Una mujer de 78 años fue ingresada en este hospital debido a una confusión progresiva y cambios evolutivos en la resonancia magnética (IRM) de la cabeza.
La paciente se encontraba en su estado de salud
habitual hasta 5 meses antes del ingreso actual, cuando comenzó a presentar un
estado afectivo estancado, que la hija de la paciente había atribuido al dolor
tras la muerte de la hermana de la paciente. La paciente tenía un historial de
3 años de problemas leves de memoria, pero se habían desarrollado problemas de
memoria más graves junto con el cambio de estado afectivo. Cuatro meses antes
del ingreso actual, fue ingresada en otro hospital después de un episodio agudo
de dificultad para encontrar palabras que había sido presenciado por su hija.
En ese momento, la resonancia magnética de la cabeza,
realizada sin la administración de material de contraste intravenoso ( Figura
1A y 1B ), reveló un foco subcentimétrico de alta intensidad de señal en el
lóbulo frontal derecho en secuencias ponderadas por difusión y
"pseudonormalización" en un mapa del coeficiente de difusión
aparente, con imágenes FLAIR (inversión de recuperación atenuada por líquido)
ponderadas en T2 correspondientes que mostraban hiperintensidad consistente con
un infarto subagudo. Las imágenes FLAIR ponderadas en T2 también mostraron
múltiples focos de hiperintensidad (que medían hasta 1,1 cm de diámetro) en
ambos hemisferios cerebelosos que eran consistentes con infartos crónicos.
Además, se observaron múltiples áreas de hiperintensidad en las imágenes FLAIR
ponderadas en T2 en la sustancia blanca periventricular, profunda y subcortical
de ambos hemisferios cerebrales; estos hallazgos fueron sugestivos de
enfermedad de vasos pequeños. Las secuencias de eco de gradiente mostraron
varios focos puntiformes de susceptibilidad en una distribución lobar,
hallazgos que eran compatibles con microhemorragias crónicas. La angiografía
por resonancia magnética ( Figura 1C ) mostró arterias intracraneales normales.
Figura 1. Angiografía por resonancia magnética y
resonancia magnética de la cabeza.
Se realizó una resonancia magnética de la cabeza 4
meses antes del ingreso actual. Una imagen ponderada por difusión (Panel A)
muestra un foco subcentimétrico con alta intensidad de señal en el lóbulo
frontal derecho (flecha). Se observa una “pseudonormalización” en un mapa del
coeficiente de difusión aparente, con las correspondientes imágenes ponderadas
en T2 y FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) que muestran una
hiperintensidad compatible con un infarto subagudo (no se muestra). Una imagen
FLAIR ponderada en T2 (Panel B) también muestra múltiples áreas de
hiperintensidad en la sustancia blanca periventricular, profunda y subcortical
de ambos hemisferios cerebrales (flecha). Una imagen obtenida a partir de una
angiografía por resonancia magnética de tiempo de vuelo (Panel C) muestra
arterias intracraneales normales. En el momento del ingreso actual, se realizó
una resonancia magnética de la cabeza antes y después de la administración de material
de contraste intravenoso. Una imagen ponderada en T2 (Panel D) y una imagen
FLAIR (Panel E) muestran una nueva hiperintensidad de señal simétrica y
confluente en los hipocampos bilaterales, la amígdala y los lóbulos temporales
anterior y medial (flechas). En una imagen ponderada por susceptibilidad (Panel
F), se observan múltiples focos puntiformes de susceptibilidad en una
distribución predominantemente lobar en ambos hemisferios cerebrales (flecha
blanca); este hallazgo es sugestivo de microhemorragias. Se observa tinción con
hemosiderina dentro de los surcos del lóbulo parietal derecho (Panel F, flecha
negra).
La electrocardiografía mostró ritmo sinusal con
bloqueo de la rama derecha del haz de His. La ecocardiografía transtorácica
mostró una función sistólica ventricular izquierda normal, dilatación de las
aurículas y el ventrículo derecho, insuficiencia mitral moderada, insuficiencia
tricuspídea grave y ninguna evidencia de cortocircuito intracardíaco. Se inició
tratamiento con aspirina y la paciente fue dada de alta el tercer día de
internación con un plan de monitoreo cardíaco ambulatorio prolongado.
Diez días después del alta, la paciente fue evaluada
por su médico de atención primaria. La hija de la paciente, que había estado
viviendo con ella desde el alta del hospital porque no creía que la paciente
estuviera segura viviendo sola, la acompañó a la cita. La hija de la paciente
informó que la paciente había estado impulsiva y ocasionalmente confusa, así
como progresivamente más olvidadiza. La atención y la concentración estaban
deterioradas, y la paciente tuvo que ser redirigida durante la entrevista. El
resto del examen fue normal. Se inició tratamiento con mirtazapina por posible
depresión. Se programó un electroencefalograma (EEG) para descartar una
convulsión con un estado postictal como causa de confusión. Sin embargo, debido
a la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019, el EEG se canceló.
Durante las siguientes 14 semanas, la paciente
necesitó cada vez más ayuda con las actividades de la vida diaria, incluidos
múltiples recordatorios para comer y ayuda para bañarse. Sus episodios de
confusión ocurrían principalmente durante la noche. Cuando estos episodios comenzaron
a aumentar en frecuencia, la hija de la paciente la llevó al departamento de
urgencias de este hospital para su evaluación.
La paciente tenía dificultad para recordar eventos
pasados y recientes, y se obtuvo historia adicional de la hija de la paciente.
La paciente había tenido una pérdida de peso de 11 kg durante los 3 meses
anteriores que la hija había atribuido a una dieta mejorada mientras vivían
juntas. Otros antecedentes médicos incluían diabetes mellitus tipo 2,
hipertensión, dislipidemia, enfisema, apnea del sueño, hipotiroidismo y
obesidad. Un carcinoma ductal infiltrante de mama en estadio II se había
diagnosticado 17 años antes del ingreso actual y se había tratado con
lumpectomía y quimiorradioterapia, seguida de 3 años de tratamiento con
tamoxifeno y exemestano. La paciente continuó sometida a vigilancia con
mamografía y resonancia magnética de mama alternadas cada 6 meses; la última
resonancia magnética de mama, que se había realizado 5 meses antes del ingreso
actual, mostró resultados normales. Un adenocarcinoma de pulmón en estadio 1 se
había diagnosticado 14 años antes del ingreso actual y se había tratado con
resección quirúrgica. La paciente continuó sometida a vigilancia con tomografía
computarizada (TC) anual del tórax; La última TC de tórax, realizada 13 meses
antes del ingreso actual, mostró un nódulo estable en el lóbulo superior
derecho que medía 7 mm de diámetro.
Los medicamentos que tomaba incluían esomeprazol,
dulaglutida, hidroclorotiazida, levotiroxina, losartán, metformina,
rosuvastatina, fluticasona inhalada, formoterol inhalado y tratamiento según
fuera necesario con ipratropio-albuterol administrado por nebulizador. No había
alergias medicamentosas conocidas. La paciente estaba jubilada y había
trabajado anteriormente como enfermera. Estaba divorciada y había vivido de
forma independiente en Nueva Inglaterra hasta que fue hospitalizada cuatro
meses antes de su ingreso actual. Bebía alcohol ocasionalmente y tenía
antecedentes de tabaquismo de 75 paquetes al año, que dejó después de que le
diagnosticaran cáncer de pulmón. Su madre había tenido enfermedad de las
arterias coronarias y su padre enfisema.
En el examen, la temperatura temporal era de 37,0 °C,
la presión arterial de 162/71 mm Hg, el pulso de 65 latidos por minuto, la
frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de
oxígeno del 98% mientras la paciente respiraba aire ambiente. La altura era de
167,6 cm, el peso de 91,3 kg y el índice de masa corporal de 32,4. La paciente
estaba alerta e interactiva; estaba orientada solo por el nombre. Era distraída
y tangencial en la conversación, con perseverancia. Su habla era fluida sin
errores parafásicos. La función de los nervios craneales era normal. Los
resultados de las pruebas de fuerza, sensibilidad, reflejos tendinosos
profundos y función cerebelosa fueron normales.
Los niveles sanguíneos de electrolitos, alanina
aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina,
tirotropina, cobalamina, lactato deshidrogenasa, cortisol y proteína C reactiva
fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal y
coagulación. El hemograma completo y el recuento diferencial fueron normales, excepto
el nivel de hemoglobina, que fue de 10,2 g por litro (rango de referencia, 12,0
a 16,0). La velocidad de sedimentación globular fue de 35 mm por hora (rango de
referencia, 0 a 20). Las pruebas de detección de sífilis e infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana fueron negativas, al igual que un ensayo
de liberación de interferón-γ para detectar la exposición previa a
Mycobacterium tuberculosis . Se obtuvieron estudios de imagen.
La radiografía de tórax mostró opacidades irregulares
bibasales. La resonancia magnética de la cabeza, realizada antes y después de
la administración de material de contraste intravenoso, reveló una nueva
hiperintensidad de señal simétrica y confluente en los hipocampos bilaterales,
la amígdala y los lóbulos temporales medial y anterior en las imágenes
ponderadas en T2 y FLAIR ( Figura 1D y 1E ). No hubo evidencia de infarto agudo
o subagudo ni realce anormal asociado. Se observaron múltiples focos
puntiformes de susceptibilidad en una distribución predominantemente lobar en
ambos hemisferios cerebrales en las imágenes ponderadas por susceptibilidad (
Figura 1F ), un hallazgo que fue sugestivo de microhemorragias. Se observó una
nueva tinción de hemosiderina dentro de los surcos del lóbulo parietal derecho.
Se realizó una punción lumbar para evaluar el líquido
cefalorraquídeo (LCR), que era transparente e incoloro. En el tercer tubo de
LCR, había 3 células nucleadas por microlitro (rango de referencia, 0 a 5) y 8
glóbulos rojos por microlitro (valor de referencia, 0). El nivel de proteína en
el LCR fue de 47 mg por decilitro (rango de referencia, 8 a 32) y el nivel de
glucosa de 112 mg por decilitro (rango de referencia, 40 a 70 mg por decilitro).
El nivel concurrente de glucosa en sangre fue de 191 mg por decilitro (rango de
referencia, 74 a 100 mg por decilitro). Había 16 bandas oligoclonales (rango de
referencia, 0 a 1); no se obtuvo un índice de IgG. No se observaron organismos
en la tinción de Gram y la prueba de ácidos nucleicos para el ADN del virus del
herpes simple (VHS) fue negativa. La paciente fue ingresada en este hospital.
El EEG mostró una ralentización difusa de las ondas
delta y theta y una desorganización del fondo. Se observaron abundantes
descargas epileptiformes temporales independientes bilaterales, así como breves
episodios de descargas periódicas laterales e independientes en ambos lóbulos
temporales.
Se realizaron pruebas diagnósticas.
Diagnóstico diferencial
Esta mujer de 78 años tenía antecedentes de 3 años de
dificultades de memoria leves y de progresión lenta. Cuatro meses antes de su
ingreso actual, tuvo un episodio de dificultad para hablar, seguido de un
rápido deterioro cognitivo y funcional. Al ingresar en este hospital, se
encontró que tenía descargas epileptiformes bilaterales en el EEG,
hiperintensidad temporal medial y anterior bilateral en las imágenes ponderadas
en T2 de la resonancia magnética de la cabeza y bandas oligoclonales en el LCR.
Para llegar al diagnóstico más probable en esta paciente, comenzaré por
considerar las posibles causas del episodio de dificultad para hablar. Luego
elaboraré un diagnóstico diferencial para la demencia de progresión rápida,
reconociendo al mismo tiempo que la explicación más probable también deberá
tener en cuenta la inflamación cerebral.
Episodio de dificultad para encontrar palabras
Sobre la base de la prescripción de aspirina al alta,
parece que se hizo un diagnóstico de accidente isquémico transitorio para
explicar el episodio de dificultad para encontrar palabras. La resonancia
magnética de la cabeza también mostró evidencia de una pequeña lesión en las
imágenes ponderadas por difusión (con un valor de coeficiente de difusión
aparente neutro) en la sustancia blanca frontal derecha que era compatible con
un infarto subagudo reciente. Además, se detectaron varios infartos crónicos en
el cerebelo, lo que sugiere la posibilidad de una fuente embólica. Si había una
sola fuente de embolia, entonces debe ser proximal al origen de la arteria
braquiocefálica. La ecocardiografía transtorácica no mostró cortocircuito
intracardíaco y se planeó una monitorización cardíaca prolongada,
presumiblemente para buscar fibrilación auricular como causa de trombo
intracardíaco. Mientras el paciente estaba en el otro hospital, también habría
obtenido imágenes angiográficas no invasivas de las arterias cervicales y el
arco aórtico.
La resonancia magnética de la cabeza también mostró
varias microhemorragias lobulares, más de 10 hiperintensidades discretas de la
sustancia blanca subcortical y numerosos espacios perivasculares visibles en el
centro semioval, todos ellos características comunes de la angiopatía amiloide
cerebral (AAC). 1 Esto sugiere la posibilidad de un diagnóstico alternativo
para explicar el episodio de dificultad para encontrar palabras del paciente:
episodios neurológicos focales transitorios debidos a la AAC. 2 Se cree que
estos episodios son el resultado de una despolarización cortical propagada, no
de isquemia. La AAC puede causar pequeños infartos que son visibles en las
imágenes ponderadas por difusión y se observan en aproximadamente el 30% de los
pacientes con episodios neurológicos focales transitorios. 2
Demencia de progresión rápida
Durante los 4 meses posteriores al alta del otro
hospital, la paciente sufrió un deterioro cognitivo y funcional rápidamente
progresivo, con confusión y desorientación episódicas. Aunque puede producirse
cierto grado de deterioro cognitivo después de un accidente cerebrovascular, o
incluso después de un ataque isquémico transitorio, 3 un deterioro progresivo
sería inusual y debería dar lugar a una investigación más exhaustiva. Es
importante que el médico pregunte al paciente y a la familia sobre el deterioro
previo al accidente cerebrovascular, que puede haber pasado desapercibido. El
deterioro cognitivo previo al accidente cerebrovascular seguido del deterioro
posterior al accidente cerebrovascular a un ritmo similar puede indicar que el
accidente cerebrovascular interrumpió el curso de una enfermedad
neurodegenerativa progresiva como la enfermedad de Alzheimer. En este paciente,
síntomas cognitivos leves y no incapacitantes precedieron al evento inicial,
pero el rápido deterioro posterior sugiere un nuevo proceso.
Inflamación cerebral
En el momento de su ingreso, la paciente se encontraba
alerta pero desorientada, con un habla fluida y pensamientos tangenciales. Las
descargas epileptiformes bilaterales observadas en el EEG sugieren que la
actividad convulsiva podría estar desempeñando un papel en la confusión del
paciente. La resonancia magnética mostró dos nuevos hallazgos. En primer lugar,
se observaron nuevas microhemorragias corticales y una nueva área de siderosis
superficial cortical; estos hallazgos sugieren vasculopatía hemorrágica que
afecta a las arterias superficiales del cerebro y las leptomeninges. En segundo
lugar, había hiperintensidad de señal que afectaba al uncus, la formación
hipocampal y la sustancia blanca adyacente de forma bilateral. Además, se
observaron regiones más sutiles de hiperintensidad yuxtacortical en los lóbulos
temporales, sin difusión restringida en las imágenes ponderadas por difusión.
Estas lesiones sugieren la presencia de edema vasogénico. El análisis del LCR
mostró bandas oligoclonales, lo que indica un aumento de la producción de
anticuerpos intratecales. ¿Qué podría explicar tanto el rápido deterioro
cognitivo como los hallazgos consistentes con una inflamación que afecta a los
lóbulos temporales en este paciente?
Inflamación relacionada con la angiopatía amiloide
cerebral
La AAC puede inducir una respuesta autoinmune. 4 Los
pacientes con inflamación relacionada con la AAC suelen tener encefalopatía
subaguda o convulsiones, a veces acompañadas de déficits neurológicos focales.
La evidencia de neuroimagen de múltiples microhemorragias en una distribución
lobar o regiones de siderosis superficial cortical suele estar presente, pero
no siempre. El análisis del LCR puede mostrar pleocitosis leve y un nivel
elevado de proteínas, o los resultados pueden ser normales. Se ha descrito la
presencia de bandas oligoclonales, pero es poco común. 5 Se han propuesto
criterios para el diagnóstico de inflamación relacionada con la AAC, que han
sido validados neuropatológicamente. 4 Este paciente cumpliría los criterios de
posible inflamación relacionada con la AAC si se descartan otras posibles
causas de demencia de progresión rápida, como la encefalitis autoinmune. Una
característica atípica de la inflamación relacionada con la AAC que se observó
en este paciente fue la afectación relativamente simétrica de los lóbulos
temporales mediales; la inflamación asociada con la AAC es típicamente más
asimétrica.
Vasculitis cerebral
La presentación de la paciente con un infarto reciente
seguido de un rápido deterioro y evidencia de neuroinflamación también podría
explicarse por una vasculitis del sistema nervioso central (SNC) que no fue
causada por AAC. La presencia de resultados normales en la angiografía por
resonancia magnética de la cabeza en el momento de su presentación inicial
proporciona evidencia contra el diagnóstico de vasculitis de vasos medianos;
sin embargo, habría realizado imágenes vasculares repetidas cuando la paciente
fue readmitida en el hospital para ver si se habían desarrollado nuevos
cambios. La vasculitis de vasos pequeños puede ser primaria (es decir,
restringida al SNC) o secundaria (es decir, que ocurre como consecuencia de una
enfermedad autoinmune sistémica). 6 Las lesiones hemorrágicas, como las
microhemorragias, pueden estar presentes en pacientes con vasculitis del SNC.
Obtendría un estudio de diagnóstico para enfermedades autoinmunes sistémicas.
Encefalitis autoinmune
El paciente cumple los criterios de posible
encefalitis autoinmune según un panel de consenso, 7 con la presencia de
déficits cognitivos progresivos subagudos, nuevas presuntas convulsiones e
hiperintensidades en los lóbulos temporales mediales en las imágenes ponderadas
en T2. Aunque la pleocitosis del LCR suele estar presente (en el 60 a 80% de
los casos de encefalitis límbica), su ausencia, como en este caso, no descarta
el diagnóstico, 7 especialmente porque un hallazgo inicial de pleocitosis del
LCR a menudo se normalizará en semanas y será reemplazado por un nivel elevado
de bandas oligoclonales y un índice elevado de IgG. El proceso de esta paciente
había estado en curso durante algunos meses y probablemente explica por qué no
se observó pleocitosis del LCR en el momento del ingreso actual. Las
hiperintensidades en las imágenes ponderadas en T2 en este caso se localizaron
principalmente en los lóbulos temporales mediales, lo que sugiere encefalitis
límbica, pero también se vieron sutilmente afectadas áreas de sustancia blanca
temporal.
La encefalitis autoinmune se ha relacionado con la
presencia de autoanticuerpos contra antígenos intracelulares o de superficie
celular. Los anticuerpos específicos asociados con la encefalitis autoinmune
incluyen aquellos que se dirigen a Hu, Ma2, ácido glutámico descarboxilasa 65
(GAD65), ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), ácido
γ-aminobutírico tipo B (GABA B ), receptor metabotrópico de glutamato 5
(mGluR5), proteína similar a la dipeptidil-peptidasa 6 (DPPX), neurexina-3α,
proteína similar a la contactina 2 (CASPR2) y glioma rico en leucina inactivado
1 (LGI1). 7,8 Algunos de estos anticuerpos están asociados con el cáncer de
pulmón, generalmente del tipo neuroendocrino de células pequeñas. Esta paciente
tenía antecedentes remotos de carcinoma ductal in situ resecado de mama y
adenocarcinoma de pulmón en estadio 1, con evidencia reciente de un nódulo
pulmonar estable pero sin evidencia de cáncer activo. Sin embargo, en la
mayoría de los pacientes con encefalitis autoinmune paraneoplásica, el cáncer
no es clínicamente evidente en la presentación. 9 La pérdida de peso subaguda
de este paciente y su historial de tabaquismo de 75 paquetes-año hacen pensar
en un cáncer no descubierto. Realizaría imágenes de tórax y abdomen junto con
una mamografía; si esos estudios no son reveladores, realizaría una tomografía
por emisión de positrones con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) de cuerpo
entero. 10 También obtendría muestras de LCR y sangre para realizar pruebas de
anticuerpos para encefalopatía autoinmune.
Otras Consideraciones
El linfoma intravascular es un diagnóstico poco
probable en este paciente, dada la ausencia de lesiones similares a infartos y
de realce en la RMN. El HSV tipo 1 puede causar encefalopatía aguda que
normalmente evoluciona en un período de unos pocos días y, por lo tanto, se
puede descartar en este caso sobre la base de la evolución prolongada del
paciente y la prueba de ácido nucleico del HSV negativa. El HSV tipo 6 puede causar
una infección más indolente con inflamación temporal medial, pero sería inusual
en un paciente inmunocompetente. 11 Es más probable que el edema temporal
medial sea causado por una actividad convulsiva prolongada que por la
inflamación de una enfermedad autoinmune. 12 La enfermedad de Alzheimer es una
causa común de demencia progresiva, a menudo se acompaña de AAC y puede causar
epilepsia 13 ; como tal, podría explicar algunas de las características en este
caso. Sin embargo, el alto número de bandas oligoclonales en el LCR de este
paciente sugiere que una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos es una
explicación más probable.
Próximos pasos
Es posible que se haya detectado un autoanticuerpo
neural diagnóstico en el LCR o la sangre. Si se detectara un anticuerpo de este
tipo en este paciente, sospecho que lo más probable es que se dirigiera a Hu,
AMPA, GABA B o GAD65, autoanticuerpos neurales relacionados con la encefalitis
límbica. Sin embargo, el paciente tiene características que no se pueden
explicar por la encefalitis autoinmune. Sobre la base de la presentación
inicial con infarto cerebral subagudo y evidencia posterior de una vasculopatía
hemorrágica activa, junto con microhemorragias y siderosis superficial
cortical, creo que el diagnóstico más probable es inflamación relacionada con
AAC. Dada la rapidez y gravedad del deterioro, si un estudio no invasivo para
descartar encefalitis autoinmune no es revelador, entonces sería razonable
proceder con una biopsia cerebral.
Impresión clínica
La paciente presentó cambios subagudos, dramáticos y
relativamente rápidos en su afecto, comportamiento y cognición. La resonancia
magnética de la cabeza mostró microhemorragias, lo que aumenta la posibilidad
de AAC, pero la carga general fue relativamente baja. Las hiperintensidades del
lóbulo temporal medial en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 de la resonancia
magnética, el nivel elevado de proteínas en el LCR y la presencia de bandas
oligoclonales son consistentes con la inflamación del SNC. Además, tenía
antecedentes de tabaquismo de 75 paquetes al año, antecedentes de cáncer de
pulmón y de mama, antecedentes recientes de pérdida de peso y probables
convulsiones. Nuestra principal preocupación era la encefalitis límbica, 7
particularmente la encefalitis límbica paraneoplásica. Se realizó una
tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis.
Diagnostico clínico presuntivo de la sala
Encefalitis límbica, posiblemente paraneoplásica.
Diagnóstico presuntivo del ponente
Inflamación relacionada con la angiopatía amiloide
cerebral.
Pruebas de diagnóstico
La TC de tórax ( Figura 2A y 2B ), realizada después
de la administración de material de contraste intravenoso, reveló
linfadenopatía mediastínica, hiliar izquierda y perihiliar voluminosa con múltiples
nódulos pulmonares en un fondo de enfisema. La PET-TC realizada al día
siguiente ( Figura 2C y 2D ) reveló una intensa captación de FDG en los
ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares izquierdos que era sugestiva de
linfadenopatía metastásica. Se observó una captación moderadamente intensa en
los nódulos pulmonares subpleurales en el lóbulo inferior izquierdo, sitios
candidatos para el cáncer de pulmón primario.
Figura 2. Estudios de imágenes PET-CT.
Las imágenes axiales de TC del tórax, obtenidas
después de la administración de material de contraste intravenoso (Paneles A y
B), muestran linfadenopatía mediastínica, hiliar izquierda y perihiliar
voluminosa con múltiples nódulos pulmonares (flechas) en un fondo de enfisema.
Las imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET)-TC obtenidas al día
siguiente (Paneles C y D) muestran una intensa captación de 18
F-fluorodesoxiglucosa (FDG) en los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares
izquierdos (Panel C, flecha) que es sugestiva de linfadenopatía metastásica.
Hay una captación moderadamente intensa en nódulos pulmonares subpleurales en
el lóbulo inferior izquierdo (Panel D, flecha) — sitios candidatos para cáncer
de pulmón primario. Una imagen de la cabeza obtenida en FDG-PET (Panel E)
muestra hipermetabolismo asimétrico en los lóbulos temporales mediales,
hipocampos y amígdala que es mayor en el lado izquierdo que en el lado derecho
(flechas); Estas áreas de captación de FDG corresponden a las áreas de
hiperintensidad de señal aumentada que se observaron en las imágenes FLAIR
ponderadas en T2 de la resonancia magnética de la cabeza. Se postula que la
evidencia de hipermetabolismo en la tomografía por emisión de positrones de la
cabeza en pacientes con encefalitis autoinmune paraneoplásica se debe a
convulsiones o a la actividad de autoanticuerpos contra antígenos
intracelulares con anomalías hipermetabólicas en el lóbulo temporal medial (o
ambos) y se presume que involucra un mecanismo efector de células T. Los
procesos citotóxicos de las células T inducen daño tisular inflamatorio, lo que
conduce a un mayor recambio de energía y a una mayor captación de FDG. 14
La PET-FDG ( Figura 2E ) reveló un hipermetabolismo
asimétrico en los lóbulos temporales mediales, hipocampos y amígdala, que era
mayor en el lado izquierdo que en el lado derecho. Estas áreas de avidez por
FDG se correspondían con las áreas de hiperintensidad aumentada que se
observaron en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 de la resonancia magnética de
la cabeza.
Se realizó una broncoscopia y se obtuvo una muestra de
un ganglio linfático mediastínico en la estación 7 mediante aspiración con
aguja fina guiada por ecografía endobronquial. El examen histológico de la
muestra reveló grupos de células epitelioides con una alta relación
núcleo-citoplasma mezcladas con linfocitos dispersos ( Figura 3A ). Las células
neoplásicas mostraron moldeado nuclear, abundantes restos apoptóticos y
actividad mitótica ( Figura 3B ). La tinción inmunohistoquímica reveló que las
células tumorales eran difusamente positivas para los marcadores tumorales
neuroendocrinos proteína 1 asociada al insulinoma y sinaptofisina ( Figura 3C y
3D ) y focalmente positivas para queratina, hallazgos que fueron consistentes
con un diagnóstico de carcinoma pulmonar de células pequeñas con metástasis a
un ganglio linfático. 15
Figura 3. Muestra de biopsia de ganglio linfático.
Se obtuvo una muestra de biopsia de un ganglio
linfático mediastínico en la estación 7 mediante aspiración con aguja fina
guiada por ecografía endobronquial. La tinción con hematoxilina y eosina
muestra grupos de células epitelioides con una alta relación núcleo-citoplasma
mezcladas con linfocitos dispersos (Panel A). A mayor aumento (Panel B), las
células neoplásicas muestran moldeado nuclear, abundantes restos apoptóticos y
actividad mitótica. La tinción inmunohistoquímica muestra que las células
tumorales son difusamente positivas para la proteína 1 asociada al insulinoma
(Panel C) y la sinaptofisina (Panel D) y focalmente positivas para la
queratina; estos hallazgos son consistentes con un diagnóstico de carcinoma de
pulmón de células pequeñas con metástasis a un ganglio linfático.
Las pruebas de anticuerpos en sangre y LCR, realizadas
por medio del panel de evaluación de encefalopatía paraneoplásica autoinmune,
detectaron el anticuerpo nuclear antineuronal tipo 1 (ANNA-1), también conocido
como autoanticuerpo anti-Hu, que se asocia clásicamente con el tabaquismo y el
cáncer de pulmón de células pequeñas neuroendocrino ( Figura 4 ). 16 Se realizó
un diagnóstico de encefalitis límbica paraneoplásica asociada con cáncer de
pulmón de células pequeñas y ANNA-1.
Figura 4. Mecanismos subyacentes a la encefalitis
autoinmune paraneoplásica ANNA-1.
Las células tumorales apoptóticas liberan antígenos
onconeurales, proteínas compartidas entre el sistema nervioso y cánceres como
el cáncer de pulmón de células pequeñas, un cáncer neuroendocrino (Panel A).
Los antígenos liberados, como el antígeno del anticuerpo nuclear antineuronal
tipo 1 (ANNA-1), son absorbidos por las células dendríticas, que luego viajan a
los ganglios linfáticos regionales, donde activan las células T auxiliares
CD4+, las células T citotóxicas CD8+, las células B ingenuas y las células B de
memoria. Las células B ingenuas y de memoria maduran y se convierten en células
plasmáticas, que producen autoanticuerpos neuronales (ANNA-1, también conocido
como autoanticuerpo anti-Hu) que se pueden detectar en la sangre (suero) y el
líquido cefalorraquídeo. En el cerebro, las células T citotóxicas CD8+ que
están preparadas contra el antígeno ANNA-1 detectan la proteína, que se ha
cargado en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad en la
superficie de las neuronas, y liberan enzimas citotóxicas (Panel B), como
granzimas y perforina, que dañan las neuronas (Panel C), lo que conduce a una
atrofia cerebral irreversible. En este paciente, la tinción inmunohistoquímica
muestra la presencia de células T CD3+ prominentes en el cerebro (Panel D), y
la tinción con hematoxilina y eosina muestra una pérdida de neuronas
piramidales en el hipocampo (Panel E).
Diagnóstico patológico
Encefalitis límbica paraneoplásica.
Discusión sobre la gestión
Mientras se realizaban los estudios, se inició un
tratamiento de 3 días con glucocorticoides intravenosos, con un plan de
reducción gradual de la dosis de prednisona oral durante un período de 2
semanas. En pacientes con encefalitis límbica paraneoplásica, es importante
tratar tanto el cáncer como el trastorno autoinmune. Sin embargo, esta paciente
no recibió quimioterapia debido a la preocupación de su familia por su
confusión y mala memoria.
ANNA-1, un anticuerpo dirigido contra un antígeno
intracelular, está asociado con un proceso altamente destructivo mediado por
células T CD8+, que rápidamente conduce a atrofia cerebral y discapacidad
neurológica grave ( Figura 4 ). 17,18 Los trastornos neurológicos asociados a
ANNA-1 no suelen responder a terapias dirigidas a células B. Después de que el
resultado de la prueba de autoanticuerpos estuvo disponible, la inmunoterapia
del paciente se incrementó a ciclofosfamida intravenosa mensual, con planes
para un ciclo de tratamiento de 6 meses.
En función de los resultados del EEG de la paciente,
se inició un tratamiento con lacosamida. Posteriormente se observó una ligera
disminución de la confusión y una mejor orientación. Se le dio el alta y se la
trasladó a un centro de enfermería especializada, donde continuó recibiendo la
dosis de prednisona decreciente.
En el centro de enfermería especializada, la evolución
de la paciente se caracterizó por confusión, mala memoria y paranoia
relacionada con el personal. Debido a la pandemia, las horas de visita de la
familia fueron muy limitadas. Hablamos con la familia de que algunos aspectos
del comportamiento de la paciente podrían ser efectos secundarios adversos de
la terapia con glucocorticoides y podrían disminuir. Sin embargo, después de
completar el ciclo de reducción gradual de prednisona, se desarrolló
insuficiencia respiratoria y neumonía, y la paciente fue ingresada en la unidad
de cuidados intensivos de este hospital. Inicialmente, su condición mejoró
después de la administración del tratamiento de ventilación no invasiva, pero
posteriormente tuvo un evento respiratorio recurrente. La familia de la
paciente decidió que no querría recibir ventilación mecánica. Los objetivos de
la atención se trasladaron a medidas de confort únicamente, y la paciente murió
en un centro de cuidados paliativos. Se realizó una autopsia.
Autopsia
Se encontró un carcinoma pulmonar de células pequeñas
de 1,5 cm en el lóbulo izquierdo, con metástasis en los ganglios linfáticos
paratraqueales. El examen macroscópico del cerebro, que pesó 1390 g (rango de
referencia, 1200 a 1400), reveló una decoloración grisácea de los hipocampos y
un ablandamiento en el hemisferio cerebeloso derecho, hallazgos que fueron
compatibles con un infarto isquémico. El examen microscópico reveló una
esclerosis hipocampal grave con neuronas piramidales prácticamente ausentes y una
gliosis grave ( Figura 5A y 5B ). Además, había un infiltrado inflamatorio
compuesto por células T y macrófagos y que tenía una distribución
predominantemente perivascular y leptomeníngea con extensión a la materia gris
y blanca circundantes; también se observaron nódulos microgliales ocasionales (
Figura 5C y 5D ). El infiltrado inflamatorio y la gliosis fueron más
prominentes en la formación hipocampal y el lóbulo temporal medial, pero
también estaban presentes en toda la corteza cerebral y el tronco encefálico,
con cierta afectación del tálamo, los ganglios basales, el cerebelo y la médula
espinal. Estos hallazgos, en el contexto de la presencia de ANNA-1 y el
carcinoma de células pequeñas del paciente, son consistentes con un diagnóstico
de encefalomielitis paraneoplásica.
Figura 5. Muestras de cerebro obtenidas en la
autopsia.
La tinción con azul rápido de Luxol-hematoxilina y
eosina (Panel A) muestra una esclerosis hipocampal grave con neuronas
piramidales prácticamente ausentes y un infiltrado inflamatorio
predominantemente perivascular (flecha), parenquimatoso y leptomeníngeo. La
tinción inmunohistoquímica para proteína ácida fibrilar glial (GFAP) (Panel B)
muestra evidencia de gliosis grave, un proceso en el que las neuronas
piramidales son reemplazadas por astrocitos reactivos GFAP-positivos; como
referencia, las neuronas granulares del giro dentado se identifican con
asteriscos. La tinción inmunohistoquímica para CD3 en el hipocampo (Panel C)
resalta abundantes células T CD3+ en el parénquima, el espacio perivascular y
las leptomeninges (recuadro). La tinción inmunohistoquímica para CD68 (Panel D)
muestra una activación microglial prominente en la capa piramidal del hipocampo
y macrófagos perivasculares, así como nódulos microgliales ocasionales con
neuronofagia (recuadro, sección de tejido de la sustancia negra en el tronco
encefálico). La tinción con hematoxilina y eosina de las regiones corticales
(Panel E) muestra numerosos vasos redondos ectásicos con paredes rígidas y
engrosadas, incluida la fragmentación focal de la pared (recuadro). La tinción
inmunohistoquímica para la proteína beta amiloide (Panel F) muestra un depósito
extenso de amiloide en las paredes de los vasos, con una apariencia de vaso
dentro de vaso en algunos vasos (flecha) y con propagación disórica de amiloide
en el neuropilo circundante (asterisco); estos hallazgos son consistentes con
la angiopatía amiloide cerebral (AAC) de grado 3 de 4 de Vonsattel . Cabe
destacar que, en este paciente con encefalitis paraneoplásica inmunomediada,
los infiltrados inflamatorios no están asociados con vasos cargados de amiloide
(Panel F, recuadro), un hallazgo que descarta los diagnósticos de inflamación
relacionada con CAA y angiítis relacionada con beta-amiloide. 20 Por lo tanto,
los síntomas de este paciente se desarrollaron en el contexto de dos trastornos
cerebrales coexistentes principales: encefalomielitis paraneoplásica y CAA.
Dado que también se encontraron células T en la médula espinal, el diagnóstico
patológico del paciente se refinó a encefalomielitis paraneoplásica, un
trastorno paraneoplásico bien conocido asociado con ANNA-1.
Además, se observó evidencia de enfermedad
cerebrovascular prominente, con depósito extenso y difuso de beta amiloide en
los vasos corticales leptomeníngeos y parenquimatosos que era consistente con
CAA ( Figura 5E y 5F ). Debido a la presencia de vasos con amiloide
circunferencial completo y fragmentación focal de la pared, incluidos algunos
con una apariencia de vaso en vaso, junto con la presencia de amiloide
dishórico diseminado al neuropilo circundante, se asignó un grado de Vonsattel
de 3 de 4 (siendo 4 el peor). 19 Además, se observaron cambios neuropatológicos
moderados asociados con la enfermedad de Alzheimer, incluido el depósito de
beta amiloide en la corteza y los ganglios basales y ovillos y hilos
neurofibrilares tau-positivos en los lóbulos temporales mediales y en algunas
regiones corticales. Es notable que, en este paciente con encefalitis
inmunomediada, los infiltrados inflamatorios no estaban asociados con vasos cargados
de amiloide, lo que descarta los diagnósticos de inflamación relacionada con
CAA y angiítis relacionada con beta amiloide ( Figura 5F ). 20 Por lo tanto,
los síntomas de este paciente se desarrollaron en el contexto de dos trastornos
cerebrales coexistentes principales: encefalomielitis paraneoplásica y CAA.
Diagnostico final
Encefalomielitis paraneoplásica debida a carcinoma
pulmonar de células pequeñas y angiopatía amiloide cerebral concurrente.
Case 23-2024: A 78-Year-Old Woman with Rapidly
Progressive Dementia
Authors: Eric E. Smith, M.D., M.P.H., Saurabh Rohatgi,
M.D., Jenny J. Linnoila, M.D., Ph.D., and Maria Martinez-Lage, M.D.Author Info
& Affiliations
Published July 24, 2024
N Engl J Med 2024;391:357-369
DOI: 10.1056/NEJMcpc2402488
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2402488
Referencias
1. Charidimou
A, Boulouis G, Frosch
MP, et al. The Boston criteria version 2.0
for cerebral amyloid angiopathy: a multi
centre, retrospective, MRI-neuropathology
diagnostic accuracy study. Lancet Neurol
2022;21:714-25.
2. Smith EE,
Charidimou A, Ayata C,
Werring DJ, Greenberg SM. Cerebral amy
loid angiopathy-related transient focal
neurologic episodes. Neurology 2021; 97:
231-8.
3. El Husseini
N, Katzan IL, Rost NS, et
al. Cognitive impairment after ischemic
and hemorrhagic stroke: a scientific state
ment from the American Heart Associa
tion/American Stroke Association. Stroke
2023;54(6):e272-e291.
4. Auriel E,
Charidimou A, Gurol ME, et
al. Validation of clinicoradiological crite
ria for the diagnosis of cerebral amyloid
angiopathy-related inflammation. JAMA
Neurol 2016;73:197-202.
5. Corovic A,
Kelly S, Markus HS. Cere
bral amyloid angiopathy associated with
inflammation: a systematic review of clini
cal and imaging features and outcome. Int
J Stroke 2018;13:257-67.
6. Kraemer M,
Berlit P. Primary central
nervous system vasculitis — an update on
diagnosis, differential diagnosis and treat
ment. J Neurol Sci 2021; 424: 117422.
7.
Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A
clinical approach to diagnosis of autoim
mune encephalitis. Lancet Neurol 2016;
15:391-404.
8.
Gresa-Arribas N, Planagumà J, Petit
Pedrol M, et al. Human neurexin-3α anti
bodies associate with encephalitis and
alter synapse development. Neurology
2016;86:2235-42.
9. Honnorat J,
Antoine JC. Paraneoplas
tic neurological syndromes. Orphanet J
Rare Dis 2007;2:22.
10. Abboud H,
Probasco JC, Irani S, et al.
Autoimmune encephalitis: proposed best
practice recommendations for diagnosis
and acute management. J Neurol Neuro
surg Psychiatry 2021;92:757-68.
11. Gewurz BE,
Marty FM, Baden LR,
Katz JT. Human herpesvirus 6 encephali
tis. Curr Infect Dis Rep 2008; 10: 292-9.
12. Milligan
TA, Zamani A, Bromfield E.
Frequency and patterns of MRI abnor
malities due to status epilepticus. Seizure
2009;18:104-8.
13. Vöglein J,
Ricard I, Noachtar S, et al.
Seizures in Alzheimer’s disease are highly
recurrent and associated with a poor dis
ease course. J Neurol 2020; 267: 2941-8.
14. Baumgartner
A, Rauer S, Mader I,
Meyer PT. Cerebral FDG-PET and MRI
findings in autoimmune limbic encepha
litis: correlation with autoantibody types.
J Neurol 2013;260:2744-53.
15. Beasley M,
Scagliotti G, Osamura R.
Small cell lung carcinoma. In: WHO clas
sification of tumours. Lyon, France: Inter
national Agency for Research on Cancer,
2021 (https://tumourclassification.iarc.who
.int/chapters/35).
16. Lucchinetti
CF, Kimmel DW, Lennon
VA. Paraneoplastic and oncologic profiles
of patients seropositive for type 1 anti
neuronal nuclear autoantibodies. Neurol
ogy 1998;50:652-7.
17. Linnoila
JJ, Rosenfeld MR, Dalmau J.
Neuronal surface antibody-mediated au
toimmune encephalitis. Semin Neurol
2014;34:458-66.
18. Linnoila J,
Pittock SJ. Autoantibody
associated central nervous system neuro
logic disorders. Semin Neurol 2016; 36:
382-96.
19. Greenberg
SM, Vonsattel JP. Diagno
sis of cerebral amyloid angiopathy. Sensi
tivity and specificity of cortical biopsy.
Stroke 1997;28:1418-22.
20. Salvarani
C, Hunder GG, Morris JM,
Brown RD Jr, Christianson T, Giannini C.
Aβ-related angiitis: comparison with CAA
without inflammation and primary CNS
vasculitis. Neurology 2013;81:1596-603.