En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Un hombre de 33 años con colitis ulcerosa que estaba
recibiendo tratamiento con tofacitinib (un inhibidor de la Janus quinasa) acudió
al hospital con fatiga y diarrea con sangre. El cansancio había empeorado
progresivamente en los 8 meses anteriores, tiempo durante el cual había
comenzado a tener diarreas cada vez más frecuentes. Durante los 4 meses previos
a la presentación, había tenido fiebre (temperatura máxima, 39,2 °C) al final
de la tarde y en la noche, que se asociaron con sudores nocturnos intensos y
una pérdida de peso involuntaria de 23 kg. Dos semanas antes de la
presentación, comenzó a tener de seis a nueve episodios de deposiciones
líquidas por día que se asociaban con urgencia, paso de sangre y despertares
nocturnos. No informó tos, disuria, dolor en las articulaciones ni erupciones
cutáneas.
Ponente.
Sus fiebres y sudores nocturnos sugieren la
posibilidad de infección, cáncer o inflamación relacionada con su conocida
colitis ulcerosa o con otro trastorno inflamatorio. La diarrea con sangre
persistente y que empeora puede reflejar un brote de colitis ulcerosa, a pesar
del tratamiento con tofacitinib, o una infección entérica superpuesta. Las
infecciones por Clostridioides difficile y citomegalovirus (CMV) son
complicaciones conocidas de la colitis ulcerosa y deben descartarse, al igual
que las infecciones graves asociadas con el uso de tofacitinib, como la
tuberculosis. La depleción de volumen o la anemia por deficiencia de hierro
resultante de una diarrea con sangre persistente pueden contribuir a la fatiga.
La pérdida de peso involuntaria puede explicarse por una infección crónica,
cáncer u otro trastorno como el hipertiroidismo.
Evolución
El paciente tenía colitis ulcerosa que afectaba el
lado izquierdo de su colon. Había sido diagnosticada 7 años antes de su
presentación y había sido tratada inicialmente con mesalamina oral y rectal,
con lo que se obtuvo remisión clínica. Cinco años antes de la presentación, el
paciente tuvo un brote de colitis ulcerosa, momento en el que se cambió el
tratamiento a una terapia combinada con adalimumab subcutáneo y azatioprina
oral, y sus síntomas disminuyeron posteriormente. Antes de iniciar el tratamiento
con adalimumab, una prueba de liberación de interferón-γ para tuberculosis
latente fue negativa, al igual que las pruebas para detectar el antígeno de
superficie y los anticuerpos centrales del virus de la hepatitis B.
El paciente trabajaba como operador de elevador de
granos en la parte superior del medio oeste de los Estados Unidos y continuó
trabajando hasta que sus síntomas empeoraron 2 semanas antes de la
presentación. Había completado dos períodos de servicio activo en Afganistán,
11 años y 13 años antes de su presentación. No estaba tomando glucocorticoides
ni ningún otro medicamento en el momento de la presentación y había dejado de
fumar tabaco 15 años antes.
Dos meses antes de la presentación, el paciente se
sometió a una sigmoidoscopia flexible, que reveló colitis moderadamente activa
(con una subpuntuación endoscópica de Mayo de 2) en los segmentos examinados
entre el recto y el colon descendente. Las biopsias revelaron colitis crónica
activa sin displasia, granulomas ni inclusiones virales. En el momento de estos
procedimientos, estaba tomando adalimumab con azatioprina; el nivel mínimo de
adalimumab fue de 15 μg por mililitro (límite de detección, >0,8). Dos
semanas antes de la presentación se inició tratamiento con tofacitinib y se
suspendió el tratamiento con adalimumab.
Ponente
Los inhibidores del factor de necrosis tumoral α
(TNF-α), como el adalimumab, son eficaces en muchos pacientes con colitis
ulcerosa, pero se asocian con un mayor riesgo de complicaciones infecciosas,
como tuberculosis y otras infecciones por micobacterias, listeriosis e
infecciones fúngicas invasivas. La azatioprina se ha asociado con linfomas
relacionados con la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) y, en casos
raros, con linfoma hepatoesplénico de células T. Tofacitinib también aumenta el
riesgo de infecciones, particularmente infección por herpes zóster, y cáncer,
pero en particular, los síntomas de este paciente comenzaron antes de que se
iniciara el tratamiento con tofacitinib.
Evolución
Al examen físico la temperatura era de 37°C, la
frecuencia cardíaca de 117 latidos por minuto y regular y la presión arterial
de 109/77 mmHg. El paciente parecía sentirse cómodo en decúbito supino y no
presentaba ningún malestar agudo. Un examen bucal no mostró ulceraciones. Los
pulmones estaban limpios a la auscultación sin sibilancias, estertores ni
roncus. El abdomen estaba blando y no doloroso en los cuatro cuadrantes. Había
ruidos intestinales normales. No había hepatomegalia ni esplenomegalia ni
linfadenopatía apreciable.
El recuento de glóbulos blancos fue de 1.100 por
microlitro; El 66% de las células eran neutrófilos, el 13% eran linfocitos, el
18% eran monocitos y el 2% eran eosinófilos. El nivel de hemoglobina fue de 4,7
g por decilitro y el recuento de plaquetas de 61.000 por microlitro. El volumen
corpuscular medio fue de 100 fl (rango normal, 82 a 96). El nivel de hierro fue
de 20 μg por decilitro (4 μmol por litro) (rango normal, 40 a 160 μg por
decilitro [7 a 29 μmol por litro]), la capacidad total de fijación de hierro
fue de 170 μg por decilitro (30 μmol por litro) (rango normal, 230 a 430 μg por
decilitro [41 a 77 μmol por litro]) y el nivel de ferritina 1863 ng por
mililitro (rango normal, 20 a 300). El nivel de sodio fue de 125 mmol por litro
y el nivel de potasio de 3,7 mmol por litro. Los niveles séricos de creatinina
y tirotropina eran normales. El nivel de proteína total fue de 5,4 g por
decilitro (rango normal, 6. 0 a 8,3), y el nivel de albúmina 2,6 g por
decilitro (rango normal, 3,5 a 5,0). El nivel de proteína C reactiva fue de 67
mg por litro (valor normal, <5). Recibió 3 unidades de concentrado de
glóbulos rojos.
Ponente
Aunque la colitis ulcerosa activa puede manifestarse
con anemia por deficiencia de hierro, el alto nivel de ferritina y la baja
capacidad total de unión al hierro son más consistentes con la anemia asociada
con enfermedades crónicas. La azatioprina puede causar citopenias y
macrocitosis. Los procesos infecciosos que pueden causar supresión de la médula
ósea incluyen infecciones por micobacterias, infecciones por hongos y
herpesvirus como CMV y EBV.
Evolución
Una radiografía de tórax mostró opacidades
reticulonodulares difusas ( Figura 1 ). Una imagen de tomografía computarizada
(TC) del abdomen mostró un engrosamiento de la pared circunferencial del recto
y el colon descendente. Una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
de las heces para detectar infección por C. difficile fue negativa, al igual
que una prueba de PCR en suero para CMV. Una prueba de PCR múltiple de heces
fue negativa para causas comunes de diarrea viral, bacteriana y protozoaria,
incluidos norovirus, salmonella, criptosporidio y giardia. Las pruebas serológicas
de EBV fueron positivas para el antígeno de la cápside viral IgG y negativas
para el antígeno de la cápside viral IgM. Una prueba de anticuerpos contra el
virus de la inmunodeficiencia humana no dio resultados positivos. Se obtuvieron
muestras de sangre para cultivos de bacterias, hongos y micobacterias, y se
realizaron pruebas séricas de 1,3-β- d glucano.
Figura 1. Radiografía
de tórax.
Una radiografía
anteroposterior de tórax muestra opacidades reticulonodulares difusas.
Ponente
La prueba PCR de CMV negativa es un argumento en
contra de la infección sistémica, pero se necesitarían biopsias de colon
adicionales para descartar la colitis por CMV. Los resultados de las pruebas
del VEB no coinciden con los de una infección aguda. Las opacidades
reticulonodulares observadas en la radiografía de tórax sugieren la posibilidad
de una infección micobacteriana o fúngica atípica. Las pruebas de 1,3-β -d
-glucano pueden servir como prueba complementaria para infecciones fúngicas
invasivas causadas por hongos que expresan 1,3-β- d -glucano en sus paredes
celulares, incluidas Candida, Aspergillus, Pneumocystis jirovecii , Histoplasma
capsulatum.y coccidioides; estas pruebas tienen un alto valor predictivo
negativo de infección por estos organismos. Por el contrario, los criptococos y
los blastomices producen niveles muy bajos de 1,3-β- d -glucano en sus paredes
celulares y, por lo tanto, no se detectan fácilmente mediante pruebas séricas
para detectar el antígeno de la pared celular.
Evolución
En la mañana del tercer día de hospitalización, el
paciente tuvo un cambio repentino en su presentación clínica con el desarrollo
de dolor abdominal difuso, distensión y defensa. La frecuencia cardíaca había
aumentado a 119 latidos por minuto y la presión arterial era de 109/78 mm Hg.
El recuento de glóbulos blancos fue de 2300 por microlitro y el nivel de
hemoglobina de 8,7 g por decilitro. El nivel de sodio sérico fue de 128 mmol
por litro, el nivel de potasio de 3,8 mmol por litro y el nivel de proteína C
reactiva de 109 mg por litro. El nivel de ácido láctico en suero fue de 2,4
mmol por litro (22 mg por decilitro) (rango normal, 0,5 a 2,0 mmol por litro [5
a 18 mg por decilitro]). El nivel sérico de 1,3-β- d -glucano fue de 67 pg por
mililitro (valor normal, <60).
Ponente
El cambio repentino en su estado clínico y su examen
abdominal sugiere la posibilidad de perforación. El nivel elevado de lactato
sérico despierta preocupación sobre isquemia focal o perforación intestinal.
Además, la fiebre persistente, la pancitopenia y los hallazgos de la
radiografía de tórax sugieren una infección invasiva. Pueden producirse
resultados falsos positivos de 1,3-β -d -glucano en suero en pacientes con
enfermedad hepática avanzada o alteraciones de la permeabilidad intestinal
(incluida la colitis ulcerosa). Sin embargo, los antecedentes de este paciente
de supresión inmune con un inhibidor de TNF-α y su residencia (y su trabajo como
operador de elevador de granos) en la parte superior del medio oeste de los
Estados Unidos, en combinación con otros hallazgos, sugieren que la infección
por H. capsulatum es el diagnóstico más probable.
Evolución
Una radiografía abdomen obtenida con el paciente en
posición supina y de pie mostró un asa de colon focalmente dilatada en el
abdomen medio que medía 6,9 cm de diámetro sin presencia de aire libre (Figura
2 ) .
Figura 2. Radiografía Abdominal.
Una radiografía abdominal anteroposterior obtenida con
el paciente en decúbito supino muestra un asa de colon focalmente dilatada.
Se obtuvieron
imágenes de TC del abdomen y pelvis después de la administración de material de
contraste oral. Estas imágenes mostraron engrosamiento difuso de la pared en el
colon rectosigmoide, un área puntiforme de neumoperitoneo y extravasación de
material de contraste en el área adyacente al colon sigmoide, con capas de
material de contraste en el cuadrante inferior derecho, hallazgos compatibles
con una perforación. ( Figura 3).
Figura 3. TC de Abdomen y Pelvis.
Se realizó TC de abdomen y pelvis tras la
administración de material de contraste oral. Una imagen axial del abdomen
(Panel A) muestra un foco puntiforme de neumoperitoneo anterior al hígado, con
ascitis perihepática de pequeño volumen. Una imagen coronal del abdomen y la
pelvis (Panel B) muestra un engrosamiento difuso de la pared en el colon
rectosigmoide y extravasación de material de contraste extraluminal (flecha)
hacia el área adyacente al colon sigmoide, con capas del material de contraste,
hallazgos que se cree que indicar una perforación.
El paciente fue llevado al quirófano, donde se
encontró pancolitis con una gran perforación en la parte anterior del recto; se
le realizó proctocolectomía total con ileostomía terminal. Además, se observó
una perforación del intestino delgado a 20 cm distal al ligamento de Treitz, en
una estenosis en el yeyuno; Se realizó resección y anastomosis primaria con
grapas.
El examen de la pieza quirúrgica reveló granulomas y
evidencia de perforación en la estenosis yeyunal. El examen de las muestras de
colon mostró áreas bien delimitadas de ulceración con granulomas, junto con
perforación en el recto. La tinción de Grocott-Gomori con metenamina-plata (
Figura 4 ) y la tinción con ácido periódico-Schiff resaltaron numerosas formas
de levadura que eran consistentes con H. capsulatum.
Figura 4. Muestras de resección.
El examen macroscópico de una muestra de resección del
colon (Panel A) revela ulceraciones (asteriscos). La tinción con hematoxilina y
eosina (Panel B) muestra ulceraciones con granulomas transmurales. A mayor
aumento (Panel C), se observan granulomas necrotizantes. La tinción con plata
metenamina de Grocott-Gomori (Panel D) resalta grupos de formas de levadura
pequeñas y ovoides que son consistentes con Histoplasma capsulatum.
La tinción de Ziehl-Neelsen para bacilos ácido-alcohol
resistentes fue negativa y una inmunotinción para CMV fue negativa para
inclusiones virales. Una prueba de orina para el antígeno de histoplasma fue
positiva, a un nivel de 16,7 ng por mililitro (rango mensurable, 0,2 a 25,0), 3
días después de la cirugía. Un ensayo de fijación del complemento fue positivo
para anticuerpos de histoplasma contra el antígeno micelial en una dilución de
1:128 y fue positivo para anticuerpos de histoplasma contra el antígeno de
levadura en una dilución de 1:32 (la positividad en una dilución de ≥1:32 se
asocia con enfermedad activa) .
Después de la cirugía, el paciente presentó episodios
intermitentes de delirio y se realizó una punción lumbar para descartar
infección en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La punción lumbar fue negativa
para la presencia de histoplasma según el cultivo de hongos y las pruebas de
anticuerpos.
Mientras el paciente estuvo hospitalizado, completó 2
semanas de terapia de inducción con anfotericina B liposomal intravenosa (3 mg
por kilogramo de peso corporal al día) y posteriormente inició tratamiento con
itraconazol oral (200 mg tres veces al día durante 3 días, seguido de 200 mg).
dos veces al día a partir de entonces). La realización de una colectomía
eliminó la necesidad de una terapia inmunosupresora adicional para la colitis
ulcerosa.
Doce meses después del inicio del tratamiento con
itraconazol, una imagen de TC de tórax de seguimiento mostró una reducción de
la nodularidad pulmonar bilateral difusa y se suspendió el tratamiento con
itraconazol. En ese momento, el paciente había recuperado 12 kg, la fiebre y la
pancitopenia habían desaparecido y permanecía bien, con un ostoma de ileostomía
terminal funcional.
Comentario
Este paciente presentó diarrea con sangre que sugería
colitis ulcerosa grave. La evaluación de la infección inicialmente no fue
reveladora, pero finalmente se diagnosticó histoplasmosis invasiva sobre la
base de una revisión de muestras patológicas de la colectomía urgente que se
realizó después de que el paciente sufriera una perforación intestinal.
H. capsulatum es un hongo endémico en todo el mundo.
Se encuentra más comúnmente en las partes central y oriental de los Estados
Unidos, con una alta prevalencia en el valle del río Ohio y el valle del río
Mississippi. Los conidios de Histoplasma habitan en suelos con un alto
contenido de nitrógeno; a menudo surgen de los excrementos de aves o
murciélagos y provocan una infección por inhalación cuando se remueve el suelo.
1 En los pulmones, los conidios se transforman de un estado de moho a un estado
de levadura (hongo dimórfico), después de lo cual son fagocitados por los
macrófagos alveolares. La mayoría de los pacientes con histoplasmosis son
asintomáticos o tienen síntomas leves con un curso autolimitado de la
enfermedad. Sin embargo, los pacientes con una alta carga de inoculación o
aquellos que están inmunodeprimidos tienen riesgo de padecer una enfermedad
grave o diseminada. 2
Las pruebas estándar de referencia para el diagnóstico
de histoplasmosis son el cultivo fúngico o la evaluación histológica. Sin
embargo, un inmunoensayo enzimático positivo dirigido al antígeno galactomanano
contenido dentro de la pared celular del polisacárido del histoplasma es fuertemente
sugestivo de histoplasmosis. Se pueden realizar pruebas de antígenos en orina y
en la mayoría de las demás muestras clínicas; La sensibilidad para la detección
del antígeno galactomanano aumenta cuando la prueba del antígeno se combina con
la prueba de anticuerpos séricos contra histoplasma. 3En áreas donde la
histoplasmosis es endémica, la anamnesis debe evaluar las actividades que
resultan en un alto riesgo de exposición, como cavar en el suelo donde hay
excrementos de aves o murciélagos, limpiar gallineros, explorar cuevas o
remodelar o demoler edificios antiguos. Es posible que el historial laboral del
paciente como operador de elevador de granos lo haya expuesto a conidios en
aerosol. Es importante un alto índice de sospecha clínica porque los síntomas
pueden ser inespecíficos (como fiebre, pérdida de peso y malestar, como en este
caso).
La histoplasmosis puede afectar numerosos sistemas de
órganos, incluido el tracto gastrointestinal, aunque lo más común es que cause
enfermedad pulmonar. Las imágenes de tórax característicamente muestran
pequeñas opacidades nodulares con una distribución difusa. Los hallazgos
gastrointestinales pueden incluir masas polipoides o ulceraciones (o ambas) en
el intestino delgado y el colon, hallazgos que pueden simular una enfermedad
inflamatoria intestinal. 4 En una gran serie de casos de pacientes que
presentaban enfermedad diseminada, se encontró que aproximadamente el 70% de
los pacientes tenían afectación gastrointestinal en la autopsia, pero sólo del
3 al 12% tenían manifestaciones clínicas gastrointestinales. 5La perforación es
una complicación rara de la histoplasmosis diseminada. Cuando ocurre, los
sitios más comunes son el íleon terminal o el colon proximal, quizás debido a
la alta densidad de ganglios linfáticos que pueden albergar histoplasma en
estas regiones. 6
La terapia con inhibidores del TNF-α es un factor de
riesgo bien reconocido de infecciones fúngicas y micobacterianas. 7,8
Histoplasma se replica dentro de los macrófagos del huésped hasta que las
células T se activan. Se plantea la hipótesis de que el TNF-α desempeña un
papel central en la protección contra el histoplasma, potencialmente a través
de la expansión de las células T, 9 y que, en consecuencia, el tratamiento con
un inhibidor del TNF-α confiere una predisposición al desarrollo de
histoplasmosis diseminada.
El tratamiento de pacientes con histoplasmosis
diseminada de moderada a grave incluye anfotericina B liposomal e itraconazol
oral. Se recomienda la terapia de inducción con anfotericina B liposomal
durante 1 a 2 semanas, seguida de terapia con itraconazol oral durante al menos
12 meses y el tratamiento continúa hasta que los hallazgos clínicos y de
laboratorio hayan vuelto a la normalidad. 10 En un ensayo aleatorizado en el
que se comparó la terapia de inducción con anfotericina B liposomal con la
formulación desoxicolato de anfotericina B durante 2 semanas (en ambos casos
seguida de itraconazol oral) en pacientes con histoplasmosis moderada a grave y
síndrome de inmunodeficiencia adquirida, el régimen que contenía anfotericina B
liposomal se asoció con una mayor incidencia de éxito clínico y una menor
incidencia de nefrotoxicidad. 11Se pueden utilizar terapias alternativas con
azoles en pacientes con efectos adversos o interacciones medicamentosas con
itraconazol, aunque los datos son limitados para informar los beneficios y
riesgos relativos de estos agentes. 10
En este caso, la identificación precisa de la
histoplasmosis como la causa de la enfermedad de este paciente condujo al tratamiento
adecuado y a la recuperación clínica. Este caso resalta la necesidad de
considerar causas alternativas de colitis en pacientes con colitis ulcerosa con
características de presentación atípicas.
Traducción de:
Digging into the Histology
Raghavendra Paknikar, M.D., Lindsay Alpert, M.D.,
Russell D. Cohen, M.D., Benjamin Shogan, M.D., and Dejan Micic, M.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2304154?query=featured_home
Referencias
1. Salzer HJF, Burchard G, Cornely OA,
et al. Diagnosis and management of sys[1]temic
endemic mycoses causing pulmo[1]nary
disease. Respiration 2018;96:283-
301.
2. Newman SL. Cell-mediated immunity
to Histoplasma capsulatum. Semin Respir
Infect 2001;16:102-8.
3. Richer SM, Smedema ML, Durkin
MM, et al. Improved diagnosis of acute
pulmonary histoplasmosis by combining
antigen and antibody detection. Clin In[1]fect
Dis 2016;62:896-902.
4. Bhinder J, Mori A, Cao W, Malieckal
A. A case of isolated gastrointestinal his[1]toplasmosis.
Cureus 2018;10(7):e2951.
5. Goodwin RA Jr, Shapiro JL, Thurman
GH, Thurman SS, Des Prez RM. Dissemi[1]nated
histoplasmosis: clinical and patho[1]logic
correlations. Medicine (Baltimore)
1980;59:1-33.
6. Psarros G, Kauffman CA. Colonic
histoplasmosis: a difficult diagnostic prob[1]lem.
Gastroenterol Hepatol (N Y) 2007;3:
461-3.
7. Winthrop KL, Yamashita S, Beekmann
SE, Polgreen PM; Infectious Diseases
Society of America Emerging Infections
Network. Mycobacterial and other serious
infections in patients receiving anti[1]tumor
necrosis factor and other newly
approved biologic therapies: case finding
through the Emerging Infections Net[1]work.
Clin Infect Dis 2008;46:1738-40.
8. Gregory MH, Spec A, Stwalley D, et al.
Corticosteroids increase the risk of inva[1]sive
fungal infections more than tumor
necrosis factor-alpha inhibitors in pa[1]tients
with inflammatory bowel disease.
Crohns Colitis 360 2023;5(2):otad010.
9. Deepe GS Jr. Modulation of infection
with Histoplasma capsulatum by inhibition
of tumor necrosis factor-alpha activity.
Clin Infect Dis 2005;41:Suppl 3:S204-S207.
10. Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB,
et al. Clinical practice guidelines for the
management of patients with histoplas[1]mosis:
2007 update by the Infectious Dis[1]eases
Society of America. Clin Infect Dis
2007;45:807-25.
11. 2007;45:807-25.
Johnson PC, Wheat LJ, Cloud GA, et al.
Safety and efficacy of liposomal ampho[1]tericin
B compared with conventional am[1]photericin
B for induction therapy of his[1]toplasmosis
in patients with AIDS. Ann
Intern Med 2002;137:105-9