Femenina de 55 años
- Antecedentes personales: Hipertensión, cistocele
hace 10 años. Infección urinaria
recurrente.
- Medicación habitual: Enalapril 10 mg día
Antecedentes de enfermedad actual (imagen 1)
LABORATORIOS EXTRAINSTITUCIONALES
Serologías VIH, VHA, VHC negativas.
Hemocultivos primer hemocultivo positivo para S Hyicus
Tomografia toracoabdominopelvica: hepatoesplenomegalia
Otros: Huddleson negativa. Ecocardio sin
endocarditis). VEDA y VCC negativas. PCR y VSG mayores a 160. Complemento
normal y FAN pendientes.
INTERNACION EN SALA GENERAL.
Fiebre persistente
Hemocultivos: Negativos
Serologías virales: Negativas
Hipoxemia persistente:
Angiotac con protocolo para TEP: Negativo
Ecocardiograma TE con Burbujas: shunt extra cardíaco
Bicitopenia:
PAMO/BMO: sin evidencia de clonalidad
CMF: negativa
A los 15 días de internación en sala general deteriora
la mecánica ventilatoria, con Tc de tórax que evidencia infiltrados alveolares
difusos, peribroncovasculares, con tendencia a consolidar por lo que ante
sospecha de hemorragia alveolar pasa a unidad de cuidado intensivo
INTERNACIÓN EN UCI
Ante sospecha de activación macrofágica se deciden
iniciar pulsos de corticoides x 5. Durante su internación en UTI presenta los
siguientes problemas activos
Colestasis intrahepática
Encefalopatía grado I
Deterioro de la función renal
IRA KDIGO 3 con requerimiento de diálisis
Se plantea inicio de Tocilizumab a las 48 horas de
internación en UTI; la paciente fallece 3 días después.
LABORATORIOS INSTITUCIONALES
LABORATORIO DE INGRESO:
Hto 26.2, Hb 8.2, VCM 81.6, Leucocitos 4270, Neu 56,
HCM 25.5, TGO 83, TGP 43, FA 293, Triglicéridos 495, LDH 582, Ferritina 2967,
VSG MAYOR A 140, PCR Mayor a 160,
Fibrinogeno 612.
SEROLOGÍAS: CMV, EB, VHA, VHB, VIH, Toxoplasma, brucelosis , VDRL
negativos
MARCADORES TUMORALES: CAE, CA135, CA153, CA 19.9, BHCG
negativos.
HEMOCULTIVOS: HMC X 3 negativos, HMC por lisis
negativo.
ANTICUERPOS: FAN 1/160 granular fino denso, C4 24, C3
131.
OTROS: PETSCAN (24/01) Infiltrados pulmonares
hipermetabólicos. (infeccioso/inflamatorio).esplenomegalia hipermetabólica,
aumento difuso de actividad en medula ósea.
Teniendo en cuenta el anterior caso se plantean las siguientes interrogantes:
¿Qué estudios considera imprescindibles realizar a la
hora de enfrentarse a un síndrome hiperferritinetico de probable etiología
autoinmune previo a iniciar tratamiento para la misma?
¿cuál sería su primera opción de tratamiento ante la
sospecha de síndrome de activación macrofágica al desconocer el posible
desencadenante ?
Opinión: Esta mujer de 55 años tuvo una enfermedad
caracterizada por fiebre de no menos de 9 meses de evolución, comenzando en
mayo de 2023 y falleciendo a fines de enero de 2024. Durante todo ese tiempo,
no existen datos en la historia respecto de las características de la fiebre,
sobre si existió un curso continuo de la misma, remitente-recidivante, el
patrón de los registros, así como, si existieron o no, síntomas o signos
acompañantes, por ejemplo, compromiso del estado general, diaforesis o pérdida
ponderal. Aun a pesar de los datos positivos de la historia, no existen
elementos que permitan atribuir el origen de la fiebre, a una determinada
causa, por lo que estamos creo frente a una fiebre de origen desconocido
clásica. Los datos importantes a considerar en la historia son los siguientes:
• Hemocultivo
positivo para S Hyicus (2 muestras del primer hemocultivo).
• Hipoxemia
persistente en el contexto de shunt extracardíaco
• PAMO/BMO:
sin evidencia de clonalidad.
• Laboratorio
con (citopenias, hiperferritinemia, LDH elevada, hipertrigliceridemia), en la
etapa final de su enfermedad.
• Eventos
finales: evolución a fracaso multiorgánico, fallo renal agudo con requerimiento
dialítico, infiltrados pulmonares bilaterales con fallo respiratorio.
• PET
con aumento de la actividad metabólica a nivel de los infiltrados pulmonares,
bazo y médula ósea
• FAN
(+) 1/160 patrón granular fino denso
La presencia de desarrollo de STAPHYLOCOCCUS HYICUS EN
DOS MUESTRAS DE UN HEMOCULTIVO tomado en diciembre 2023, en el contexto de
síndrome febril prolongado de causa indeterminada, obliga a tratar de explicar
el cuadro por una infección con participación del germen en cuestión. S Hyicus,
es un estafilococo coagulasa positivo, lo cual aleja la posibilidad de
contaminación, y más allá que no sabemos si las 2 muestras fueron tomadas de
venopunturas diferentes, este germen no es un colonizante habitual de la piel.
Hay que decir que este germen tiene más importancia en medicina veterinaria que
humana, y que por otro lado se rescató 9 meses después del comienzo de la
fiebre y en un ámbito hospitalario, por lo que, si bien pudo estar involucrado
en los eventos finales del cuadro en el contexto de sepsis y fracaso
multiorgánico, no parece explicar la fiebre durante los 9 meses previos de su
enfermedad.
Durante s curso hospitalario se llegó al diagnóstico
de SHUNT EXTRACARDÍACO, (apoyados en los hallazgos del ecocardiograma con
contraste de burbujas), al que se atribuyó la hipoxemia persistente, seguramente
después de descartar otros mecanismos fisiopatológicos entre ellos embolismo
pulmonar. No sabemos si se determinó el sitio anatómico del shunt, aunque la
ausencia de datos semiológicos como soplos en el examen descartan por ejemplo
la presencia de ductus persistente o fístulas AV de gran tamaño. La presencia
de encefalopatía hepática, junto a un notable aumento de la bilirrubina en el
contexto de colestasis intrahepática que consta en la historia, la presencia de
encefalopatía hepática, hacen sospechar que hubiese estado presente un SÍNDROME
HEPATOPULMONAR, que suele verse en pacientes con hepatopatías severas,
generalmente cirróticas, y para cuyo diagnóstico el eco-contraste es el gold
standard. Por lo tanto, asumo que ése fue el diagnóstico que se sospechó como
causa de shunt extracardíaco, a pesar de que falten datos sobre hemostasia,
nivel de proteínas, que debieran estar alterados en el contexto de
insuficiencia hepática. Tampoco se mencionan en la historia si existían
elementos semiológicos de hipertensión portal. La presencia de encefalopatía
hepática, aunque la mayoría de las veces es ocasionada por fallo hepatocelular,
no siempre es así, y hay pacientes que pueden presentarla con una función
hepatocelular conservada. Tal es el caso de la encefalopatía portosistémica,
que se ve en pacientes con flujo hepático hepatófugo por hipertensión portal
severa. Un dato curioso, el aumento de la bilirrubina que comienza a
registrarse el 19 de enero de 2024 que evoluciona el día 26 (pre-mortem), a un
valor de 32 mg, no discrimina si es un aumento a expensas de la bilirrubina
directa o indirecta. Asumo que es de la fracción conjugada porque en la
solicitud de colangio-RMN hablan de “patrón colestásico”. Sin embargo, el único
dato de FAL que figura en el laboratorio, el cual debería estar muy elevado en
el síndrome colestásico, es normal (aunque no está fechada la muestra).
Respecto de la anemia crónica normocítica que presentó
esta paciente desde julio de 2023, hay que decir que no fue debidamente
caracterizada ya que no contamos, estudios de metabolismo del hierro,
saturación de transferrina (obligada en el contexto de hiperferritinemia),
frotis de sangre periférica, nivel de reticulocitos para determinar si se
trataba de una anemia hipo o hiperregenerativa, test de Coombs entre otras
cosas. El informe del estudio de médula ósea llevado a cabo durante la
internación, si bien descartó la presencia de clonalidad y presentó una
citometría de flujo normal, no describe el estado de los precursores
hemopoyéticos que, al menos en la serie roja cabría esperar con un
comportamiento de expansión
hiperregenerativa, si la respuesta de MO fuese normal, lo cual a su vez
podría explicar el hipermetabolismo documentado por el PET a ese nivel. La
historia menciona bicitopenia, aunque sólo se documenta anemia con los datos de
laboratorio aportados. Hay un solo dato de leucocitos (el cual está en valores
normales), y no hay referencia del nivel de plaquetas.
Existe una positividad discreta en los FAN y un patrón
“fino denso”, que probablemente puede haber orientado a la presencia de una
colagenopatía como enfermedad de base (LES?), aunque no consta en la historia
la investigación de otros Ac más específicos. A propósito, y teniendo en cuenta
que la paciente evolucionó hacia el final de su curso con fallo renal, no
consta en la historia ningún dato sobre examen de sedimento de orina desde el
comienzo de su enfermedad. El examen de un sedimento fresco de orina,
especialmente cuando es llevado a cabo por un nefrólogo experto, suele brindar
mucha información, más aun, teniendo en cuenta que la paciente presentó fiebre
de origen desconocido, hemocultivos positivos, y algún grado de sospecha de
colagenopatía u otra enfermedad con componentes de autoinmunidad.
Los dramáticos eventos finales de la evolución se
caracterizaron por falla multiorgánica, que incluyó un fallo renal agudo con
requerimiento dialítico, infiltrados pulmonares bilaterales con fallo
respiratorio, encefalopatía y muerte. Los infiltrados pulmonares fueron
interpretados como hemorragia alveolar, suponemos que, en el contexto de
sospecha de enfermedad autoinmune, aunque basados en tal mecanismo, resulta
difícil de explicar la presencia de actividad metabólica aumentada en el PET.
Las imágenes muestran infiltrados pulmonares a predominio bibasales, de patrón
en “vidrio esmerilado”, adoptando un aspecto de signo del halo invertido (o
signo del atolón), sobre todo en base derecha, lo cual puede ser la expresión
de un cuadro infeccioso como complicación terminal de la enfermedad. Una sepsis
como evento final, es una complicación prevalente en una paciente con una larga
internación y con una enfermedad previa de varios meses, sobre todo cuando
presentó dos hemocultivos positivos. Sin embargo, la sepsis por sí sola no
explica algunos de los datos de laboratorio que se vieron en esta paciente como
los impresionantes niveles de ferritina y un aumento muy significativo de los
triglicéridos. Estos elementos en cambio, podrían ser explicados por una
linfohistiocitosis hemofagocítica (LHF), o bien un síndrome de activación
macrofágica (SAM) (si la causa de base fuese una enfermedad reumatológica), con
o sin sepsis como desencadenante del cuadro. La paciente presentó todos los
criterios actuales de LHF o SAM excepto la hemofagocitosis (no siempre
demostrable). Hay que decir que la hiperferritinemia se puede ver en múltiples
situaciones médicas además de los cuadros de sobrecarga férrica por múltiples
transfusiones. Sin embargo, niveles tan elevados como los que presentó esta
paciente (>30.000 ng/ml), tienen alta especificidad para LHF o SAM, dado que
los macrófagos sin control por parte de
linfocitos citotóxicos y natural killer,
son la fuente primaria del aumento de la ferritina.
En resumen, esta paciente presentó una fiebre de
origen desconocido durante varios meses, después de los cuales cursó una
evolución dramática caracterizada por un cuadro consistente en fallo
multiorgánico que plantea diagnósticos diferenciales fundamentalmente entre
sepsis y LHF. Las infecciones sistémicas y/o la sepsis comparten muchas
características con la LHF, incluida la fiebre, citopenias y afectación
hepática, encefalopatía etc. Tanto la sepsis como la LHF pueden cursar con
coagulación intravascular diseminada e inflamación generalizada con liberación
de citocinas. A diferencia de la LHF, que a menudo es provocada por una
infección viral, la sepsis generalmente es causada por una bacteria o por un
hongo. Un dato que mencioné antes, el aumento tan importante de ferritina como
en este caso son más sugestivos de LHF, lo cual no descarta una sepsis
concomitante o aun desencadenante del LHF. En esta paciente, la LHF podría
interpretarse como secundaria a alguna enfermedad autoinmune no confirmada, o a
algún cuadro infeccioso viral no determinado, o bien, la paciente presentaba
alguna condición genética que la predisponía a LHF, y la fiebre durante todo el
curso de la enfermedad fue producido por manifestaciones de la misma, con un
desenlace precipitado por un cuadro séptico en el contexto de la internación.
Hubiese sido interesante, el procesamiento de suero de
la paciente para determinar la presencia de receptor soluble alfa de IL-2
(CD25s), o CXCL9, habida cuenta la de la imposibilidad de demostración de
hemofagocitosis en médula ósea.