Un hombre de 73 años ingresó en este hospital debido a fiebre recurrente.
El paciente se encontraba en su estado de salud
habitual hasta 22 meses antes de la presentación actual, cuando presentó 2 días
de fiebre, tos y fatiga. El paciente buscó evaluación en una clínica de
atención primaria adscrita a otro hospital. Se administraron antibióticos
orales empíricos para tratar neumonía. Durante el mes siguiente, la tos
desapareció pero la fiebre reapareció de forma intermitente. El paciente
regresó a la consulta de atención primaria.
La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y
pelvis, realizada después de la administración de material de contraste
intravenoso, mostró nódulos pulmonares sólidos dispersos, algunos hemangiomas
hepáticos e hipodensidades hepáticas subcentimétricas biloblares ( Figura 1A ). Había esplenomegalia límite, el bazo medía 13,0 cm de longitud (rango de
referencia, <13,2) y no había linfadenopatía.
FIGURA 1. Estudios de imagen.
Una imagen de TC del abdomen con contraste, obtenida 21
meses antes de la presentación actual (Panel A), muestra numerosas
hipodensidades subcentimétricas dispersas (flechas) por todo el hígado. Una
imagen de resonancia magnética saturada de grasa, potenciada en T1 y con
contraste, obtenida 21 meses antes de la presentación actual (Panel B), muestra
lesiones hepáticas nuevas (flecha discontinua) y agrandadas (flecha continua),
con cierto realce periférico visible. Una imagen de TC del abdomen con
contraste, obtenida 20 meses antes de la presentación actual (Panel C), muestra
numerosas lesiones hepáticas. Una imagen de TC del abdomen con contraste,
obtenida 18 meses antes de la presentación actual (Panel D), muestra nuevamente
numerosas lesiones hepáticas; Posteriormente se realizó drenaje percutáneo de
la lesión de mayor tamaño (flecha). Una imagen de TC con contraste, obtenida 1
mes antes de la presentación actual (Panel E), muestra un bazo agrandado con
nuevas hipodensidades esplénicas (flecha). Una imagen de TC con contraste,
obtenida al ingreso a este hospital (Panel F), muestra lesiones hepáticas
nuevas y que aumentan de tamaño (flecha) y lesiones esplénicas.
Una semana después, la resonancia magnética (MRI) del
abdomen ( Figura 1B ) reveló que las lesiones hepáticas, que parecían
hiperintensas en las imágenes potenciadas en T2 con realce, habían aumentado en
número y tamaño, midiendo hasta 2,4 cm de diámetro. Algunas lesiones sólo
realzaban periféricamente, un hallazgo que sugería necrosis central.
Se realizaron una biopsia de médula ósea y una biopsia
de hígado.
El examen patológico de una muestra de biopsia de
médula ósea reveló médula ósea normocelular y raros granulomas no
necrotizantes. El examen patológico de la muestra de biopsia hepática mostró
histiocitosis portal prominente y granulomas no necrosantes portales y
lobulillares ( Figura 2A ), con agregados neutrofílicos desprendidos; algunos
de estos focos eran granulomas con anillos de fibrina ( Figura 2B ). La tinción
especial para bacilos ácido-alcohol resistentes, la tinción con
metenamina-plata de Grocott y la tinción de Brown-Hopps fueron negativas para
los organismos. La tinción inmunohistoquímica para citomegalovirus, virus de
Epstein-Barr y espiroquetas fue negativa. La tinción de Langerina para células
de Langerhans fue negativa.
FIGURA 2. Muestras de biopsias de hígado y médula
ósea.
La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de
biopsia hepática, obtenida 21 meses antes de la presentación actual (Paneles A
y B), muestra tractos portales expandidos por una proliferación de histiocitos
epitelioides que están formando un granuloma no necrotizante (Panel A,
círculo); Se ve un conducto biliar (Panel A, flecha), lo que indica la
ubicación en un tracto porta. Un pequeño (micro)granuloma en los lóbulos del
hígado (Panel B, círculo) muestra un anillo de fibrina (Panel B, flecha); este
hallazgo se conoce como granuloma de anillos de fibrina. Una muestra de biopsia
de médula ósea, obtenida 19 meses antes de la presentación actual (Panel C),
muestra una proliferación y formación de granulomas similares (círculo) en la
sección del coágulo.
Veinte meses antes de la presentación actual, el
paciente buscó evaluación en el departamento de emergencias de este hospital
debido a 2 días de fiebre intermitente, que a menudo se presentaba con
escalofríos, sudores nocturnos y malestar abdominal.
Antes del inicio de esta enfermedad, el paciente no
tenía antecedentes de fiebre recurrente ni infecciones bacterianas graves.
Tenía hipertensión, hiperlipidemia y enfermedad de las arterias coronarias que
lo habían llevado a una intervención coronaria percutánea de tres vasos 12 años
antes de la presentación actual. También tenía antecedentes de hernia de hiato,
enfermedad por reflujo gastroesofágico y pancreatitis por cálculos biliares que
habían llevado a una colecistectomía 9 años antes. Los medicamentos incluían
rosuvastatina, aspirina, sulfato ferroso y un multivitamínico. No tenía
alergias a medicamentos conocidas.
El paciente vivía en una zona suburbana de Nueva
Inglaterra con su esposa y sus gatos y pinzones. Era un veterano que había
estado destinado en Guam, Tailandia y Japón, así como en Vietnam cinco décadas
antes de la presentación actual. Había viajado a las regiones Suroeste y
Sudeste de Estados Unidos 2 años antes de la actual presentación. El paciente estaba
jubilado y había trabajado anteriormente en la industria de servicios
alimentarios. No había fumado durante toda su vida y no consumía alcohol ni
drogas ilícitas. Sus antecedentes familiares incluían púrpura trombocitopénica
idiopática, psoriasis, granuloma anular y pancreatitis crónica en sus hermanos.
Su hijo tenía iritis. No había antecedentes familiares de infecciones
frecuentes o muertes en la primera infancia.
La temperatura temporal fue de 37,3°C, el pulso de 79
latidos por minuto, la presión arterial de 113/56 mm Hg, la frecuencia
respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno de 99%
mientras el paciente respiraba aire ambiente. Los pulmones estaban limpios a la
auscultación. Presentaba leve dolor a la palpación en epigastrio, además de
esplenomegalia. Había leucopenia y anemia. Los niveles de enzima convertidora
de angiotensina, 1,3-β- d- glucano y galactomanano eran normales. Las pruebas
de infección por Mycobacterium tuberculosis , virus de inmunodeficiencia
humana, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y virus de la hepatitis B y C
fueron negativas. Las pruebas de infección por Chlamydia psittaci y Coxiella
burnetii también fueron negativas, al igual que las pruebas de brucelosis,
bartonelosis, listeriosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis,
blastomicosis, malaria, babesiosis, toxoplasmosis, sífilis, enfermedad de Lyme,
anaplasmosis y ehrlichiosis. Otros resultados de pruebas de laboratorio se
muestran en la Tabla 1 .
TAB
LA 1. Datos de laboratorio.
La TC de tórax, abdomen y pelvis reveló aumentos
progresivos en el número y tamaño de las lesiones hepáticas ( Figura 1C ), que
medían hasta 3,0 cm de diámetro. También había esplenomegalia, midiendo el bazo
13,5 cm de longitud.
El examen patológico de una muestra de biopsia de
médula ósea ( Figura 2C ) y de una muestra obtenida mediante aspiración del
hígado con aguja fina mostró granulomas no necrotizantes como los observados en
la biopsia hepática anterior. El examen citológico de las muestras y la citometría
de flujo de sangre periférica fueron normales.
La ecocardiografía transtorácica (ETT) no mostró
vegetaciones valvulares. Se inició tratamiento empírico con doxiciclina y el
paciente fue dado de alta a su domicilio.
Durante los 19 meses siguientes, el paciente continuó
teniendo fiebre intermitente, escalofríos y dolor epigástrico, lo que provocó
ingresos adicionales en este hospital y en el otro. Durante el segundo ingreso
a este hospital, 19 meses antes de este ingreso, se suspendió el tratamiento
empírico con doxiciclina y se inició tratamiento empírico con prednisona, junto
con trimetoprim-sulfametoxazol para profilaxis contra la neumonía por
Pneumocystis jirovecii .
Durante el tercer ingreso, 18 meses antes de este
ingreso, la TC de tórax, abdomen y pelvis reveló un empeoramiento de la
esplenomegalia, con el bazo midiendo 14,2 cm de longitud y lesiones hepáticas
que habían aumentado en tamaño y número. Se colocó un drenaje percutáneo en la
lesión hepática más grande ( Figura 1D ), que medía 4,0 cm de diámetro.
Los cultivos de bacterias, micobacterias y hongos del
líquido drenado no produjeron organismos; sin embargo, el cultivo de sangre
mostró crecimiento de Klebsiella pneumoniae . El paciente se sometió a una
esofagogastroduodenoscopia (EGD) y una colonoscopia, que revelaron gastritis,
esofagitis y diverticulosis. Se suspendió el tratamiento con prednisona y
trimetoprim-sulfametoxazol, se inició ceftriaxona intravenosa y se le dio el
alta a su domicilio.
El cuarto y quinto ingreso del paciente ocurrieron en
el otro hospital 17 meses y 16 meses antes de este ingreso, respectivamente.
Durante el cuarto ingreso, se colocó otro drenaje percutáneo en una lesión
hepática dominante y, según se informó, los cultivos no arrojaron crecimiento.
El paciente recibió un tratamiento empírico con antibióticos de amplio
espectro. Durante la quinta admisión, los cultivos tampoco mostraron
crecimiento. El paciente recibió otro ciclo de antibióticos empíricos de amplio
espectro y fue dado de alta a casa con instrucciones de reiniciar el
tratamiento empírico con doxiciclina.
El sexto ingreso también ocurrió en el otro hospital,
un mes antes de este ingreso. La TC del abdomen reveló numerosas lesiones
hepáticas hipodensas nuevas y agrandadas con nuevas hipodensidades esplénicas
subcentimétricas dispersas ( Figura 1E ).
Se realizó otra biopsia hepática, que reveló
parénquima hepático con absceso, inflamación aguda y restos, y reacción
histiocítica y estromal con agregados histiocíticos. La tinción de plata con
metenamina de Grocott mostró pocas bacterias y en un cultivo se observó
crecimiento de Escherichia coli ; no se detectaron bacilos acidorresistentes ni
formas fúngicas.
Se suspendió el tratamiento con doxiciclina, se inició
ceftriaxona intravenosa y el paciente fue dado de alta a su casa con
instrucciones de comenzar a tomar ciprofloxacina. Durante el mes siguiente, la
fiebre no disminuyó. El paciente regresó a este hospital para un séptimo
ingreso.
La tomografía computarizada del tórax, abdomen y
pelvis mostró nódulos pulmonares sólidos dispersos estables, nuevo edema
pulmonar intersticial y aumento de la esplenomegalia; el bazo medía 15,0 cm de
longitud. También hubo un aumento en el tamaño y número de las hipodensidades
hepática y esplénica ( Figura 1F ).
El paciente se sometió a EGD, que mostró gastropatía
por hipertensión portal. ETT no mostró vegetaciones. Se realizó aspiración de
una lesión hepática y en un cultivo creció Enterococcus faecalis . Se inició
tratamiento con amoxicilina.
Se realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
Este hombre de 73 años presentó una enfermedad de 22
meses que se caracterizaba por fiebre intermitente que había respondido mal a
múltiples ciclos de antibióticos de amplio espectro, así como infecciones
bacterianas invasivas recurrentes que habían requerido la administración
prolongada de antibióticos para su resolución. El paciente también tenía
linfopenia persistente, nivel elevado de fosfatasa alcalina, hipodensidades
progresivas en el hígado y el bazo y múltiples nódulos pulmonares. La
esplenomegalia había empeorado con el tiempo y se había desarrollado
hipertensión portal. El examen histopatológico de la médula ósea y el tejido
hepático reveló granulomas no necrotizantes. Presumiblemente, los nódulos
pulmonares y esplénicos también indican inflamación granulomatosa. Al formular
un diagnóstico diferencial, me centraré en los procesos patológicos indolentes
que podrían conducir al desarrollo de granulomas no necrotizantes en múltiples
órganos.
INFECCIONES
El diagnóstico diferencial de la enfermedad
granulomatosa sistémica es amplio e incluye infecciones bacterianas,
micobacterianas, fúngicas y parasitarias. Entre los ejemplos de infecciones
bacterianas no micobacterianas se incluyen la brucelosis, la bartonelosis y la
infección por C. burnetii ; el paciente se sometió a pruebas para cada una de
estas infecciones y todas dieron negativo. También se le realizó una evaluación
que no reveló infecciones fúngicas, incluidas la histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis y blastomicosis.
El paciente había vivido anteriormente tanto en
Vietnam como en Tailandia. Este antecedente plantea la posibilidad de
melioidosis, una enfermedad que es causada por la bacteria gramnegativa
Burkholderia pseudomallei , que es endémica en países del sudeste asiático. 1,2
El organismo se encuentra en el suelo y el agua, y la transmisión se produce
principalmente por inoculación a través de la piel y por inhalación de aerosol.
Aunque se han descrito manifestaciones agudas de melioidosis en personas que
viven en regiones donde la enfermedad es endémica 3-5 , incluido el personal
militar durante la guerra de Vietnam 6,7 , la infección inicial puede ser
asintomática o subclínica. Además, la melioidosis puede tener un largo período
de latencia, recrudeciendo con manifestaciones graves de la enfermedad décadas
después de la infección inicial. 8 Las lesiones de melioidosis pueden
manifestarse de forma aguda como abscesos o de forma crónica como granulomas
localizados o sistémicos. Aunque la melioidosis se ha descrito con mayor
frecuencia en personas con enfermedades coexistentes (p. ej., consumo excesivo
de alcohol, insuficiencia renal, inmunodepresión y diabetes avanzada), también
se ha descrito en personas por lo demás inmunocompetentes. 9,10 Además, se ha
descrito recrudecimiento de la enfermedad en personas mayores de 60 años. 8 Sin
embargo, B. pseudomallei no es difícil de cultivar en cultivo, y múltiples
muestras obtenidas de las lesiones granulomatosas de este paciente no
produjeron crecimiento de este organismo.
En este paciente con enfermedad granulomatosa
sistémica, también es importante considerar las enfermedades causadas por
micobacterias, incluida M. tuberculosis , y micobacterias no tuberculosas. Sin
embargo, no se observaron bacilos acidorresistentes en múltiples evaluaciones
de tinciones acidorresistentes, un ensayo de liberación de interferón-γ para M.
tuberculosis fue negativo y los cultivos micobacterianos repetidos no
produjeron crecimiento.
SARCOIDOSIS
La presencia de granulomas no necrotizantes en
múltiples órganos también sugiere la posibilidad de sarcoidosis. Aunque este
paciente no tenía linfadenopatía hiliar ni opacidades reticulares compatibles
con sarcoidosis en las imágenes de tórax, el espectro de características
clínicas de la sarcoidosis es muy variable y puede incluir manifestaciones
pulmonares y extrapulmonares, incluida la afectación hepática. 11 La
sarcoidosis también puede estar asociada con diversas anomalías hematológicas,
incluida la linfopenia, como se observó en este paciente. 11 Un nivel normal de
enzima convertidora de angiotensina no descarta sarcoidosis, dada la poca
sensibilidad y especificidad de esta prueba. Sin embargo, un diagnóstico de
sarcoidosis no explicaría las infecciones bacterianas invasivas recurrentes de
este paciente.
SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA
Además de la presencia de granulomas no necrotizantes
en múltiples órganos, este paciente tuvo episodios recurrentes de infecciones
bacterianas invasivas, algunas de las cuales requirieron ciclos prolongados de
terapia antimicrobiana para su desaparición. Esto sugiere la posibilidad de una
inmunodeficiencia subyacente. Una evaluación exhaustiva descartó causas
secundarias de inmunodeficiencia, incluido el cáncer y la infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana. Por lo tanto, una inmunodeficiencia
primaria es una consideración importante.
Las inmunodeficiencias primarias se clasifican según
el componente del sistema inmunológico que está principalmente alterado: ya sea
inmunidad innata o adaptativa. 12 Las inmunodeficiencias primarias también
incluyen síndromes asociados con autoinmunidad o desregulación inmune como
característica predominante. 12 La edad de aparición de las inmunodeficiencias
primarias depende de la gravedad de los defectos genéticos. En personas que
tienen defectos genéticos graves, los síntomas se desarrollan en los primeros
años de vida; en aquellos con defectos más leves o parciales, es posible que
los síntomas no se desarrollen hasta la edad adulta. La susceptibilidad del
paciente a patógenos específicos y la presencia de características clínicas
asociadas pueden ofrecer pistas adicionales sobre defectos inmunológicos
subyacentes.
AUTOANTICUERPOS ANTI-INTERFERÓN-Γ
Los autoanticuerpos anti-interferón-γ causan una
inmunodeficiencia que aparece en la edad adulta y que puede ocurrir en personas
mayores de 50 años. Las personas con autoanticuerpos anti-interferón-γ tienen
una mayor susceptibilidad a infecciones diseminadas por organismos
intracelulares, pero las micobacterias no tuberculosas son, con diferencia, el
patógeno más común. 13 Además, se han descrito casos de autoanticuerpos
anti-interferón-γ principalmente en personas de ascendencia asiática, 14 lo que
hace que este sea un diagnóstico poco probable en este paciente.
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA
La enfermedad granulomatosa crónica podría explicar
los abscesos hepáticos recurrentes de este paciente, además de los granulomas
no caseificantes. Cualquier mutación patológica dentro de los seis genes que
codifican las subunidades del sistema NADPH oxidasa puede conducir al
desarrollo de enfermedad granulomatosa crónica, que se caracteriza por la
interrupción de la producción de superóxido (es decir, "explosión
respiratoria") en los fagocitos y el deterioro de la función de los fagocitos.
15,16 Además del desarrollo de granulomas no caseosos, las personas con
enfermedad granulomatosa crónica tienen una mayor susceptibilidad a infecciones
con organismos catalasa positivos (incluidas las especies de klebsiella). En
personas que tienen expresión parcial de proteínas y producción residual de
superóxido, los síntomas pueden desarrollarse en la edad adulta. Sin embargo,
los informes de síntomas que aparecen por primera vez en pacientes después de
la sexta década de la vida son raros, 17 lo que hace que la enfermedad
granulomatosa crónica sea un diagnóstico poco probable en este paciente.
INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE
La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es la
inmunodeficiencia primaria sintomática más prevalente en adultos y puede ocurrir
a cualquier edad sin predominio del sexo. 18 Aunque la IDCV comprende un grupo
heterogéneo de trastornos, una característica clave son los bajos niveles de
inmunoglobulinas circulantes causados por defectos en la diferenciación de
las células B. 18 Los niveles bajos de inmunoglobulina se asocian
principalmente con infecciones bacterianas sinopulmonares y gastrointestinales
recurrentes, incluidas infecciones con bacterias encapsuladas. 18 La
presentación clínica puede variar, pero puede incluir el desarrollo de
granulomas no caseosos, citopenias autoinmunes, linfoproliferación y cánceres.
18 El nivel elevado de fosfatasa alcalina y el desarrollo de hipertensión
portal en este paciente también apoyan el diagnóstico de IDCV, ya que algunos
pacientes con IDCV tienen afectación hepática. 19,20 Una causa común de
hipertensión portal no cirrótica en pacientes con IDCV es la hiperplasia nodular regenerativa (HNR). 19,20
Para evaluar la IDVC, mediría los niveles de
inmunoglobulina sérica y la respuesta a los desafíos de la vacuna. También
recomendaría una biopsia de hígado para evaluar la HNR.
Diagnóstico Presuntivo
Inmunodeficiencia común variable.
Pruebas de diagnóstico
La medición de los niveles séricos de inmunoglobulinas
reveló hipogammaglobulinemia con un nivel bajo de IgG (419 mg por decilitro;
rango de referencia, 614 a 1295) y un nivel bajo de IgM (30 mg por decilitro;
rango de referencia, 53 a 334). ). El nivel de IgA era normal. La relación de
cadenas ligeras libres en suero y los resultados de la electroforesis de
proteínas séricas fueron normales. Las pruebas de anticuerpos funcionales
revelaron un nivel protector de IgG contra el tétanos, pero un nivel protector
inadecuado de IgG específica de serotipo contra Streptococcus pneumoniae (sólo
8 de 23 serotipos, o 35% de protección), a pesar de la vacunación con
polisacárido neumocócico de 23 valencias. La respuesta inadecuada al desafío de
la vacunación sugirió una falta de producción de anticuerpos funcionales. Se
inició tratamiento con terapia sustitutiva de inmunoglobulinas mientras se
realizaban pruebas adicionales.
El documento de consenso internacional para IDVC
incluye los siguientes criterios diagnósticos: una de las manifestaciones
clínicas características (infección, autoinmunidad o linfoproliferación);
concentraciones séricas reducidas de IgG en combinación con niveles reducidos
de IgA o IgM (o ambos); respuesta deficiente o nula a las vacunas; la ausencia
de otra inmunodeficiencia definida; y una edad mayor a 4 años. 21,22 El
siguiente paso en este caso fue descartar otras inmunodeficiencias definidas.
La enfermedad granulomatosa crónica autosómica y
ligada al cromosoma X clásica se descartó con el uso de la prueba de
dihidrorodamina, que mostró un estallido oxidativo de neutrófilos normal. El
clásico síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía
ligada al cromosoma X (IPEX) se descartó mediante pruebas de células T
reguladoras. La prueba del receptor tipo peaje descartó la deficiencia del
receptor tipo peaje. Se realizaron pruebas de la vía del interferón-γ y la
interleucina-12 para evaluar ciertas causas de susceptibilidad mendeliana a la
enfermedad micobacteriana. Esta prueba mostró una expresión normal del receptor
1 de interferón-γ (CD119) en monocitos, activación normal del transductor de
señal fosforilado estimulado por interferón-γ y del activador de la
transcripción 1 (pSTAT1) en monocitos, expresión normal de interleucina-12RB1
(CD212) en linfocitos y pSTAT4 normal inducido por interleucina-12. Las pruebas
de autoanticuerpos anti-interferón-γ fueron negativas.
Las pruebas genéticas se realizaron inicialmente con
un panel de 407 genes de inmunodeficiencia primaria. Esta prueba genética
identificó tres variantes de significado desconocido: una variante en ATM , que
está asociada con ataxia-telangiectasia autosómica recesiva; uno en FANCI , que
se asocia con anemia de Fanconi autosómica recesiva; y uno en SEMA3E , que
tiene una asociación preliminar con enfermedad renal crónica, convulsiones e
hipotiroidismo. No se pensó que las variantes ATM y FANCI fueran relevantes en
este caso debido tanto a los patrones de herencia de los genes como a la
discrepancia entre el fenotipo clínico del paciente y las asociaciones de
enfermedades informadas. Asimismo, con la variante SEMA3E , el paciente no
presentaba las características clínicas asociadas. Se realizó la secuenciación
del exoma completo pero no reveló ninguna variante patogénica.
La citometría de flujo mostró linfopenia con niveles
muy bajos de células T CD3+ totales absolutas, células T CD4+ (77 células por
microlitro), células T CD8+ y células B CD19+. Las pruebas de proliferación de
linfocitos, que se realizaron para evaluar la función de las células T, fueron
normales. La citometría de flujo avanzada mostró niveles bajos de células B de
memoria y un nivel bajo de células B de memoria conmutadas (un hallazgo que se
ha asociado con un mayor riesgo de autoinmunidad, esplenomegalia y enfermedad
linfoproliferativa en pacientes con IDCV), así como un compartimento bajo de
células T CD4 vírgenes.
Históricamente, los pacientes con IDCV se
identificaban sobre la base del mayor riesgo de infecciones. 23 Sin embargo,
existe un subgrupo de pacientes con complicaciones autoinmunes y
linfoproliferativas adicionales, incluidas afecciones con afectación hepática,
como la HNR. 24-26 Los pacientes con HNR a menudo presentan primero un nivel
elevado de fosfatasa alcalina, con o sin cambios en los niveles de aspartato
aminotransferasa y alanina aminotransferasa. Este hallazgo puede ir seguido del
desarrollo de hipertensión portal, várices e ictericia. 27,28 La prueba
preferida para el diagnóstico de HNR es la biopsia hepática.
Dada la presentación clínica de este paciente y los
resultados de los exámenes de laboratorio, se realizó el diagnóstico clínico de
IDVC. Se realizó una biopsia de hígado para evaluar la HNR.
Discusión patológica
En una biopsia hepática repetida, múltiples núcleos de
aguja mostraron parénquima hepático con bordes nodulares ( Figura 3 ). No hubo
inflamación patológicamente significativa ni granulomas. El parénquima tenía
una apariencia nodular sutil. La nodularidad se destacó mediante tinción con
reticulina para delinear las placas hepáticas y mostrar áreas de placas
hepáticas atróficas adyacentes a áreas de placas modestamente engrosadas. Estos
hallazgos fueron sutiles pero consistentes con la remodelación vascular en
forma de HNR.
FIGURA 3. Muestra de una biopsia hepática repetida.
En la tinción con hematoxilina y eosina de
portaobjetos de una muestra de biopsia con aguja gruesa (Paneles A y B), los
bordes muestran jorobas (Panel A, líneas curvas) que son indicativos de una
posible nodularidad. Está presente una zonación vaga de trabéculas hepáticas
compactas (Panel B, líneas continuas), en comparación con trabéculas extendidas
y anchas (Panel B, línea discontinua). La tinción con reticulina (Panel C)
también muestra las trabéculas más estrechas (flechas sólidas) y las trabéculas
más anchas (flechas discontinuas), resaltando la distinción entre estas
diferentes áreas. Estos hallazgos son sutiles y, aunque no específicos, en el
contexto de la presentación del paciente son consistentes con una remodelación
vascular en forma de hiperplasia nodular regenerativa.
Diagnóstico patológico
Inmunodeficiencia común variable con hiperplasia
regenerativa nodular.
Discusión de la gestión
Este caso refleja la falta de certeza que implican los
diagnósticos sindrómicos y la consiguiente falta de claridad pronóstica. La
insuficiencia de inmunoglobulinas en un paciente con enfermedad granulomatosa
multisistémica es compatible con la forma complicada de IDCV. La IDVC que se
produce con un recuento de células T CD4 inferior a 200 células por microlitro
se asocia con una combinación de defectos de células B y T y se ha denominado
inmunodeficiencia combinada de aparición tardía.
En 1971, la Organización Mundial de la Salud codificó
el término "inmunodeficiencia común variable". 29 Incluso entonces,
la IDVC era reconocida como un trastorno predominantemente de células B, pero
algunos pacientes tenían disfunción de células T y otros tenían cánceres
linfoides. Ahora, más de 50 años después, las mutaciones genéticas que causan
enfermedades se han asociado con la IDCV. En un estudio con pacientes con IDVC,
se identificaron mutaciones de este tipo en el 31, el 36 y el 54 % de los
pacientes de cohortes de Estados Unidos, Suecia e Irán, respectivamente. 30
Aunque las causas genéticas específicas difieren entre países, la
identificación de genes subyacentes es sólo algo más probable en pacientes con
IDCV complicada que en aquellos con enfermedad no complicada. La IDCV no
complicada, que ocurre con falla de anticuerpos, bronquiectasias, esplenectomía
o cánceres distintos del linfoma, se asocia con una supervivencia relativamente
normal (si se proporciona tratamiento con terapia de reemplazo de
inmunoglobulinas). En marcado contraste, la IDCV complicada, que puede
caracterizarse por autoinmunidad, enfermedad gastrointestinal, enfermedad
hepática, linfoma o enfermedad pulmonar grave, se asocia con una supervivencia
notablemente más corta que la IDCV no complicada. 31 Complicaciones como la
enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica, la hiperplasia
linfoide nodular del tracto gastrointestinal y los síntomas que se asemejan a
la enfermedad inflamatoria intestinal del tracto gastrointestinal han sido
difíciles de manejar. 32
Entre las complicaciones más insidiosas se encuentra
la HNR, que se asocia con hipertensión portal y complicaciones granulomatosas.
28 La HNR ocurre en 5 a 10% de los pacientes con IDCV. La hipertensión portal
resultante provoca hiperesplenismo, citopenias relacionadas con el secuestro
esplénico, infecciones y secuelas como la ascitis. 27 Otras complicaciones
relacionadas con la HNR progresiva en pacientes con IDCV incluyen hipertensión
arterial pulmonar y síndrome hepatopulmonar. La HNR ha reaparecido en hígados
trasplantados, un hallazgo consistente con la HNR impulsada principalmente por
un proceso inmunológico del huésped. 33 Ahora está claro que la HNR ocurre en el
contexto de muchas inmunodeficiencias, incluida la IDCV complicada (como se
observó en este paciente), así como otras inmunodeficiencias combinadas,
defectos de fagocitos como la enfermedad granulomatosa crónica y defectos STAT.
20
¿Qué hay detrás de la HNR y sus resultados adversos
asociados? En comparación con la IDCV no complicada, la IDCV que ocurre con
complicaciones inflamatorias se asocia con niveles elevados de ADN bacteriano
circulante, CD14 soluble e interferón-γ circulante, todos los cuales aumentan
la inflamación. 34 La inmunomodulación y la inmunosupresión se utilizan a
menudo para controlar la IDCV complicada. Los recuentos de células B y T tienen
un valor pronóstico (cuanto más bajo, peor), al igual que los niveles de ADN
bacteriano en suero y la actividad del interferón-γ (cuanto más alta, peor).
La terapia de reemplazo de inmunoglobulinas
intravenosas o subcutáneas se administra mensualmente con una concentración
mínima objetivo de aproximadamente 900 mg por decilitro, pero puede haber
variaciones individuales. Los niveles pueden verse afectados por enteropatía
perdedora de proteínas, nefropatía y catabolismo. Los antibióticos
profilácticos pueden ayudar a prevenir las bronquiectasias y la sinusitis.
En pacientes con IDVC, es sensato controlar los
recuentos sanguíneos, la función hepática y renal, la concentración mínima de
IgG y la función pulmonar anualmente o con mayor frecuencia. El seguimiento de
la enfermedad hepática implica evaluaciones de esplenomegalia, recuento bajo de
plaquetas y nivel elevado de fosfatasa alcalina, así como fibroexploración e
imágenes. El seguimiento de la enfermedad pulmonar implica pruebas de función
pulmonar y tomografía computarizada del tórax, que se realizan cada 3 a 4 años
o según sea necesario. Es posible que sea necesario realizar una endoscopia
superior e inferior para investigar la enfermedad intestinal. Se debe
considerar la medición de la densidad ósea y la evaluación de otras
consecuencias de la malabsorción. 32
La enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica
se trata con glucocorticoides, rituximab y un antimetabolito. 35 La enfermedad
inflamatoria intestinal a menudo se trata con glucocorticoides y agentes
biológicos (p. ej., inhibidores del factor de necrosis tumoral, vedolizumab,
ustekinumab o posiblemente inhibidores de la Janus cinasa). 36 El tratamiento de la HNR incluye la administración de glucocorticoides para la afectación
granulomatosa, así como el tratamiento de la hipertensión portal y la
consideración del trasplante de células madre hematopoyéticas y trasplante
de hígado. 20,37
Seguimiento
La condición del paciente mejoró inicialmente con la
terapia de reemplazo de inmunoglobulinas. Continuó con fiebre intermitente y
escalofríos; sin embargo, los episodios fueron mucho menos graves y recibió
tratamiento ambulatorio con antibióticos orales. Se consideró el tratamiento
con glucocorticoides y productos biológicos para apuntar a la HNR, pero se
determinó que este enfoque era demasiado riesgoso en este paciente.
Dos años más tarde, se desarrollaron nuevas ascitis de
pequeño volumen y, al año siguiente, recibió un diagnóstico de várices
esofágicas. En el transcurso del año siguiente, se produjo una pérdida de peso
progresiva y se desarrolló pancitopenia, pequeñas lesiones hepáticas y
esplénicas multifocales, empeoramiento de la esplenomegalia y ascitis de gran
volumen. Ingresó en este hospital luego de un bandeo de varices con melena,
hipotensión y falla multiorgánica. Los objetivos de la atención cambiaron hacia
la comodidad y el paciente murió en el hospital.
Diagnostico final
Inmunodeficiencia común variable.
FUENTE:
Case 20-2024: A
73-Year-Old Man with Recurrent Fever and Liver Lesions
Authors: Lakshmi
Ganapathi, M.B., B.S. https://orcid.org/0000-0001-5055-0834, Rory L. Cochran, M.D.,
Ph.D., Gregory K. Robbins, M.D., Sara Barmettler, M.D., Steven M. Holland,
M.D., and Emad I. Ababneh, M.D.Author Info & Affiliations
Published June 26, 2024
N Engl J Med
2024;390:2309-2319
VOL. 390 NO. 24
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2309383
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