Una mujer de 75 años fue evaluada en este hospital debido a artritis, dolor abdominal, edema, malestar y fiebre.
Tres semanas antes de su ingreso actual, la paciente
notó un dolor punzante que iba aumentando y disminuyendo en la parte superior
derecha del abdomen, que calificó con 9 (en una escala de 0 a 10, donde 10
indica el dolor más severo) en su intensidad máxima. El dolor se asoció con
náuseas y fiebre con una temperatura de hasta 39,0 °C. El dolor empeoró después
de la ingestión de alimentos y se alivió con paracetamol. Durante las 3 semanas
anteriores al ingreso actual, desarrolló edema en ambas piernas; había
comenzado en los tobillos y progresado gradualmente hacia las caderas. Cuando el
edema comenzó a afectar su deambulación, se presentó en el departamento de
urgencias de este hospital.
En la revisión de los sistemas que se obtuvo de la
paciente y su familia se observó fiebre intermitente, distensión abdominal,
anorexia y fatiga que habían progresado durante las 3 semanas anteriores. La
paciente refirió ortopnea nueva y tos no productiva. Aproximadamente 4 semanas
antes, había tenido diarrea durante varios días. Durante las 6 semanas
anteriores al ingreso actual, la paciente había perdido 9 kg de forma
involuntaria; también había tenido dolor en las muñecas y las manos, 3 días de
ardor y sequedad en los ojos y mialgias difusas. No había tenido sudores
nocturnos, sequedad de boca, claudicación mandibular, cambios en la visión,
síntomas urinarios ni úlceras orales, nasales o genitales.
La historia clínica de la paciente incluía mieloma
múltiple (para el cual se había iniciado tratamiento con talidomida y melfalán
2 años antes y se había interrumpido aproximadamente 1 año antes del ingreso actual);
hipotiroidismo; infección por el virus chikungunya (diagnosticada 7 años
antes); artritis reumatoide erosiva seropositiva que afectaba las manos, las
muñecas, los codos y los hombros (diagnosticada 3 años antes); vitíligo; y
osteoartritis de la cadera derecha, para la que se había sometido a una
artroplastia. Se informó de que se observaron evidencias de gastritis en una
endoscopia que se había realizado 6 meses antes. Los medicamentos incluían un
tratamiento diario con levotiroxina y paracetamol e hidrocloruro de pipazetato
según fuera necesario para la tos. La paciente consumía infusiones de
manzanilla y cola de caballo. No tenía alergias conocidas a medicamentos, pero
se le había recomendado no tomar antiinflamatorios no esteroideos después de su
diagnóstico de mieloma múltiple.
Aproximadamente 5 meses antes de su ingreso actual, la
paciente había emigrado de América Central. Vivía con su hija y sus nietos en
una zona urbana de Nueva Inglaterra. Anteriormente había trabajado en el sector
sanitario. No tenía antecedentes de consumo de alcohol, tabaco u otras
sustancias. No había antecedentes familiares de cáncer ni de enfermedades
autoinmunes, renales, gastrointestinales, pulmonares o cardíacas.
En el examen, la temperatura temporal era de 37,1 °C,
la frecuencia cardíaca de 106 latidos por minuto, la presión arterial de 152/67
mm Hg y la saturación de oxígeno del 100% mientras la paciente respiraba aire
ambiente. Tenía un aspecto frágil y caquexia bitemporal. El peso era de 41 kg y
el índice de masa corporal de 15,2. Su dentadura era pobre; faltaban la mayoría
de los dientes, había caries presentes en los dientes restantes y las membranas
mucosas estaban secas. Tenía dolor abdominal a la palpación en el lado derecho
y distensión abdominal leve, sin organomegalia ni defensa. Se palpaban
linfadenopatías axilares bilaterales. Se observaron sibilancias inspiratorias
infrecuentes.
La paciente tenía deformidad en cuello de cisne,
deformidad en ojal, desviación cubital e hiperextensibilidad distal de los
pulgares ( Fig. 1 ). Se observaron nódulos subcutáneos en las articulaciones
interfalángicas proximales del segundo y tercer dedo de la mano derecha y en la
articulación interfalángica proximal del cuarto dedo de la mano izquierda. Se
notó engrosamiento sinovial de las articulaciones metacarpofalángicas de los
segundos dedos. Había hinchazón leve y dolor a la palpación en las muñecas.
Tenía dolor con la flexión de los hombros y la cadera derecha, y había
hinchazón sutil de los hombros y la rodilla derecha. Se notaron edema con fóvea
(3+) y vitíligo en las piernas. No había esclerodactilia, fóvea digital,
telangiectasias, calcinosis apreciable, nódulos, cambios ungueales (incluyendo
fóvea) o tofos. El resto del examen fue normal.
Figura 1. Fotografía de las Manos.
La fotografía clínica muestra deformidad en cuello de
cisne, deformidad en ojal, desviación cubital e hiperextensibilidad distal de
los pulgares. Se observan nódulos subcutáneos en las articulaciones
interfalángicas proximales del segundo y tercer dedo de la mano derecha y en la
articulación interfalángica proximal del cuarto dedo de la mano izquierda.
También se observa engrosamiento sinovial de las articulaciones
metacarpofalángicas de los segundos dedos.
Los niveles sanguíneos de glucosa, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina, globulina, lactato, lipasa, magnesio y fósforo eran normales, al igual que el tiempo de protrombina y el índice internacional normalizado; otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El análisis de orina mostró proteína 3+ y sangre 3+, y el examen microscópico del sedimento reveló de 5 a 10 glóbulos rojos por campo de alto aumento y cilindros granulosos. Se obtuvieron orina y sangre para cultivo. Un electrocardiograma cumplió (en un nivel limítrofe) los criterios de voltaje para hipertrofia ventricular izquierda.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y
pelvis, realizada después de la administración intravenosa de material de
contraste, reveló nódulos pulmonares subcentimétricos dispersos (incluidos
cúmulos en el lóbulo medio derecho y opacidades irregulares y en vidrio
esmerilado en el lóbulo superior izquierdo), trazas de derrame pleural en el
pulmón izquierdo, calcificaciones coronarias y valvulares, y trazas de derrame
pericárdico, ascitis y anasarca. Las exploraciones también mostraron un ligero
agrandamiento de los ganglios linfáticos axilares (hasta 11 mm en el eje corto)
bilateralmente y una fractura por compresión de aspecto crónico que afectaba el
cuerpo vertebral T12.
Se le administró morfina y solución de Ringer lactato
por vía intravenosa. El segundo día en el departamento de urgencias (también
conocido como segundo día de hospitalización), los niveles sanguíneos de
haptoglobina, folato y vitamina B 12 fueron normales; en la Tabla 1 se muestran
otros resultados de pruebas de laboratorio . Una prueba rápida de antígenos
para malaria fue positiva. La tinción de Wright-Giemsa de frotis gruesos y
finos de sangre periférica fue negativa para parásitos; los frotis también
mostraron cuerpos de Döhle y punteado basófilo. No se detectaron anticuerpos
antigliadina ni anticuerpos antitransglutaminasa tisular. Las pruebas para
anticuerpos de hepatitis A IgG y hepatitis C fueron positivas. Las pruebas para
anticuerpos de superficie y del núcleo de hepatitis B fueron negativas. Una
prueba para virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y tipo 2 (VIH-2)
fue negativa.
Los hallazgos en la ecografía abdominal realizada el
segundo día ( Fig. 2A y 2B ) fueron notables por un pequeño volumen de ascitis
y riñones con parénquima ecogénico. La ecografía de las piernas no mostró
trombosis venosa profunda. Un ecocardiograma mostró tamaño y función
ventricular normal, esclerosis aórtica con insuficiencia aórtica leve,
insuficiencia tricuspídea moderada, una presión sistólica ventricular derecha
de 39 mmHg y un pequeño derrame pericárdico circunferencial. Se administró
hidromorfona intravenosa y el paciente fue ingresado en el hospital.
Figura 2. Estudios de imágenes del abdomen y las
manos.
Se realizó una ecografía del abdomen el segundo día en
el departamento de emergencias y una radiografía de las manos el tercer día.
Una imagen ecográfica del cuadrante superior derecho (Panel A) muestra un
pequeño volumen de ascitis (flecha). Una imagen ecográfica del riñón derecho
(Panel B) muestra un aspecto parenquimatoso hiperecogénico (flechas) que
sugiere una enfermedad renal crónica. Las radiografías frontales de las manos
izquierda y derecha (Paneles C y D, respectivamente) muestran una desviación
cubital de la tercera y quinta articulación interfalángica proximal de ambas
manos, así como una desviación cubital de la cuarta articulación interfalángica
proximal de la mano derecha (asteriscos). Las erosiones óseas que afectan las
articulaciones interfalángicas proximales de ambas manos son más pronunciadas
en las quintas articulaciones interfalángicas proximales (flechas blancas). Se
presentan cambios erosivos con remodelación en la estiloides cubital de la mano
derecha (Panel D, flecha amarilla). El estrechamiento del espacio articular de
las articulaciones radiocarpianas está presente en ambas muñecas, pero es más
pronunciado en la muñeca derecha (Panel D, flecha negra). Las radiografías
laterales de las manos izquierda y derecha (Paneles E y F, respectivamente) son
notables por la deformidad en cuello de cisne en múltiples dedos (flechas
blancas), erosión y subluxación dorsal de la articulación interfalángica
proximal del quinto dedo de la mano izquierda (Panel E, flecha amarilla), y
erosión marcada y dislocación volar de la articulación interfalángica proximal
del quinto dedo de la mano derecha (Panel F, asterisco).
El tercer día, las pruebas de ácido nucleico para
citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y virus de la hepatitis C dieron
negativo, y una prueba de antígeno en heces para Helicobacter pylori dio
negativo. Un ensayo de liberación de interferón-γ para Mycobacterium
tuberculosis también dio negativo. Se administró paracetamol e ivermectina por
vía oral e hidromorfona y furosemida por vía intravenosa.
Las radiografías de las manos ( Fig. 2C a 2F )
mostraron estrechamiento del espacio articular de ambas articulaciones
radiocarpianas y erosiones interfalángicas proximales que afectaban ambas
manos. Las radiografías de los hombros mostraron artritis de la articulación
glenohumeral y alineación sugestiva de un desgarro del manguito rotador
derecho. Una radiografía de la pelvis mostró un estrechamiento difuso del
espacio articular de la cadera izquierda, sin osteofitosis, y una prótesis de
cadera derecha intacta.
Se realizaron pruebas de diagnóstico y se tomaron
decisiones de tratamiento.
Diagnóstico diferencial
Esta paciente es una mujer de 75 años que emigró
recientemente de América Central. Se presentó en este hospital con una
enfermedad multisistémica que afectaba los sistemas respiratorio,
gastrointestinal, renal y musculoesquelético. Su historial médico es notable
por artritis reumatoide erosiva seropositiva y mieloma múltiple, que había sido
tratado con melfalán y talidomida. Las características clínicas relevantes en
la presentación incluyen pérdida de peso involuntaria y caquexia,
linfadenopatía axilar, serositis, citopenia en dos líneas celulares,
hipocomplementemia y niveles elevados de cadenas ligeras kappa y lambda libres
en suero (con una proporción normal de cadenas ligeras libres) sin pico
monoclonal. El recuento de glóbulos blancos estaba elevado, pero no tenía
eosinofilia. Las imágenes de TC del tórax mostraron nódulos pulmonares dispersos
de subcentímetro. En cuanto a la anemia del paciente, no se detectaron
esquistocitos, el nivel de haptoglobina era normal y los estudios de hierro no
mostraron hallazgos destacables. Estos hallazgos, en combinación con el nivel
elevado de ferritina, indican anemia por inflamación crónica. Los hallazgos
renales son más destacados en el contexto de la hipertensión del paciente,
anasarca, nivel elevado de cistatina C, sedimento urinario activo con
proteinuria en el rango nefrótico y riñones pequeños y ecogénicos en la
ecografía.
Al elaborar un diagnóstico diferencial, consideraré el
uso de medicamentos, el cáncer, las enfermedades infecciosas y las enfermedades
autoinmunes. Se pueden descartar los medicamentos como causa de la enfermedad
de esta paciente, ya que solo estaba tomando levotiroxina, paracetamol y el
agente antitusivo pipazetato.
Cáncer
El paciente tiene antecedentes de mieloma múltiple,
que puede manifestarse con una enfermedad multisistémica que afecta los
riñones, pero la electroforesis de proteínas séricas no mostró proteína
monoclonal. Dada la presencia de síndrome nefrótico en el contexto de mieloma
múltiple, la amiloidosis sistémica de cadenas ligeras de inmunoglobulina sería
la más importante en el diagnóstico diferencial con respecto al cáncer; sin
embargo, la relación normal de cadenas ligeras del paciente hace que este
diagnóstico sea poco probable. Es importante considerar el desarrollo de
neoplasias mieloides, como leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos
y neoplasias mieloproliferativas, en el contexto del tratamiento previo con
agentes alquilantes, 1 que este paciente había recibido. Sin embargo, el frotis
de sangre periférica no mostró hallazgos que indicaran un cáncer hematológico,
y dicho diagnóstico no explicaría la lesión renal aguda del paciente con
proteinuria en rango nefrótico.
Enfermedad infecciosa
Varias características del caso de esta paciente
merecen una consideración especial, incluyendo su historia de inmunosupresión
debido a artritis reumatoide y mieloma tratado previamente, junto con el hecho
de que había emigrado de América Central, donde ciertas infecciones pueden ser
prevalentes. La infección por virus de hepatitis A, virus de hepatitis B, virus
de hepatitis C, VIH-1 y VIH-2, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, H.
pylori y M. tuberculosis se puede descartar sobre la base de estudios de
laboratorio. Se informó que una prueba rápida de antígenos para especies de
plasmodium fue positiva, pero este ensayo tiene una reactividad cruzada
conocida con el factor reumatoide. 2 Además, los frotis de sangre periférica
gruesos y finos fueron negativos. Por lo tanto, la malaria sería un diagnóstico
poco probable.
El paciente tiene antecedentes de infección por el
virus chikungunya, un arbovirus transmitido por un mosquito vector que ha sido
responsable de grandes epidemias en las Américas desde 2013. 3 Los síntomas
agudos incluyen fiebre, exantema, artralgia y mialgia. El desarrollo de una
artritis crónica que puede cumplir con los criterios de clasificación de la artritis
reumatoide, según la definición del Colegio Americano de Reumatología y la
Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología, se ha informado en hasta el
60% de los pacientes infectados por el virus chikungunya. 4,5 En el contexto de
esta discusión, consideré si la infección por el virus chikungunya podría ser
la causa de los síntomas de este paciente, ya que esta infección ocurrió antes
del diagnóstico de artritis reumatoide. Sin embargo, el grado de erosión y
pérdida de espacio articular que era visible en las radiografías sería más
inusual para la artritis asociada con la infección por el virus chikungunya y
no explicaría las manifestaciones renales.
La estrongiloidiasis es una infección por helmintos
(causada por Strongyloides stercoralis ) que está muy extendida en los países
en desarrollo. La infección suele producirse a través del contacto con el suelo
y la mayoría de las personas afectadas son asintomáticas. Sin embargo, en
personas inmunodeprimidas, puede desarrollarse un síndrome de hiperinfección
por strongyloides o una infección diseminada como consecuencia de una
autoinfección acelerada. 6 La presentación clínica del síndrome de
hiperinfección por strongyloides puede incluir síntomas gastrointestinales
(diarrea, estreñimiento, náuseas o vómitos), síntomas respiratorios (tos,
disnea o sibilancias) y exantema debido a la migración de larvas a través de
los tejidos subcutáneos. Cabe destacar que solo una minoría de los pacientes
presentan eosinofilia. Varios informes de casos describen el desarrollo de
proteinuria en rango nefrótico, microangiopatía trombótica y vasculitis por IgA
en pacientes con síndrome de hiperinfección por strongyloides. 7-9 Sin embargo,
la estrongiloidiasis no explicaría las citopenias ni la hipocomplementemia de
este paciente.
Enfermedad autoinmune
La paciente tiene antecedentes de artritis reumatoide
de 3 años de duración, aunque sus características clínicas de deformidad en
cuello de cisne, deformidad en ojal e inestabilidad articular sugieren una
mayor duración de la enfermedad. No sabemos si había recibido tratamiento
previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o agentes
biológicos, pero el posible uso de dichos tratamientos puede ser una
consideración con respecto a la progresión de la enfermedad y el grado general
de inmunosupresión. Los niveles sanguíneos de factor reumatoide y anticuerpos
antipéptido citrulinado cíclico estaban elevados, y las radiografías de las
manos mostraron enfermedad erosiva, aunque hubo una relativa escasez de
hallazgos metacarpofalángicos. Una revisión de aparatos y sistemas fue negativa
para boca seca, pero su examen físico mostró mala dentadura y boca seca,
hallazgos que hacen que se considere el síndrome de Sjögren secundario.
La enfermedad renal puede ocurrir en pacientes con
síndrome de Sjögren. Las dos presentaciones más típicas son la nefritis
tubulointersticial y, con menos frecuencia, el síndrome nefrítico
(glomerulonefritis membranoproliferativa relacionada con crioglobulinemia). La
nefritis tubulointersticial puede manifestarse con enfermedad renal de gravedad
variable, generalmente con un sedimento urinario blando y a menudo con
anomalías de la función tubular, como acidosis tubular renal distal. La
glomerulonefritis membranoproliferativa causada por crioglobulinemia es la
enfermedad glomerular más común asociada con el síndrome de Sjögren. Aunque la
proteinuria en rango nefrótico puede ocurrir con el síndrome de Sjögren, es
relativamente poco común. 10 La enfermedad renal es poco común en pacientes con
artritis reumatoide y generalmente está relacionada con enfermedades
cardiovasculares coexistentes. Los medicamentos utilizados en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes (principalmente antiinflamatorios no esteroides)
pueden estar asociados con enfermedad renal, pero no esperaría la presencia de
un sedimento urinario activo, como se observó en este paciente.
La amiloidosis por amiloide A (AA), una afección poco
frecuente en la era del tratamiento agresivo de la artritis reumatoide, se ha
descrito en pacientes con artritis reumatoide erosiva seropositiva grave y de
larga duración. El amiloide sérico A (SAA) es una proteína que se produce en el
hígado en respuesta a la inflamación crónica asociada con la interleucina-1, la
interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF- α ) en el contexto de
infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes (clásicamente, artritis
reumatoide), enfermedades autoinflamatorias y cánceres, incluido el carcinoma
de células renales y el linfoma no Hodgkin. 11 Los signos y síntomas de la
amiloidosis AA están relacionados con el depósito de la proteína en los
órganos, y los pacientes a menudo presentan signos y síntomas multisistémicos.
El riñón es el órgano que se ve afectado con mayor frecuencia, pero el depósito
puede ocurrir en el corazón, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso,
el sistema musculoesquelético y los pulmones. La proteinuria es la primera
manifestación clínica en casi el 95% de los pacientes con amiloidosis AA, y el
50% de los pacientes afectados presentan síndrome nefrótico. 12 El sedimento
urinario es generalmente blando y los niveles de complemento en sangre son
normales. La amiloidosis AA sigue siendo parte del diagnóstico diferencial en
esta paciente, pero no explicaría completamente su enfermedad renal.
Hipocomplementemia
La clave de este caso es comprender la causa de la
hipocomplementemia de esta paciente. La hipocomplementemia puede deberse a una
disminución de la producción de complemento en el contexto de una enfermedad
hepática, una deficiencia congénita del complemento o un mayor consumo de
complemento como resultado de la activación del sistema inmunitario innato.
Esta paciente no tiene antecedentes de enfermedad hepática crónica y los
resultados de sus pruebas de laboratorio indicaron una buena función de
síntesis hepática. La deficiencia clásica del complemento (incluida la
deficiencia de C4) que comienza en etapas tempranas de la vida se asocia con
enfermedades autoinmunes, y la deficiencia temprana de C3 se caracteriza por
infecciones piógenas graves. Sería inusual que un paciente de esta edad tuviera
deficiencia tanto de C3 como de C4 sin consecuencias clínicas tempranas. Por lo
tanto, concluí que la hipocomplementemia en este caso estaba relacionada con el
consumo de complemento.
Las enfermedades reumáticas que pueden estar asociadas
con manifestaciones renales prominentes incluyen vasculitis asociada a
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, esclerosis sistémica con crisis
renal, vasculitis crioglobulinémica, enfermedad de la membrana basal glomerular
y lupus eritematoso sistémico (LES). De estas afecciones, el LES sería el que
probablemente se manifestaría por un sedimento urinario activo y proteinuria en
rango nefrótico con consumo tanto de C3 como de C4 en el contexto de fiebre,
trombocitopenia y serositis . La fiebre, la trombocitopenia y la serositis de
este paciente también encajan con este diagnóstico. 13
Debido a que el paciente padece de artritis reumatoide
erosiva seropositiva de larga data, se sospecha firmemente un diagnóstico de amiloidosis
AA. Además, dada la presencia de trombocitopenia, hipocomplementemia y
sedimento urinario activo, recomendaría una biopsia renal para evaluar la
nefritis lúpica y la amiloidosis AA.
Diagnóstico Presuntivo:
Síndrome de superposición de artritis reumatoide y
lupus eritematoso sistémico con amiloidosis por amiloide A (AA)
Discusión patológica
Se realizaron pruebas de anticuerpos autoinmunes. Una
prueba de anticuerpos antinucleares dio positivo con un título de 1:5120 con un
patrón homogéneo, y una prueba de anticuerpos anti-ADN bicatenario dio positivo
con un título de 1:2560.
El procedimiento diagnóstico en este caso fue una
biopsia con aguja gruesa del riñón. El examen de la muestra con microscopía
óptica reveló 20 glomérulos, el 45% de los cuales estaban esclerosados
globalmente, junto con fibrosis que afectaba aproximadamente al 60% del intersticio
y atrofia tubular. Los glomérulos difusamente agrandados con paredes capilares
engrosadas y un mesangio expandido fueron débilmente positivos en la tinción de
ácido peryódico-Schiff; los glomérulos se tiñeron de azul pálido en la tinción
tricrómica de Masson. La tinción con rojo Congo reveló un depósito
metacromático de color salmón que afectaba a los glomérulos, las paredes de los
vasos sanguíneos y el intersticio, que se asoció con birrefringencia verde
manzana cuando se observó bajo luz polarizada ( Fig. 3A ). Además, se
identificó hipercelularidad mesangial y endocapilar en aproximadamente el 30%
de los glomérulos no esclerosados y se asoció con cariorrexis ( Fig. 3B ).
También se detectó una semiluna celular, características propias de la glomerulonefritis
proliferativa activa.
Figura 3. Muestra de biopsia del riñón.
La tinción con rojo Congo (Panel A) resalta los
depósitos birrefringentes metacromáticos de color verde manzana bajo la luz
polarizada, un hallazgo característico de la amiloidosis. La tinción con
hematoxilina y eosina (Panel B) muestra glomérulos con expansión mesangial que
involucra material amorfo (flechas amarillas) mezclado con hipercelularidad
mesangial (flechas blancas) e hipercelularidad endocapilar segmentaria con cariorrexis
(flecha negra). La microscopía de inmunofluorescencia muestra depósitos inmunes
que se tiñen para IgG (Panel C) y C1q (Panel D) a lo largo de las membranas
basales glomerulares y dentro del mesangio. Un estudio de inmunofluorescencia
adicional (Panel E) muestra una fuerte tinción de amiloide A sérico dentro de
las paredes de los vasos sanguíneos y el intersticio. La microscopía
electrónica (Panel F) muestra depósitos electrodensos subendoteliales (flecha
negra) y mesangiales (flecha amarilla) adyacentes a fibrillas (flecha roja) que
son característicos de los depósitos amiloides.
La microscopía de inmunofluorescencia reveló una
tinción granular prominente para IgG (4+), IgM (4+), C3 (3+), C1q (3+), IgA
(1+), kappa (3+) y lambda (3+) a lo largo de las membranas basales glomerulares
y dentro del mesangio, así como depósitos granulares focales de IgG y C3 a lo
largo de la membrana basal tubular ( Fig. 3C y 3D ). Estudios de
inmunofluorescencia adicionales mostraron una fuerte positividad (4+) para SAA dentro
de los glomérulos, las paredes de los vasos sanguíneos y el intersticio ( Fig.
3E ), mientras que la tinción para beta 2 -microglobulina, transtiretina y
apolipoproteína A1 fue débil.
La microscopía electrónica reveló la presencia de
depósitos electrodensos subendoteliales y mesangiales (sin subestructura
identificada) adyacentes a fibrillas dispuestas aleatoriamente (que miden entre
8,2 y 10,6 nm de diámetro) dentro de las membranas basales glomerulares y el
mesangio ( Fig. 3F ). Las células endoteliales glomerulares parecían reactivas
y contenían inclusiones tubuloreticulares, características que sugerían una
activación mediada por interferón.
Los hallazgos en la tinción con rojo Congo fueron
característicos de la amiloidosis con material birrefringente típico. La fuerte
positividad de SAA dentro de los depósitos en comparación con la tinción tenue
de otros reactantes identificó el tipo de amiloide como SAA, lo que es
consistente con la historia del paciente de artritis reumatoide. La biopsia
también mostró una glomerulonefritis proliferativa mediada por complejos
inmunes con un patrón de "casa llena" (definido como positividad para
las tres clases de inmunoglobulina IgG, IgM e IgA y los dos componentes del
complemento C3 y C1q, en referencia a la mano de "casa llena" en un
juego de póquer). Se ha informado de glomerulonefritis proliferativa mediada
por complejos inmunes en pacientes con artritis reumatoide que estaban
recibiendo terapia anti-TNF- α , 14 lo que no fue el caso en este paciente. La
prueba positiva para anticuerpos de hepatitis C provocó la consideración de
glomerulonefritis membranoproliferativa relacionada con la hepatitis C. Sin
embargo, en conjunto, la prueba de ácidos nucleicos negativa para el virus de
la hepatitis C, el patrón full house en la inmunofluorescencia, los depósitos
en la membrana basal tubular y la prueba positiva para anticuerpos anti-ADN
bicatenario favorecen un diagnóstico de nefritis lúpica de al menos clase III
(definida como glomerulonefritis proliferativa focal), según los criterios de
la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal,
superpuesta a la amiloidosis AA.
Diagnóstico patológico
Nefritis lúpica proliferativa de clase III de la
Sociedad Internacional de Nefrología y Patología Renal, superpuesta a
amiloidosis amiloide A.
Discusión sobre la gestión
Basándonos en el hallazgo de riñones ecogénicos en la
ecografía y los hallazgos de fibrosis intersticial extensa y atrofia tubular en
la biopsia renal, sabemos que este paciente tiene una enfermedad renal crónica
avanzada que es poco probable que sea reversible. También se observa que el
paciente tiene una tasa de filtración glomerular (TFG) notablemente inferior a
la prevista por el nivel de creatinina en sangre debido a la presencia de caquexia,
y esto se corrobora por la TFG basada en cistatina C y un aclaramiento de
creatinina de 24 horas de 22 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal.
La terapia de inducción típica para la nefritis lúpica en estadio III o IV
consiste en glucocorticoides en dosis altas y micofenolato de mofetilo o
ciclofosfamida. Otras alternativas razonables para la terapia inicial incluyen
micofenolato de mofetilo en combinación con un inhibidor de la calcineurina o
belimumab, o ciclofosfamida en combinación con belimumab. 15 También se
recomienda la hidroxicloroquina como parte de la terapia, ya que ha demostrado
beneficios en la mejora de la respuesta al tratamiento y la reducción de los
brotes de la enfermedad. 16 El micofenolato de mofetilo y la ciclofosfamida tienen
una eficacia similar con respecto a la respuesta clínica, que incluye una
reducción de la proteinuria y una mejora de la función renal o la
estabilización de la función renal; los riesgos de infecciones y eventos
adversos asociados con estos medicamentos también son similares. 17,18
Dada la gravedad de la nefritis lúpica con amiloidosis
AA suprayacente a la artritis reumatoide activa, las opciones de tratamiento
propuestas fueron glucocorticoides en dosis altas y rituximab con micofenolato
de mofetilo o ciclofosfamida. 19 Después de discusiones con consultores
multidisciplinarios de reumatología, enfermedades infecciosas y nefrología,
surgieron inquietudes persistentes sobre la infección y la fragilidad del
paciente; finalmente, se tomó la decisión de iniciar una terapia con
glucocorticoides en dosis altas en combinación con micofenolato de mofetilo,
rituximab e hidroxicloroquina.
La pauta posológica de micofenolato de mofetilo de la
paciente fue inconsistente debido a efectos secundarios gastrointestinales, y
el tratamiento finalmente se suspendió debido a pancitopenia y fiebre.
Desafortunadamente, su función renal empeoró y se inició terapia de reemplazo
renal dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia de inducción.
Se pensó que la causa de su insuficiencia renal fue la progresión de la
enfermedad, agravada por una lesión tubular mediada hemodinámicamente en el
contexto de una infección. Si bien se interrumpió la administración de
micofenolato de mofetilo, se continuó el tratamiento con rituximab, con una
reducción gradual lenta de la dosis de glucocorticoides según las indicaciones
del reumatólogo. Siguió dependiendo de la diálisis y se consideró que tenía
enfermedad renal terminal después de 3 meses de diálisis.
El paciente tiene LES con nefritis, artritis
reumatoide erosiva seropositiva y amiloidosis AA sistémica. La amiloidosis AA
es poco frecuente debido a la disponibilidad de terapias efectivas para la
artritis reumatoide y se controla mediante un tratamiento agresivo de la inflamación
debida a la artritis reumatoide. Los informes que abordan el tratamiento de la
amiloidosis AA inducida por artritis reumatoide generalmente citan la
estabilidad del daño en los órganos diana causado por el amiloide AA como
evidencia del tratamiento eficaz de la afección (a través del tratamiento de la
inflamación de la artritis reumatoide). El metotrexato, la piedra angular del
tratamiento de la artritis reumatoide, está contraindicado en este caso debido
a la presencia de enfermedad renal. Se ha informado que el agente alquilante
ciclofosfamida es eficaz para el tratamiento de la amiloidosis AA de la
artritis reumatoide 20 y tiene una eficacia conocida en pacientes con nefritis
lúpica, lo que lo convierte en una opción de tratamiento viable. También se ha
informado que el rituximab es eficaz para el manejo de la amiloidosis AA
inducida por artritis reumatoide 21 , está aprobado para el tratamiento de la
artritis reumatoide y se utiliza para las manifestaciones del LES, incluidas la
trombocitopenia y la nefritis. Aunque se ha informado que los agentes anti-TNF-
α , abatacept e inhibidores de la cinasa Janus son eficaces para el tratamiento
de la amiloidosis AA en pacientes con artritis reumatoide, 22 publicaciones
recientes han coincidido en la capacidad de la terapia anti-interleucina-6 para
bloquear la producción hepática de SAA inducida por interleucina-6. 23-25
La superposición de artritis reumatoide erosiva
seropositiva y LES (a veces denominada “rhupus”) generalmente se parece más a
la artritis reumatoide que al LES; las manifestaciones incluyen trombocitosis,
leucocitosis, una velocidad de sedimentación globular elevada, un nivel elevado
de proteína C reactiva en sangre y la presencia de erosiones marginales en las
radiografías. 26 En contraste, el LES sin artritis reumatoide erosiva
seropositiva se manifiesta característicamente con trombocitopenia, leucopenia
y una velocidad de sedimentación globular elevada, pero generalmente no un
nivel elevado de proteína C reactiva; además, se observa comúnmente artritis
inflamatoria no erosiva con deformidades reversibles. Este paciente tenía un
perfil de laboratorio mixto, sobre la base de los resultados de las pruebas de
anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-ADN de doble cadena. El desafío de
tratar un síndrome de superposición de artritis reumatoide y LES es elegir
fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad que sean eficaces y
seguros en ambas afecciones. La manifestación más grave de la enfermedad en
este paciente es la nefritis lúpica; por lo tanto, el régimen de tratamiento
debe apuntar a la nefritis junto con la amiloidosis AA y la artritis
inflamatoria.
Como se señaló anteriormente, la terapia de inducción
actual para la nefritis lúpica incluye micofenolato de mofetilo o
ciclofosfamida. El micofenolato de mofetilo puede proporcionar un tratamiento
inadecuado de la artritis reumatoide y la amiloidosis, mientras que la
ciclofosfamida trataría la nefritis lúpica, tiene una posible eficacia para el
tratamiento de la amiloidosis AA y trataría la artritis reumatoide. Se podría
agregar rituximab a la ciclofosfamida o al micofenolato de mofetilo para tratar
la artritis reumatoide y la amiloidosis AA resultante y también podría ayudar a
tratar la nefritis lúpica. La adición de terapia anti-interleucina-6 al
micofenolato de mofetilo o la ciclofosfamida es una opción interesante que
puede tratar eficazmente la artritis reumatoide y la amiloidosis AA posterior.
Se ha informado que la adición de belimumab al micofenolato de mofetilo o
ciclofosfamida mejora la respuesta renal en pacientes con nefritis lúpica, 27
al igual que la adición de voclosporina al micofenolato de mofetilo.28 Sin
embargo, el belimumab es ineficaz para el tratamiento de la artritis
reumatoide, y la voclosporina no se ha estudiado en pacientes con artritis
reumatoide o en aquellos con una TFG de 45 mililitros por minuto o menos. Los
glucocorticoides en dosis altas que se utilizan en la terapia de inducción para
la nefritis lúpica controlarán eficazmente la artritis inflamatoria de este
paciente y probablemente también la amiloidosis AA posterior. Por último, es
importante que todos los pacientes con nefritis lúpica reciban
hidroxicloroquina, que mejora la respuesta al tratamiento de inducción.29
Seguimiento
La evolución de la paciente en el hospital se complicó
aún más por una presunta trombocitopenia inmunomediada, por la que recibió
inmunoglobulina intravenosa. La pancitopenia y la artritis finalmente
remitieron. Lamentablemente, no se recuperó de la función renal y continúa
recibiendo hemodiálisis. Después de una estancia hospitalaria prolongada,
recibió el alta y se fue a su casa.
Diagnóstico final
Síndrome de superposición de artritis reumatoide y
lupus eritematoso sistémico complicado con nefritis lúpica proliferativa,
superpuesta a amiloidosis amiloide A.
Traducido de:
Case 28-2024: A 75-Year-Old Woman with Edema,
Arthritis, and Proteinuria
Authors: Beth L. Jonas, M.D., Rene Balza Romero, M.D.,
Lisa G. Criscione-Schreiber, M.D., Pui W. Cheung, M.D., and Claire
Trivin-Avillach, M.D.Author Info & Affiliations
Published September 11, 2024
N Engl J Med 2024;391:942-953
VOL. 391 NO. 10
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2402483
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