniendo viremia persistente a los 6 meses, mientras que el resto podrá
eliminar la infección. Por qué algunos pacientes desarrollan viremia
persistente e infección crónica mientras que otros no, sigue siendo un tema de intensa
investigación. Recientemente se han descubierto polimorfismos dentro y
alrededor de los genes del antígeno leucocitario humano (HLA), λ-IFN e
interleucina (IL)-28B, lo que sugiere que estos loci genéticos desempeñan
funciones centrales en la eficacia de la respuesta inmunitaria a la infección
por VHC. Las personas que desarrollan viremia persistente e infección crónica
por VHC con frecuencia son asintomáticas, pero tienen un riesgo sustancialmente
mayor de desarrollar fibrosis hepática que desemboque en cirrosis. Una vez que
se ha establecido la infección crónica, el VHC puede persistir en el huésped
durante décadas. De estos pacientes, aproximadamente entre el 5% y el 20%
desarrollarán cirrosis en los próximos 20 años.
De estos, entre el 10 y el 20% de los cirróticos por
VHC presentarán alguna forma de descompensación hepática (es decir, ascitis,
várices esofágicas, coagulopatía, encefalopatía hepática o CHC) en un plazo de
cinco años.
MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS DE LA INFECCIÓN POR EL
VIRUS DE LA HEPATITIS C
La infección por VHC está fuertemente asociada con una
serie de complicaciones extrahepáticas que incluyen manifestaciones hematológicas
y dermatológicas. Hasta el 50% de los pacientes con infección crónica por VHC
tienen crioglobulinas circulantes detectables, lo que puede provocar
manifestaciones clínicas, específicamente en forma de crioglobulinemia tipo II.
Sin embargo, sólo una minoría desarrolla vasculitis crioglobulinémica
verdadera, que típicamente se presenta con artralgias, púrpura palpable y, en
casos graves, lesiones cutáneas isquémicas. Una glomerulonefritis
membranoproliferativa también puede asociarse con pacientes infectados por el
VHC con crioglobulinemia y típicamente se presenta con un cuadro similar al
síndrome nefrótico. Los pacientes infectados por el VHC también tienen un mayor
riesgo de desarrollar neoplasias hematológicas, incluidos linfomas no Hodgkin
de células B, linfoma difuso de células B grandes y linfoma hepático primario.
La porfiria cutánea tardía, una dermatosis que se caracteriza por
fotosensibilidad, hiperpigmentación y predisposición a formar vesículas e
incluso ampollas con traumatismos menores, también está fuertemente asociada
con la infección crónica por VHC.
DIAGNÓSTICO
El principal medio por el que se asegura un
diagnóstico de infección por VHC es la detección de anticuerpos contra
proteínas recombinantes del VHC, incluidas las secuencias NS3, NS4 y NS5 (HCV
Ab), así como la detección del ARN del VHC en suero mediante ensayos basados en
PCR. Los inmunoensayos HCV Ab han pasado por varias generaciones de
refinamiento y actualmente exhiben una sensibilidad y especificidad de >98%
para la infección por HCV. En 1998, dada la creciente conciencia sobre los
factores de riesgo de exposición al virus, los Centros para el Control y la
Prevención de Enfermedades comenzaron a recomendar pruebas de detección a
personas con diversos factores de riesgo de VHC, incluido el uso de drogas
intravenosas, aquellos que recibieron transfusiones de sangre antes de 1992 y
todas las personas nacidas entre 1945. y 1965. En el Cuadro 76.2 se encuentra
una lista completa de recomendaciones de detección del VHC de las Directrices
del Servicio de Salud Pública de EE. UU.
Cuadro 76. 2. Personas que deben someterse a pruebas
de detección de infección por hepatitis C
La detección del ARN del VHC circulante también es
importante en el diagnóstico de la infección por VHC porque puede ayudar al
médico a diferenciar entre infección curada y crónica, así como infección aguda
antes del desarrollo de anticuerpos. Después de la exposición al VHC, el ARN
del VHC se puede detectar en el suero a los pocos días de la exposición
inicial, lo que puede ocurrir de 1 a 4 semanas antes de las elevaciones de las
aminotransferasas hepáticas y de 8 a 10 semanas antes del desarrollo de Abs
hacia el VHC. Por lo tanto, en pacientes que presentan hepatitis viral aguda,
además de HCV Ab, también se debe enviar ARN de HCV. Además, se debe enviar ARN
del VHC en casos de sospecha de infección en pacientes con inmunodeficiencias
subyacentes (es decir, VIH) que pueden disminuir la producción de Ab del VHC.
Si los anticuerpos del VHC o el ARN del VHC son positivos, se puede considerar
el inicio de la terapia antiviral (ver Tratamiento) y se debe monitorear al
paciente para detectar el desarrollo de infección crónica y viremia persistente
o eliminación.
También se debe enviar el genotipo del VHC en casos de
infección confirmada para ayudar en la toma de decisiones con respecto a
regímenes antivirales específicos (ver Manejo).
La estadificación de la fibrosis hepática también es
una parte importante del estudio general de la infección por VHC. En este
punto, la biopsia hepática sigue siendo el estándar de oro para evaluar el
nivel de lesión hepática en pacientes con VHC crónico. Sin embargo, la biopsia
hepática está limitada por una relativa insensibilidad debido al sesgo de la
muestra y a complicaciones que incluyen hemorragia grave. Dadas estas
limitaciones, se han desarrollado varias pruebas no invasivas para ayudar a
identificar pacientes con ibrosis significativa y que, por lo tanto, tienen
riesgo de sufrir eventos de descompensación hepática. Estos incluyen sistemas
de puntuación basados en pruebas séricas fácilmente disponibles, incluidos los
sistemas de puntuación de Fibrosis4 (edad, AST, ALT, recuento de plaquetas) y
el índice de proporción de AST a plaquetas (AST, LSN para AST, recuento de
plaquetas) que correlacionan las puntuaciones con los niveles previstos de
fibrosis. . Más recientemente, en 2013 se aprobó el uso de elastografía
transitoria (Fibroscan), que utiliza una onda de corte ultrasónica para evaluar
la rigidez del hígado, y se ha utilizado cada vez más para evaluar la fibrosis.
Se están estudiando otras técnicas radiográficas, incluida la elastografía por
resonancia magnética, para proporcionar a los médicos medios más no invasivos
para evaluar la fibrosis.
MANEJO
El objetivo de la terapia contra el VHC es lograr la
eliminación permanente del virus (definida como ARN del VHC indetectable
mediante ensayos altamente sensibles), también conocida como respuesta
virológica sostenida (RVS). Se ha demostrado que la RVS se asocia con
reducciones espectaculares de la mortalidad por todas las causas y la
progresión de la enfermedad hepática. En los últimos cinco años, el panorama
terapéutico del VHC ha experimentado un cambio radical con la introducción y
rápida proliferación de agentes antivirales de acción directa (AAD) y la
aprobación de regímenes de AAD totalmente orales sin IFN que ahora prometen
tasas de RVS magníficas (>90%). .
Desde su introducción en 1986, las terapias basadas en
IFN han sido la columna vertebral de la terapia contra el VHC. Sin embargo, a
pesar del avance y perfeccionamiento de los regímenes basados en IFN durante
las últimas décadas, se observaron tasas de RVS relativamente bajas. Además, la
probabilidad de RVS varió en gran medida según el genotipo viral y la carga
viral. Además, los pacientes toleraban mal el IFN debido a sus frecuentes
efectos secundarios, como malestar debilitante, fiebre y enfermedades similares
a la gripe.
Los avances significativos en nuestra comprensión de
la virología molecular, el ciclo de vida y la patogénesis del VHC desde su
descubrimiento han catalizado el desarrollo de los primeros AAD. Estos agentes
fueron los inhibidores de la proteasa NS3-4A de primera generación, telaprevir
y boceprevir, que alcanzaron tasas de RVS del 65% al 75% cuando se usaron junto
con PEG-IFN y ribavirina. Como tales, fueron aprobados por la Administración de
Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para su uso en terapia triple para el
genotipo 1 del VHC en 2011. Simeprevir, un inhibidor de la proteasa NS3-4A
administrado una vez al día, fue aprobado en 2013 para su uso en combinación
con PEG. -IFN y ribavirina para el tratamiento del VHC genotipo 1, logrando
tasas de RVS comparables a sus predecesores con mejor tolerabilidad. A la
aprobación de los inhibidores de NS3-4A le siguió el desarrollo de varios
compuestos dirigidos a otras etapas del ciclo de vida del VHC. Un avance
importante fue el desarrollo de un inhibidor de NS5B, el sofosbuvir, que tiene
una alta barrera a la resistencia y proporcionó la base terapéutica para la
aprobación de los primeros regímenes antivirales sin IFN para el VHC en 2013.
Con estos AAD en mano, el campo se interesó en
desarrollar regímenes adicionales totalmente orales sin IFN utilizando dos o
más clases de AAD. Este concepto se hizo realidad con la aprobación por parte
de la FDA de la combinación de sofosbuvir y ledipasvir (un inhibidor de NS5A)
en 2014, una coformulación de administración una vez al día para el tratamiento
del genotipo 1 del VHC que logró tasas de RVS del 94 % al 99 %. Se han probado
muchas otras combinaciones de AAD y varias han sido aprobadas para el
tratamiento de diversos genotipos del VHC con ciclos de tratamiento cada vez
más cortos. En 2016 se logró un hito adicional con la aprobación de la
combinación sofosbuvir/velpatasvir, el primer tratamiento pangenotípico
disponible contra el VHC.
En la Tabla 76.3 se proporciona una lista de los AAD
y las píldoras combinadas actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento
del VHC crónico.
Tabla 76. 3. Antivirales de acción directa aprobados
por la FDA para la infección crónica por el virus de la hepatitis C
Las recomendaciones actuales para el tratamiento de la
infección crónica por VHC cambian con frecuencia para mantenerse al día con el
desarrollo constante de combinaciones de AAD nuevas y más efectivas. Los
regímenes de tratamiento sugeridos difieren en términos de combinación de
medicamentos y duración según una serie de factores que incluyen el genotipo
viral, la ausencia o presencia de cirrosis, la presencia o ausencia de
variantes asociadas a la resistencia a NS5A, las interacciones entre
medicamentos y el estado del tratamiento. Para simplificar, aquí se incluyen
los regímenes recomendados para pacientes sin tratamiento previo a septiembre
de 2017 (tabla 76.4).
Tabla 76. 4. Regímenes antivirales recomendados para
el tratamiento de la hepatitis C crónica (a septiembre de 2017).
Para obtener las pautas más actualizadas que reflejan
los datos clínicos más recientes, se recomienda al lector visitar
www.hcvguidelines.com.
En cuanto a la infección aguda por VHC, en la mayoría
de los casos, dado el carácter autolimitado de la infección sintomática
inicial, se recomienda una estrecha vigilancia sin tratamiento antiviral. El
ARN del VHC debe controlarse cada 4 a 8 semanas para controlar la eliminación
de la infección versus la viremia persistente y el establecimiento de una
infección crónica por el VHC. Si existe viremia persistente a los 6 meses, el
paciente debe ser tratado con terapia basada en DAA como se analizó
anteriormente. Sin embargo, en casos seleccionados, los beneficios del
tratamiento durante la infección aguda pueden superar los beneficios de
simplemente monitorear la eliminación del VHC. Estas incluyen, entre otras,
situaciones en las que el riesgo de pérdida de seguimiento es alto o en las que
el paciente tiene un alto riesgo de descompensación (es decir, cirrosis
subyacente). En estos casos, se deben utilizar los mismos regímenes que se
utilizan para la infección crónica por VHC.
Los pacientes con infección crónica por VHC también
deben recibir asesoramiento sobre conductas para limitar una mayor lesión
hepática, incluido el cese del consumo de alcohol y drogas intravenosas. Otras
consideraciones de tratamiento incluyen la detección periódica de CHC con
ecografía en todos los pacientes infectados con infección crónica por VHC con
fibrosis avanzada o cirrosis concurrente.
FUENTE:
The
Brigham Intensive Review of
Internal Medicine. (2022)
Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA
Joseph Loscalzo, MD, PhD