En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
Una mujer de 46 años de edad consultó al servicio de urgencias por debilidad en sus extremidades. Tres meses antes, ella había comenzado a tener dolor de espalda a nivel mediotorácico, debilidad para flexionar la cadera y entumecimiento del primer dedo de su mano derecha. En los siguientes 2 meses apareció entumecimiento y debilidad en su brazo derecho, debilidad en su brazo y pierna izquierdos, diplopía, y debilidad facial. Su dolor de espalda empeoró, y comenzó a presentar dolores súbitos bruscos en forma de disparos dolorosos y ardor en sus extremidades
PONENTE
La combinación inicial de dolor de espalda mediotorácico debilidad en extremidades y entumecimiento de la mano genera la sospecha de un trastorno cervicotorácico de la médula espinal. Consideraciones de diagnósticos diferenciales incluyen mielopatía compresiva (enfermedad degenerativa del disco, tumores o absceso epidural) y causas no compresivas (infección, mielitis transversa autoinmune, hemorragia, o infarto). El desarrollo posterior de diplopía y debilidad facial podría implicar una disfunción del tronco encefálico. Sin embargo, con un empeoramiento progresivo del dolor de espalda, una explicación más probable implicaría múltiples raíces nerviosas (por ejemplo, unapolirradiculopatía).
EVOLUCIÓN
La paciente había perdido 9 kg de peso involuntariamente en el curso de los últimos 3 meses. No refería haber tenido cefalea, fiebre o sudores nocturnos. Sus antecedentes médicos incluían enfermedad celíaca y dermatitis herpetiforme. Ella adhirió a una dieta libre de gluten libre, no tenía manifestaciones activas en la piel o gastrointestinales, y por lo demás se sentía bien. No tomaba medicamentos regularmente y no fumaba, no bebía alcohol ni usaba drogas recreativas. Vivía con su esposo e hija y trabajaba como instructor de baile
PONENTE
La poliradiculopatía puede ser consecuencia de numerosas causas. Dado su pérdida de peso de 9 kg, me preocupa la probabilidad de causas malignas, incluida la infiltración de la raíz nerviosa (carcinomatosis leptomeningea o linfomatosis), mieloma osteosclerótico o un síndrome paraneoplásico; causas infecciosas, como la enfermedad de Lyme, y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o por citomegalovirus (CMV); o condiciones metabólicas, como la diabetes. Las enfermedades mediadas por la inmunidad, como la sarcoidosis, la polirradiculopatía desmielinizante (CIDP) ya sea idiopática o relacionada a una gamapatía monoclonal o discrasia de células plasmáticas), vasculitis y trastornos del tejido conectivo (especialmente el lupus) también están asociados con la polineuropatía. La enfermedad celíaca puede causar neuropatía periférica y ataxia, pero no polirradiculopatía.
EVOLUCIÓN
La presión arterial del paciente era de 120/78 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 90 latidos por minuto, la saturación de oxígeno 95% mientras respiraba aire ambiente, la frecuencia respiratoria 24 respiraciones por minuto y la temperatura de 36 ° C. Los exámenes de piel, cardíacos, respiratorios y abdominales eran normales No había linfadenopatías No había dolor ni hinchazón en articulaciones ni dolor a nivel de la columna vertebral. El examen neurológico reveló ptosis del párpado izquierdo, debilidad facial a la izquierda, e hipoestesia en la región posterior izquierda del cuero cabelludo El resto de los nervios craneales eran normales. En la parte superior del brazo y hombro derechos, la fuerza era de 0/5 en el deltoides y bíceps y 4 + / 5 en el tríceps. En el brazo izquierdo, la fuerza fue 4/5 en los flexores de dedos, extensores y músculos intrínsecos. En la pierna derecha, la fuerza de flexión de la cadera era de 4/5. En la pierna izquierda, la fuerza de flexión de la cadera era de 4/5, la resistencia a la extensión de la rodilla 4 + / 5, resistencia a la flexión de la rodilla 4+ / 5, fuerza de dorsiflexión de tobillo 4 + / 5, y flexión plantar fuerza 4/5. Había ausencia de los reflejos Aquíleos y braquioradiales. El reflejo rotuliano derecho fue 2 + / 4, y el reflejo patelar izquierdo 1 + / 4. El reflejo del tríceps derecho fue 2 + / 4, y el reflejo del tríceps izquierdo 1 + / 4. Ambos reflejos de bíceps fueron 1 + / 4. Las respuestas plantares fueron flexoras. Había disminución de la sensación de pinchazo y roce suave en el pulgar y el antebrazo derecho, y la parte externa y superior del brazo, del segundo al quinto dedo de la mano izquierda, la parte superior izquierda del abdomen y la inferior y la parte inferior deltórax, la región anterior del muslo derecho y la planta del pie pie izquierdo. El sentido de vibración era normal.
PONENTE
El examen revela debilidad facial y de las extremidades asimétrica y pérdida de sensibilidad en dermatomas cervicales, torácicos y lumbosacros con reducción de los reflejos tendinosos profundos. Estos hallazgos son consistentes con una polirradiculopatía subaguda o poliradiculoneuropatía. Estudios de conducción nerviosa, electromiografía (EMG) y resonancia magnética con gadolinio de la columna son fundamentales ahora. La RMN realizarse antes la punción lumbar para evitar falsos positivos de realce leptomeníngeo.
EVOLUCIÓN
Un hemograma completo, pruebas de función hepática y niveles de electrolitos, creatinina, creatina quinasa, lactato deshidrogenasa (LDH) y ácido úrico fueron todos normales. Hemocultivos, investigación de enfermedades venéreas,pruebas de laboratorio y serológicas para VIH, virus de la hepatitis B y C, Borrelia burgdorferi, y virus del Nilo Occidental fue negativo. Proteínas séricas, proteinograma electroforético en sangre y orina , inmunofijación y cuantificación de inmunoglobulinas inmunoglobulina era normal. Los ANCAs C y P fueron negativos. La prueba de anticuerpos antinucleares (FAN), fue positiva con un patrón moteado en un título de 1:40. La resonancia magnética de cerebro, columna vertebral y plexo braquial con el uso de gadolinio reveló focos hiperdensos en los núcleos caudado izquierdo y lentiforme, que se pensó representaban un desarrollo venoso anormal y leve protrusión del disco en C4 y C5. No había compresión medular ni compresión de las raíces nerviosas, y el plexo braquial apareció normal. Los estudios de conducción nerviosa revelaron baja amplitud en las respuestas motoras medianas y tibiales en el lado derecho, con velocidades de conducción normales. Prueba de los nervios motores restantes y de la conducción sensorial fue normal. EMG reveló potenciales de fibrilación y reclutamiento reducido en el deltoides derecho, bíceps, tríceps, vasto externo, y
aductor mayor.
PONENTE
Aproximadamente el 15% de las personas en la población general tiene un resultado positivo de bajo título en pruebas de anticuerpos antinucleares; no hay evidencia convincente de vasculitis o de una enfermedad del tejido conectivo en esta paciente. La combinación de importantes síntomas sensitivos con estudios EMG que muestran denervación motora con respuestas sensitivas preservadas sugieren que la lesión es proximal a los ganglios de la raíz dorsal, que involucrando múltiples raíces nerviosas mientras se preservan los nervios periféricos. Estoy preocupado por posible infiltración maligna de las raíces nerviosas secundarias a tumores sólidos(cáncer de mama o de pulmón o melanoma), leucemia, o linfoma. Recomiendo en este momento una tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis; mamografía; y una repetición de examen de la piel en busca de melanoma.
EVOLUCIÓN
Un examen completo de la piel fue normal. Una tomografía computarizada del tórax, una mamografía y las imágenes ecográficas de la mama no mostraron alteraciones. La ecografía de pelvis reveló múltiples masas vasculares sólidas e hipoecoicas en útero, consistente con fibromas. La masa más grande medida fue de 2.6 cm por 3.8 cm por 2.5 cm. El endometrio tenía un grosor normal (4 mm). Había dos nódulos vasculares hipoecoicos en el ovario derecho que medía 2.2 cm por 2.5 cm por 1.9 cm y 1.3 cm por 1.9 cm por 1.4 cm; un pequeño quiste (midiendo 12 mm por 11 mm por 10 mm) se observó en el ovario izquierdo. La resonancia magnética posterior reveló un agrandamiento uterino con múltiples lesiones que se interpretaron como fibromas, así como una sola lesión vascular (de 5.2 cm por 1.8 cm por 3.9 cm) en el ovario derecho, con un ovario izquierdo normal.
PONENTE
Las lesión de masa justifican una mayor investigación y consulta con un oncólogo ginecólogo. La presencia de tales lesiones aumenta la preocupación de que los hallazgos neurológicos representan un síndrome paraneoplásico o una enfermedad metastásica leptomeníngea. Un panel de anticuerpos paraneoplásicos debería ser realizado. Dado que una única evaluación de LCR puede no ser sensible para la detección de carcinomatosis leptomeningea, buscaría repetir la punción lumbar y enviaría un gran volumen de muestra (3 a 5 ml) para evaluación citológica, citometría de flujo (si está disponible) y pruebas de inmunoglobulina Reordenamiento de genes de cadena pesada, así como análisis de reacción en cadena de polimerasa para CMV y B. burgdorferi y pruebas de anticuerpos contra VIH. Si otras pruebas no son reveladoras o diagnósticas , un nuevo estudio de RMN de la columna vertebral (con el uso de de gadolinio) debe repetirse de 2 a 4 semanas después del primer estudio.
EVOLUCIÓN
La paciente fue tratada con 5 días de administración intravenosa de pulsos de metilprednisolona por presunta polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica (CIDP) con lo cual tuvo una resolución parcial de las parálisis de nervios craneales. Su fuerza aumentó durante un período de varios dias. Los glucocorticoides se redujeron. Varias semanas después, desarrolló parálisis del nervio facial derecho. Su debilidad y dolor empeoraron, y presentó retención urinaria, disfagia, disfonía, y debilidad muscular respiratoria. Se la administró una dosis de inmunoglobulina intravenosa y fue transferido a un hospital de atención terciaria.
PONENTE
No hubiera estado a favor del tratamiento con glucocorticoides sin un diagnóstico claro, especialmente sin una mayor evaluación de la masa ovárica. La historia de pérdida de peso considerable, dolor severo, y hallazgos asimétricos argumentan contra un diagnóstico de CIDP idiopática o sus variantes. Aunque la paciente tuvo una mejoría parcial en su condición, es poco probable que un tratamiento empírico adicional producirá beneficio clínico La respuesta transitoria a los glucocorticoides son característicos de los cánceres hematológicos y enfermedades inflamatorias; una preocupación más allá de los posibles efectos adversos de los glucocorticoides es que su uso puede disminuir el rendimiento de la biopsia diagnóstica en casos de linfoma.
EVOLUCIÓN
Un examen neurológico completo fue repetido el cual mostró parálisis completa del III par craneal derecho, con una pupila fija y dilatada, una parálisis facial derecha, disfagia y disfonía. La debilidad en todos los miembros era mayor que en el examen anterior. La sensibilidad al pinchazo o al roce ligero estaba disminuida en los dermatomas C5, C6, L4, L5 y S1 en el lado derecho. Una nueva punción lumbar mostró 16 células blancas por milímetro cúbico (100% macrófagos) y 270 glóbulos rojos por milímetro cúbico. Las pruebas citológicas mostraron linfocitos pero no células malignas. El nivel de proteína se elevó a 1.20 g por litro. El nivel de glucosa 76 mg por decilitro (normal de 45 a 80 mg por decilitro).Una tinción de Gram para bacterias, tinción para bacilos ácido alcohol resistentes y pruebas rápidas de antígenos criptocócicos fueron nuevamente negativos. La citometría de sangre periférica fue negativa para una población de células B clonales. El nivel de LDH era normal. La repetición de la ecografía del abdomen y pelvis reveló varias lesiones hipoecoicas en miometrio; una única lesión hipoecoica vascular compleja que ahora medía 4.5 cm por 3.0 cm por 2.2 cm; y dos lesiones quísticas complejas, midiendo 1.5 cm por 1.2 cm por 1.2 cm y 1.6 cm por 1.4 cm por 1.4 cm, en el ovario derecho. Había también una nueva lesión quística hipoecoica compleja que medía 1.4 cm por 1.1 cm por 1.0 cm, en el ovario izquierdo.
PONENTE
A pesar de los resultados negativos en las pruebas citológicas de LCR, sospecho infiltración maligna de las raíces nerviosas. La biopsia de las lesiones pélvicas está indicada en este momento.
EVOLUCIÓN
Se repitió la resonancia magnética del cerebro gadolinio que revelo hallazgos sugestivos de un posible infarto subagudo. La resonancia magnética de la columna vertebral con el uso de gadolinio mostró realce e hiperintensidades en T2 de múltiples raíces nerviosas (Fig. 1), que era sugerente de polirradiculopatía inflamatoria subaguda a crónica involucrando todo el eje espinal, con la mayor participación a nivel de las raíces cervicales derechas extendiéndose a plexo braquial derecho.
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Figura 1. Resonancia magnética de la columna vertebral con realce de gadolinio.
Hay evidencia de polirradiculopatía inflamatoria subaguda a crónica que afecta a todo el eje espinal, como se indica por el realce y la hiperintensidad en imágenes ponderadas en T2 de raíces nerviosas múltiples (Imagen 1 A). El mayor compromiso se centra sobre las raíces de los nervios cervicales que se extienden hacia el plexo braquial derecho, donde se ve un leve y difuso agrandamiento fusiforme, realce anormal e hiperintensidad en las imágenes ponderadas en T2 de las raíces nerviosas extendiéndose desde el saco tecal al plexo braquial (Imagen 1 B, flecha); la imagen de la izquierda muestra la vista axial, y la imagen derecha la vista sagital (la línea indica el nivel C5). Realce anormal de las raíces nerviosas dentro de la cola de caballo también se observa (Panel C, flechas); la imagen de la izquierda se obtuvo sin contraste de gadolinio, y la imagen derecha con gadolinio.
Un oncólogo ginecológico evaluó a la paciente y calculó el índice de riesgo de malignidad para estimar la probabilidad de que las masas ováricas sean malignas Este índice asigna hasta 8 puntos para el estado de menopausia y las características ecográficas y luego multiplica la suma de los puntos por el nivel sérico de CA-125 (19 U por mililitro en esta paciente). Una puntuación de más de 200 puede indicar una lesión maligna; el puntaje calculado de esta paciente fue de 57. Una resonancia magnética de la pelvis mostró infiltración de masas de tejidos blandos que afectan al útero y ambos ovarios (Fig. 2), que eran más grandes que en las imágenes previas. Sin embargo, sobre la base del riesgo del Índice de malignidad calculado con el score y las potenciales complicaciones que podrían ocurrir durante la cirugía dado el compromiso respiratorio, el servicio de ginecología se opuso a la biopsia o la resección de las lesiones
PONENTE
Aunque se sabe que el índice de riesgo de malignidad tiene una sensibilidad razonablemente alta (70 a 80%) y una especificidad aproximadamente 90% para cáncer de ovario, sospecho fuertemente que es engañoso en esta paciente y que las masas pélvicas representan una condición maligna que no me impresiona como primaria de carcinoma de ovario, lo que hace imprescindible una biopsia.
EVOLUCIÓN
Los médicos de atención primaria de la paciente continuaron preocupados de que las masas fueran malignas, y solicitaron una biopsia guiada por TC. El estudio anatomopatológico de la masa del ovario derecho mostró un infiltrado difuso de células B de medianas a grandes. La citometría de flujo mostró mostraron una población clonal, de células B con restricción lambda lo que se interpretó como diagnóstica del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG).
La biopsia de médula ósea fue negativa para el cáncer. Una tercera punción lumbar mostró un recuente de 26 células blancas por milímetro cúbico, con 92% de linfocitos, un nivel de proteína de 2.60 g por litro, y un nivel de glucosa de 54 mg por decilitro (normal 50 a 70 mg por decilitro). Las pruebas citológicas de LCR fue negativo para el cáncer, así como también fue negativo un panel para anticuerpos paraneoplásicos como por ejemplo panel para anticuerpos a anfifisina, PNMA2 anti recoverina (Ma2 / Ta), CV2.1, Ri, SOX1, Titina, Yo y Hu. La biopsia del nervio sural reveló escaso infiltrado linfocítico endoneural de CD4 y CD8 y degeneración axonal severa con macrófagos llenos de mielina que se interpretó como secundarios a la infiltración tumoral proximal.
Figura 2. Realce en la resonancia magnética de la pelvis con gadolinio
La exploración muestra aumento de tamaño de ambos ovarios por masas de tejidos blandos infiltrativas (flechas), que miden 7,0 cm por 3.6 cm por 4.9 cm en el lado derecho y 1.8 cm por 1.6 cmnpor 1.4 cm en el lado izquierdo. Estas masas tienen una señal intermedia en T2, con restricción de la difusión y realce progresivo, y evidencias de progresión respecto del estudio previo. El útero mide 8.0 cm por 5.3 cm por 4.3 cm y contiene múltipleslesiones miometriales mal definidas, con restricción de la difusión y realce en las imágenes de T2. Las lesiones tienen señales de características similares a las vistas en ovario.
PONENTE
Aunque los hallazgos de la biopsia del nervio sural no son definitivos, el diagnóstico más adecuado es neurolinfomatosis. El paciente requiere tratamiento urgente.
EVOLUCIÓN
Se estableció el diagnóstico de LDCBG en estadio IV con neurolinfomatosis. Se comenzó coin una quimioterapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona y dosis altas de metotrexato intravenoso. Después de seis ciclos de quimioterapia, los signos de pares craneales así como la vejiga neurogénica de la paciente se resolvieron. Se repitieron las imágenes las cuales mostraron disminución del relce de las raíces nerviosas y resolución de las lesiones ováricas uterinas. La paciente pudo entonces comer y deambular con un andador y fue dada de alta a un centro instalación de rehabilitación.
Un mes más tarde, la paciente presentó disartria, dolor en el hombro derecho y la anestesia en el lado izquierdo de su barbilla. Una RMN de cerebro con gadolinio reveló realce sutil y engrosamiento a lo largo del seno cavernoso izquierdo y la salida de la raíz del nervio mandibular.
Una tomografía de emisión de positrones mostró una captación de 18F-fluorodesoxiglucosa de alto nivel en el seno cavernoso izquierdo, nervios craneales, y múltiples raíces nerviosas a lo largo de la columna cervical y en L5 y S1 (Fig. 3).
Figura 3. PET scan.
Estos 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG), tomografía por emisión de positrones (TEP) con tomografía axial computarizada muestra la avidez de FDG en los agujeros de C2 y C3 (panel A, flechas) y los agujeros en C7 y T1 (panel B, flechas), hallazgos que son consistentes con la infiltración linfomatosa de las raíces nerviosas.
No hubo evidencia de recurrencia de masas en los ovarios u otro sistema. La quimioterapia de rescate fue intentada con dexametasona, altas dosis de citarabina, cisplatino y rituximab. Después de dos ciclos de terapia, la paciente presentó convulsiones y disminución del nivel de conciencia. Posteriormente recibió cuidados paliativos y murió 10 meses después de su presentación inicial. La autopsia confirmó neurolinfomatosis de los espacios subaracnoideo, de los espacios de Virchow-Robin, yde los espacios perivasculares profundos; raíces nerviosas espinales y nervios craneales (Fig. 4).
Figura 4.Inmunohistoquímica de la neurolinfomatosis en la autopsia
La tinción con hematoxilina eosina muestra extensa infiltración de las fibras de las raíces nerviosas espinales (flecha negra)por células de linfoma difuso de células B grandes (flecha blanca).
COMENTARIO
El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es un linfoma no Hodgkin con una aspecto agresivo en la anatomía patológica. Aproximadamente el 35% de los pacientes adultos con linfoma no Hodgkin tienen LDCBG.1 Aproximadamente el 40% de estos pacientes se presentan con compromiso exclusivamente ganglionar ; otro 40% tiene enfermedad extraganglionar, incluyendo tracto gastrointestinal, piel, sistema neurológico, hueso, testículos, tejidos blandos, glándula salival, tracto genital femenino, pulmón, riñón o hígado.2 La tasa de remisión a largo plazo con la quimioterapia convencional es alta (80%). 1 Las variables que pronostican mal pronóstico en el LDCBG son: una edad de más de 60 años, un puntaje del Eastern Cooperative Oncology Group performance-status de 2 o más (en una escala de 5 puntos, con ls números mayores indicando una discapacidad creciente), elevado nivel de LDH, más de un sitio extraganglionar, y enfermedad en estadio III o IV. La tasa de sobrevida global a 5 años varía de 55 a 94%, dependiendo de lasvariables mencionadas. 3 La participación uterina y ovárica se ve en solo el 4% de las mujeres con LDCBG y se asocia con una menor tasa de supervivencia general.4 Aproximadamente el 4% de los pacientes con LDCBG tiene complicaciones neurológicas, más comúnmente enfermedad leptomeníngea o lesiones parenquimatosas.5-7 La neuropatía periférica ocurre en menos del 1% de los pacientes Por lo general, se debe a síndromes paraneoplásicos por anticuerpos (más común en pacientes con linfomas indolentes) o por invasión directa de los nervios o raíces nerviosas, entidad conocida como neurolinfomatosis (más común en pacientes con LDCBG). La neurolinfomatosis generalmente se manifiesta como una neuropatía muy dolorosa y puede imitar los signos y síntomas de una forma no maligna, simétrica, o neuropatía periférica asimétrica, que incluye CIDP, neuropatía vasculítica o neuropatía infecciosa.
En pacientes con LDCBG en quienes se desarrolla neurolinfomatosis en cualquier punto del curso de su enfermedad, la neuropatía periférica dolorosa es un síntoma inicial poco común (informado en 26% de pacientes) .9 El diagnóstico de neurolinfomatosis es más difícil de hacer que el diagnóstico de linfomatosis leptomeníngea. Los estudios citológicos positivos en LCR se han informado en 21% de los pacientes con neeurolinfomatosis , 10 en comparación con el 97% de aquellos con afectación leptomeníngea.11 La sensibilidad de la biopsia de nervio y la resonancia magnética son también bajoS. Las imágenes y el análisis del LCR a menudo necesitan ser repetidoS con la evolución de la enfermedad, como en el presente caso, para hacer la corrección diagnóstica. No hay evidencia de alta calidad para guiar el tratamiento de la neurolinfomatosis, solo series de casos de regímenes quimioterapéuticos heterogéneos. La mediana de supervivencia es de 10 meses.9 Los médicos de este paciente tuvieron dificultades para realizar el diagnóstico correcto porque ella se presentó con dos manifestaciones poco comunes de LDCBG, la polirradiculopatía y la afectación de los ovarios. Además, ella no tenía características típicamente asociado con LDCBG, como linfadenopatías o citopenias. Como resultado de esta forma de presentación sus médicos buscaron extensamente causas inflamatorias e infecciosas y comenzaron el tratamiento como para una posible neuropatía autoinmune desmielinizante, mientras que la biopsia de tejido, que resultó ser crucial para hacer el diagnóstico correcto, se retrasó. Los ginecólogos utilizaron el índice de riesgo de malignidad para ayudar a evaluar la necesidad de una biopsia, que los llevó por mal camino porque proporcionaron una estimación de la probabilidad de carcinoma de ovario, no de linfoma. 12 Este caso subraya la necesidad de buscar un diagnóstico unificador para una constelación de hallazgos inusuales. Aunque la polineuropatía es una rara manifestación de LDCBG en la presentación, cuando como en este caso se asocia a una dramática pérdida de peso sugiere fuertemente una condición maligna. Las demoras en el diagnóstico de este caso resultaron de la falla inicial para reconocer la importancia clínica de las masas ováricas, la dependencia de una regla de decisión clínica que fue inapropiada para esta paciente, y la baja sensibilidad de las pruebas de neurolinfomatosis. En este caso, la repetición de las pruebas fue clave conectar los puntos y descubrir el verdadero patrón. Desafortunadamente, incluso hacer el diagnóstico correcto llevó a un resultado trágico en esta paciente, frente a esta agresiva e incurable enfermedad.
Fuente New England Journal of Medicine
Fuente New England Journal of Medicine
Connecting the Dots
Raphael P. Rush, M.D., Alexandra P. Saltman, M.D., Anca A. Prica, M.D.,
Ari Breiner, M.D., and Allan S. Detsky, M.D., Ph.D.
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