Un hombre de 79 años ingresó al hospital debido a dolor y debilidad en las piernas.
El paciente tenía múltiples problemas médicos, pero había estado en su estado de salud habitual hasta 6 días antes de la admisión, cuando comenzó con dolor generalizados progresivos y hormigueos en ambas piernas. Tres días antes de la admisión, apareció debilidad en ambas piernas la cual empeoró gradualmente llegando a presentar dificultades para caminar. En la mañana de la internación, no pudo levantarse de la cama. Su esposa llamó a servicios médicos de emergencia y lo llevaron al departamento de emergencias del hospital.
El paciente no tenía fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, dolor de pecho, síntomas respiratorios, náuseas, vómitos, cambios en los hábitos urinarios, trastornos esfinterianos, sangrado rectal o anestesia en silla de montar y no tenía antecedentes de traumatismo , caídas, contacto con personas enfermas o viajes recientes. Ocho días antes del ingreso, se realizó esofagogastroduodenoscopia por anemia por deficiencia de hierro, con la administración de meperidina y midazolam; se observaron erosiones duodenales no hemorrágicas múltiples; la prueba para Helicobacter pylori fue negativa. El paciente tenía una larga historia de dolor en las piernas que asociaba con la actividad de caminar y que se aliviaba con el descanso, que fue atribuido a claudicación intermitente, pero que el paciente sabía diferenciar bien de sus síntomas actuales que eran completamente diferentes. El paciente había tenido diabetes mellitus, hipertensión e hiperlipidemia durante más de 10 años, así como enfermedad vascular periférica, glaucoma, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina D, estreñimiento crónico, retención urinaria debido a hipertrofia prostática (para lo cual se realizó una resección prostática transuretral 3 años antes), y durante los últimos 6 años, empeoramiento de su enfermedad renal crónica (etapa 3 de 5) (Tabla 1)
Tabla 1. a y b Datos de laboratorio. En la tabla se muestran en las columnas de izquierda a derecha los valores normales de referencia y a continuación los valores del paciente 9 meses antes, 3 meses antes de la internación actual, los valores del día de la internación, y los correspondientes a los laboratorios de los días 2, 3, 5, 6 y 7.
Había tenido un adenoma colónico benigno en la colonoscopia de rutina 3 años antes y una prueba cutánea de tuberculina positiva en el pasado remoto, con radiografías de tórax negativas. Tenía un historial de incumplimiento de los medicamentos, pero recientemente se había vuelto más adherente, debido a una enfermera visitante y medicamentos preempaquetados provistos por la farmacia. Los medicamentos diarios al ingreso incluían lisinopril (20 mg), amlodipina (10 mg), metoprolol (200 mg), hidralazina (100 mg en dosis divididas), furosemida (40 mg), doxazosina (8 mg), simvastatina (40 mg al día desde hacía 9 meses, previamente 20 mg diarios durante 1,5 años), finasterida (5 mg), levotiroxina (88 μg), sulfato ferroso (325 mg), sulfonato de poliestireno sódico (30 g), aspirina (81 mg) e insulina glargina (70 U); otros medicamentos fueron gemfibrozil (600 mg dos veces al día durante 2.5 años), ergocalciferol (50,000 U dos veces al mes), lactulosa (20 g según sea necesario para el estreñimiento) y gotas para los ojos de travoprost. Él no tenía alergias conocidas. Había nacido en México, e inmigrado a los Estados Unidos hacía más de dos décadas, y vivía con su esposa; hablaba principalmente español y era analfabeto. Era retirado de una empresa de servicios, con posible exposición a solventes de limpieza. Era un antiguo fumador, bebía alcohol con moderación y no usaba drogas ilícitas. Su madre y su hermana habían tenido diabetes mellitus.
En el examen, el paciente era obeso, de buen aspecto físico, ansioso y con tendencia al llanto. La temperatura era de 37 ° C, la presión arterial de 150/72 mm Hg, el pulso de 86 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras respiraba aire ambiente. El examen físico general era normal. En el examen realizado por un neurólogo, la fuerza en ambos brazos fue de 5 de 5; la fuerza en los músculos cuádriceps, isquiotibiales, tibial anterior y extensor deldedogordo era 3 de 5 a la izquierda y 2 de 5 a la derecha. La marcha no pudo ser evaluada por la debilidad. Los reflejos disminuidos de forma difusa y los reflejos plantares fueron equívocos. El resto del examen neurológico fue normal.
El recuento de plaquetas y las pruebas de coagulación fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de proteína total, albúmina, globulina, bilirrubina total y directa, calcio, calcio ionizado, fosfatasa alcalina, ácido láctico, lipasa y propéptido N-terminal del péptido natriurético de tipo B. El cribado de la sangre en busca de troponina I y toxinas fue negativo; otros resultados se muestran en la Tabla 1. El análisis de orina reveló orina marrón turbia con un pH de 6.0, densidad de 1.010, 2+ albúmina, 3+ sangre oculta, 0 a 2 glóbulos rojos y blancos por campo de alta potencia, 3 a 5 cilindros hialinos y de 10 a 20 cilindros granulares por campo de baja potencia, muy pocas células tubulares renales, cristales amorfos y mucina. Un electrocardiograma fue normal. Una radiografía de tórax era normal. La tomografía computarizada (TC) de la cerebro, realizada sin administración de material de contraste, reveló hipoatenuación periventricular inespecífica y opacificación parcial de las celdillas aéreas mastoides izquierdas y la cavidad del oído medio, con un nivel aire-líquido dentro del seno maxilar izquierdo. Lisinopril, simvastatin y gemfibrozil se suspendieron; se continuaron los otros medicamentos del paciente y se inició la administración de dextrosa, bicarbonato y cristaloides intravenosos. Fue admitido en el servicio médico.
Durante los siguientes 3 días, se agregaron heparina y epoetina alfa, y se administraron furosemida y líquidos intravenosos para mantener la producción de orina. Los cultivos de sangre y orina fueron negativos. Los estudios de conducción nerviosa fueron esencialmente normales; no había evidencia de polineuropatía sensitivomotora axonal o desmielinizante. La electromiografía (EMG) mostró descargas miotónicas breves y potenciales de unidades motoras cortas, polifásicas y de reclutamiento temprano en el deltoides y el bíceps izquierdos. La ecocardiografía reveló leve regurgitación mitral y tricúspide y, por lo demás, era normal. El nivel de ácido metilmalónico era normal y la detección de toxinas en la orina fue negativa.
En el tercer día de internación, presentó distensión abdominal y dolor. Una radiografía abdominal mostró numerosas asas de intestino llenas de gas, consistentes con íleo. La TC del abdomen y pelvis, sin el uso de material de contraste, no reveló evidencia de obstrucción intestinal. Se colocaron tubos nasogástricos y rectales, con lo cual mejoró la distensión abdominal y el dolor. Los niveles sanguíneos de tirotropina, ferritina, vitamina B12 y ácido fólico fueron normales. La prueba de anticuerpos antinucleares fue positiva a una dilución de 1: 160, en un patrón moteado, y la prueba de anticuerpos contra Ro (SSA) fue positiva (115.24 unidades de densidad óptica, rango de referencia, 0 a 19.99); la prueba de otros autoanticuerpos fue negativa. Otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1.
El quinto día, el nivel sanguíneo de γ-glutamil transpeptidasa fue normal y una muestra de orina al azar reveló un nivel de creatinina de 0.6 mg por mililitro y un nivel de proteína de 1550 mg por litro (rango de referencia, 0 a 135). Los resultados de las pruebas serológicas para el virus de la hepatitis A fueron consistentes con exposición pasada; la prueba de virus de hepatitis B y C fue negativa. Otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. La sensibilidad y la debilidad muscular persistieron; en el séptimo día, la fuerza era de 1 a 2 de 5 en las piernas y 3 de 5 en los brazos.
IMÁGENES
Una radiografía abdominal obtenida para investigar la causa del dolor abdominal y la distensión reveló numerosas asas dilatadas de intestino delgado y grueso (Figura 1A).
Una TC del abdomen y pelvis, realizada sin el uso de material de contraste intravenoso debido a niveles elevados de creatinina en sangre, mostró asas de intestino de calibre normal, sin evidencia de obstrucción (Figura 1B). Ambos riñones eran pequeños, con tejido adiposo perinéfrico leve, características consistentes con la enfermedad del parénquima renal crónica.
Figura 1.
Una radiografía abdominal (Panel A) muestra asas dilatadas llenas de aire en el intestino delgado (flechas) y en intestino grueso (puntas de flecha). La proporcionalidad de la distensión y el grado de afectación son más sugerentes de íleo adinámico que de obstrucción mecánica. Una imagen de TC axial sin la administración de material de contraste (Panel B) muestra asas de intestino de calibre normal (flechas), sin evidencia de obstrucción. Ambos riñones son pequeños (puntas de flecha), característica consistente con la presencia de enfermedad parenquimatosa renal crónica.
En el octavo día, se realizó un procedimiento de diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este paciente presentó debilidad generalizada, que puede ser consecuencia de una lesión del sistema nervioso en cualquier nivel, desde la corteza cerebral hasta la fibra muscular. Primero debemos definir dónde reside el proceso patológico primario, ya que cada nivel de compromiso del neuroeje sugiere un diagnóstico diferencial específico. Definir la anatomía es la clave para identificar la causa.
LESIÓN CENTRAL O PERIFÉRICA
Lo primero que debe determinarse es si la lesión es de origen central o periférico. El origen central abarca desde la corteza cerebral, el tallo cerebral y la médula espinal. En este caso, una localización cortical sería poco probable. La debilidad que involucra ambos brazos y ambas piernas implicaría una lesión en una gran área de la corteza en ambos hemisferios, lo que casi con toda seguridad produciría un deterioro de la conciencia, que no está presente en este paciente. Las lesiones del tronco encefálico a menudo afectan la conciencia, producen déficits en la función de los nervios craneales y provocan alteraciones de la sensibilidad o coordinación; ninguna de estas características se informan en este paciente. Finalmente, las lesiones de la médula espinal a menudo producen signos y síntomas sensoriales y alteración de la función intestinal y de la vejiga, que no se mencionan en este caso. Por lo tanto, un origen central parece poco probable.
TRASTORNOS PERIFÉRICOS
Al considerar los trastornos periféricos, es útil comenzar con una disección conceptual de la unidad motora. La unidad motora periférica consiste en un cuerpo celular en el asta anterior de la médula espinal, su axón principal y arborizaciones terminales, las uniones neuromusculares en la interfaz nervio-músculo y las fibras musculares. La debilidad generalizada puede resultar de procesos de enfermedad que involucren cualquier nivel de la unidad motora periférica, y cada nivel sugiere posibilidades diagnósticas específicas. Las pistas a menudo son proporcionadas por el examen físico.
EXAMEN FÍSICO
Primero, ¿cuál es el patrón de debilidad? ¿Es proximal o distal? Aunque existen excepciones importantes, la debilidad que es predominantemente proximal suele ser indicativa de un trastorno miopático, y la debilidad que es predominantemente distal indica una afección neuropática. La debilidad segmentaria que involucra miotomas seleccionados en una distribución multifocal puede implicar una neuronopatía motora (trastorno de las células del asta anterior). La debilidad fatigosa específica ocasionadas por la realización de tareas o actividad física hace sospechar un trastorno de la transmisión neuromuscular. En el caso actual, la debilidad inicialmente se limitó a las piernas, tanto a nivel distal como proximal. La debilidad fue progresiva y el día 7 involucró también los brazos. No se presenta información detallada sobre el patrón de debilidad, pero parece ser una debilidad generalizada que involucra tanto a los músculos proximales como a los distales. En sí mismo, esta información brindada en la historia no ayuda a nuestros esfuerzos de localización.
El examen de la sensibilidad también proporciona evidencia importante. Los resultados de las pruebas de sensibilidad suelen ser anormales en pacientes con neuropatías y normales en pacientes con afecciones miopáticas, trastornos de la transmisión neuromuscular y enfermedades que afectan a las células del asta anterior. El examen de la sensibilidad proporciona cierta información en este caso. Aunque se dice que el paciente presentó parestesias en forma de hormigueos 6 días antes de la internación, no se mencionaron más los síntomas sensitivos durante las siguientes 2 semanas y no consta que en los dos exámenes neurológicos realizados se documentara alguna alteración de la sensibilidad. Esto implicaría un síndrome predominantemente motor, haciendo menos probable una condición neuropática generalizada.
Finalmente, el examen de los reflejo puede proporcionar información discriminatoria. Los reflejos suelen estar disminuidos o ausentes en las neuropatías generalizadas, en ocasiones desproporcionadas en relación con el grado de debilidad. Inversamente, los reflejos se conservan relativamente en las miopatías, a menos que la condición sea bastante avanzada. En los trastornos de la transmisión neuromuscular, los reflejos generalmente se conservan en la miastenia gravis, pero se reducen en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Los reflejos pueden acentuarse o deprimirse en los trastornos neuromusculares, según el contexto clínico. Con respecto a este paciente, hay una sola referencia en la historia acerca de los reflejos que dice que estaban difusamente disminuidos en el momento de la internación. No está claro si los reflejos estaban disminuidos o ausentes, y no sabemos cómo evolucionaron los reflejos con el tiempo. Una transición de reflejos normales o hiporreflexia relativa a un estado de arreflexia durante un período de 2 semanas proporcionaría una fuerte evidencia de la relevancia del examen de los reflejos. Además, hay que tener en cuenta que en este paciente el examen de los reflejos podría plantear confusión debido a la diabetes de larga data y a la posibilidad de una neuropatía diabética subclínica. Dados estos factores, es difícil interpretar la importancia del examen de los reflejos como se establece.
Aunque los datos son limitados, el examen indica un síndrome predominantemente motor que es tanto generalizado como progresivo. La ausencia de signos y síntomas sensitivos disminuye la probabilidad de una neuropatía. En consecuencia podemos enfocar este cuadro como consecuencia de una enfermedad del músculo, de launión neuromuscular y de las células de las astas medulares anteriores.
DATOS DE LABORATORIO
Los datos de laboratorio proporcionan pistas adicionales. Sin lugar a dudas, lo más notable es el nivel de creatina quinasa, medido de 37.479 U por litro en la admisión. Esta única observación argumenta fuertemente a favor de un proceso miopático. Los trastornos de la transmisión neuromuscular no producen elevaciones en el nivel de la creatina quinasa. Aunque las enfermedades de la neurona motora inferior pueden estar asociadas con un ligero aumento en el nivel de creatina quinasa, nunca producen elevaciones tan llamativas.
En este punto, la revisión de las pruebas del electrodiagnóstico serían útiles.
ESTUDIOS DE ELECTRODIAGNÓSTICO
Se realizó un estudio electrodiagnóstico portátil junto a la cama. La evaluación electrodiagnóstica es una extensión del examen clínico y tiene dos componentes principales. Los estudios de la conducción nerviosa, que evalúan la función de los nervios sensoriales y motores, y el examen con aguja o EMG, que evalúa el músculo en reposo y durante la contracción leve. El EMG evalúa la función y la estructura de la unidad motora y ayuda a localizar la debilidad a un nivel particular de la unidad motora.
Los estudios de electrodiagnóstico provocaron respuestas normales del nervio sensorial (sural y radial superficial) y del nervio motor (tibial, peroneo y cubital) y la latencia de la onda F tibial (que indica la función del segmento más proximal de la fibra motora) fue también normal. Estos resultados normales apuntan alejan la probabilidad de un trastorno de los nervios periféricos. El EMG en músculos seleccionados (distal y proximal) del brazo y de la pierna mostraron anomalías en el bíceps y el deltoides. Cuando se examinaron estos músculos en reposo, había actividad espontánea anormal en forma de potenciales de fibrilación leves y descargas miotónicas menguantes y decrecientes (Figura 2A y 2B), características sugestivas de irritabilidad de la membrana muscular.
La primera forma de onda (Panel A, fila superior) muestra el inicio de la descarga miotónica. Las formas de onda secuenciales muestran una velocidad decreciente y una disminución de la amplitud de la descarga a lo largo del tiempo (filas central e inferior) hasta el final de la descarga (Panel B). Las líneas horizontales de puntos denotan un marco de tiempo (10 mseg entre puntos) y las líneas verticales de puntos denotan amplitud (50 μV entre puntos).
Figure 2. Examen con aguja-electrodo del músculo en reposo.Músculo mostrando descargas descargas miotónicas decrecientes.
La primera onda (panel A, trazado superior), muestra el inicio de la descarga miotónica. Las ondas secuenciales muestran una tasa decreciente y una disminución de amplitud a lo largo del tiempo (trazado del medio e inferior), hasta las ondas finales (panel B) Las líneas punteadas muestran el marco de tiempo (10 mseg entre dos puntos), y las líneas verticales denotan la amplitud (50 μV entre puntos).
Durante la actividad voluntaria de leve a moderada, los potenciales de la unidad motora mostraron reclutamiento temprano y de corta duración, baja amplitud y forma polifásica. En un patrón de reclutamiento temprano, muchas más unidades motoras se liberan de lo esperado por la fuerza de contracción, un fenómeno que se observa de forma característica en trastornos musculares que involucran un número normal de unidades motoras pero un complemento reducido de fibras musculares intactas para cada unidad. Los hallazgos EMG para este paciente, por lo tanto, fueron indicativos de un proceso miopático con irritabilidad de la membrana.
Los resultados de las pruebas de EMG son útiles de dos maneras. En primer lugar, confirman La sospecha de una miopatía y hacen improbable un proceso neuropático o de motoneurona generalizado. Igualmente importante es el hallazgo de actividad espontánea anormal. La reducción en la amplitud y duración de los potenciales de la unidad motora se observa en la mayoría de las miopatías, pero la irritabilidad difusa de la membrana muscular es característica de solo unas pocas: miopatías inflamatorias, miopatías tóxicas o necróticas, miopatías distróficas y miopatías metabólicas y congénitas seleccionadas. En este paciente, los procesos tóxicos e inflamatorios son los principales diagnósticos diferenciales. La diferenciación entre estas dos categorías tiene implicancias para el tratamiento.
MIOPATÍA TÓXICA
De los dos tipos de miopatía considerados, la lesión tóxica sería la más probable, con una atención particular centrada en el papel de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa (es decir, estatinas). Las mialgias son reportadas por 10 a 20% de los pacientes que toman estatinas, pero la incidencia de miotoxicidad severa (un nivel de creatina quinasa que excede 10 veces el límite superior del rango normal, asociado con síntomas musculares que conducen a hospitalización) se estima en 0.1 a 1.0 %, o 0.4 a 1.1 por 10,000 pacientes-años. Los factores de riesgo para el desarrollo de una miopatía asociada a estatina incluyen medicamentos concurrentes (p. Ej., Fibratos y bloqueantes de los canales de calcio), edad avanzada, hipotiroidismo, disfunción hepática y un alto índice de masa corporal, cuatro de los cuales tenía este paciente.
El riesgo de una miopatía inducida por estatinas depende de la dosis, y el riesgo entre los pacientes que reciben terapia de dosis alta es más alto en un factor de 10 que el riesgo entre los pacientes que reciben dosis más moderadas; la simvastatina puede ser particularmente notoria a este respecto. Por lo tanto, cualquier medicamento concurrente que pueda aumentar el nivel plasmático de una estatina al modificar su biodisponibilidad puede en teoría promover la lesión muscular. Los medicamentos que compiten con el sistema del citocromo P-450 podrían aumentar la miotoxicidad de las estatinas. La simvastatina es metabolizada por la isoenzima CYP3A4. Una serie de casos informó un aumento en el riesgo de miopatía con la combinación de simvastatina y otro inhibidor de CYP3A4.5 Al menos tres de los medicamentos que tomaba este paciente (amlodipina, doxazosina, and finasteride) usan esta vía. Así, lamedicación concomitante de este paciente lo hacía particularmente vulnerable a los efectos miotóxicos de la simvastatina. El Gemfibrozil poseeun problema adicional dado que interfiere con la captación hepática de simvastatina a través de la inhibición del sistema de anión orgánico transportador de polipéptidos que aumentan los niveles de simvastatina. Gemfibrozil también inhibe an additional problem, since el CYP2C8, otra isoenzima que afecta el metabolism de la simvastatina.La terapia asociada de simvastatuna gemfibrozil está asociada con un aumento del riesgo de miopatía.En un estudio, 6 la incidencia promedio de rabdomiolisis por 10000 pacientes aumentó de 0.49 a 18.73.
MIOPATÍA INFLAMATORIA
Las miopatías inflamatorias (dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión) también pueden producir el patrón electrofisiológico visto en este caso. Existe una asociación entre las miopatías inflamatorias y la enfermedad reumatológica, y este paciente tiene niveles elevados de anticuerpos antinucleares y anticuerpos anti-Ro. Sin embargo, la presentación clínica de este paciente no sugiere una miopatía inflamatoria. Estos trastornos generalmente evolucionan en forma subaguda, o en el caso de la miositis por cuerpos de inclusión, crónicamente. Existen informes de trastornos neuromusculares subyacentes insospechados que las estatinas desenmascaran. Esta es una posibilidad que no se puede descartar.
MIOPATÍA NECROTIZANTE INMUNO MEDIADA POR ESTATINAS
Una consideración final es una miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunológico, en la que los niveles elevados de creatina cinasa y la debilidad muscular proximal persisten o progresan, a pesar de la interrupción de la estatina.7,8 Las muestras de biopsia muscular de dichos pacientes muestran necrosis muscular pero no inflamación, y la los pacientes pueden responder a una terapia inmunosupresora intensiva, apoyando un mecanismo mediado por el sistema inmune desencadenado por las estatinas. Recientemente, se han descrito autoanticuerpos contra HMG-CoA reductasa7,9 en tales pacientes; estos autoanticuerpos no se encontraron en usuarios de estatinas asintomáticos o en pacientes con mialgias asociadas a estatinas. Si los estudios posteriores muestran una sensibilidad y especificidad favorables, las pruebas para detectar estos anticuerpos finalmente pueden diferenciar entre pacientes que mejorarán después de la interrupción de la estatina y aquellos que necesitarán terapias inmunomoduladoras. Sobre la base de los datos disponibles, no es posible diferenciar entre estas dos posibilidades en este paciente. Sin embargo, la debilidad del paciente y los niveles elevados de creatinina quinasa se desarrollaron en el contexto del uso activo de estatinas, lo que favoreció la miotoxicidad directa.
RESUMEN
El próximo paso más razonable en este caso sería obtener una muestra de biopsia muscular para distinguir entre procesos tóxicos e inflamatorios. Los procesos inflamatorios podrían ser susceptibles de intervención inmunomoduladora. Sobre la base de los datos disponibles, me gustaría anticipar la presencia de fibras necróticas y la ausencia de cambios inflamatorios en el músculo o los vasos.
DIAGNOSTICO CLINICO
MIOPATÍA TÓXICA RELACIONADA CON ESTATINAS.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El procedimiento de diagnóstico fue una biopsia del músculo cuádriceps derecho. Cuando se realiza una biopsia muscular, la primera pregunta generalmente formulada es si el proceso de la enfermedad es neuropático o miopático. En este caso, dado que las pruebas sugerían un trastorno muscular primario, el objetivo era diferenciar entre procesos distróficos, inflamatorios, metabólicos, tóxicos e inducidos por fármacos. El patólogo divide la muestra de biopsia muscular en tres partes: una se congela rápidamente para análisis histoquímicos y microscópicos de luz, una se procesa para microscopía electrónica y una se congela y se almacena a -80 ° C para análisis bioquímicos u otros análisis.
Los cortes congelados de la muestra de este paciente se tiñeron con hematoxilina y eosina y revelaron una mayor variación en los diámetros de las fibras, pero no células inflamatorias y muchas fibras musculares necróticas (Figura 3A).
La tinción tricrómica no mostró evidencia de fibrosis, descartando un proceso distrófico. La inmunotinción para CD68, un marcador de macrófagos, confirmó la presencia de miofagocitosis, con macrófagos que invaden las fibras necróticas (Figura 3B). La tinción para complejo de ataque de membrana, que se asocia con dermatomiositis, se limitó a las fibras necróticas (Figura 3C). Las secciones embebidas en Epon que tenían un grosor de 1 μm revelaron una pérdida de estrías cruzadas, lo que confirma el daño a los miocitos (Figura 3D). El examen microscópico de electrones reveló restos membranosos debajo del sarcolema y alrededor del núcleo, así como bandas Z en desintegración, lo que indica daño celular activo (Figura 3E).
Figura 3 Muestra de Biopsia Muscular).
Un corte transversal congelada de músculo del paciente (panel A, hematoxilina y eosina) muestra una mayor variación en los diámetros de fibra en comparación con un músculo normal (recuadro). Algunas fibras no tienen núcleos sarcolemales (flechas, compárense con las fibras que se muestran en el recuadro), lo que indica una necrosis de miofibra. La inmunotinción para el anticuerpo CD68, un marcador de macrófagos (Panel B), revela macrófagos que invaden un miocito necrótico (flechas). La tinción para el complejo de ataque de membrana (Panel C) resalta las fibras necróticas (marrones) pero no mancha los vasos sanguíneos, como se vería en la dermatomiositis o la polimiositis. Una sección muscular embebida en Epon de 1 μm de grosor y fijada con glutaraldehído y tetróxido de osmio (Panel D) muestra una pérdida de estriaciones cruzadas y núcleos sarcolemales, así como una leve infiltración de grasa, características compatibles con la miopatía. Una micrografía electrónica de una sola célula muscular (Panel E) muestra la desintegración de las bandas z (flechas) y la acumulación de material membranoso denso en electrones (punta de flecha) debajo del sarcolema y alrededor del núcleo, indicando las etapas iniciales de la degradación de la masa muscular.
Estos hallazgos establecen el diagnóstico de una miopatía necrotizante no inflamatoria que es consistente con la exposición a estatinas. La miopatía necrotizante después de la exposición a estatinas puede ser mediada inmunológicamente 8,10,11 en asociación con un autoanticuerpo sérico.7 El examen de las muestras de biopsia muscular en estos casos muestra evidencia de inflamación en solo una minoría de las muestras, pero según los informes, hay datos -regulación de los principales antígenos de clase I del complejo de histocompatibilidad, detectable mediante análisis inmunohistoquímico; tal tinción no se hizo en este caso.12
Es algo sorprendente que haya tan poca respuesta obvia del tejido en este músculo, 14 días después del inicio de la debilidad y 8 días después del cese de las estatinas. Hubiese sido esperable ver más evidencia de regeneración y más infiltración de macrófagos en esta etapa.
EVOLUCIÓN
La función intestinal del paciente se recuperó, y las sondas nasogástrica y rectal se retiraron en el hospital el día 10. Los niveles de creatina quinasa disminuyeron gradualmente y volvieron a la normalidad al momento del alta, el día 15. Su fuerza muscular también mejoró lentamente. Un consultor de reumatología pensó que su miopatía probablemente no tenía una causa reumatológica. Desafortunadamente, su función renal no se recuperó y la hemodiálisis comenzó el día 11 del hospital. El paciente fue dado de alta para rehabilitación y recuperó la fuerza muscular completa, pero tuvo progresión a la enfermedad renal en etapa terminal y permanece en hemodiálisis.
PREGUNTAS:
¿El íleo se debió a la miopatía relacionada con estatinas?
No, aunque la causa exacta no está clara. El paciente puede haber tenido una neuropatía autonómica asociada con diabetes, pero estaba bastante enfermo y había múltiples factores de confusión.
CONSEJOS A LOS PACIENTES QUE TOMAN ESTATINAS
Cuando un paciente en terapia con estatinas presenta dolor odebilidad, es fundamental solicitar creatina cinasa y si está alta suspender el medicamento antes de que ocurran complicaciones graves. El curso de este paciente fue rápido y el estudio fue eficiente, por lo que no parece que el paciente o los médicos hayan hecho nada mal, y sin embargo, el paciente terminó en diálisis. ¿Cómo debemos aconsejar a los pacientes que necesitan estatinas?
Afortunadamente, las miopatías graves relacionadas con estatinas son raras. Además, este paciente albergaba varios factores de riesgo asociados que lo hacían vulnerable a los efectos miotóxicos de las estatinas. Para la mayoría de los pacientes, los medicamentos con estatinas se pueden tomar de forma segura, aunque es aconsejable mantenerse alerta a los riesgos que presentan los medicamentos concomitantes.
DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
MIOPATÍA NECROTIZANTE NO INFLAMATORIA COMPATIBLE CON LA EXPOSICIÓN A ESTATINAS.
Traducción de:
A 79-Year-Old Man with Pain and Weakness in the Legs
William S. David, M.D., Ph.D., David A. Chad, M.D., Avinash Kambadakone, M.D., and E. Tessa Hedley-Whyte, M.D.
N Engl J Med 2012; 366:944-954March 8, 2012
References
1) Garcia-Rodriguez LA, Masso-Gonzalez EL, Wallander MA, Johansson S. The safety of rosuvastatin in comparison with other statins in over 100,000 statin users in UK primary care. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:943-952
CrossRef | Web of Science
2) Garcia-Rodriguez LA, Gonzalez-Perez A, Stang MR, Wallander MA, Johansson S. The safety of rosuvastatin in comparison with other statins in over 25,000 statin users in the Saskatchewan Health Databases. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17:953-961
CrossRef | Web of Science
3) Nichols GA, Koro CE. Does statin therapy initiation increase the risk for myopathy? An observational study of 32,225 diabetic and nondiabetic patients. Clin Ther 2007;29:1761-1770
CrossRef | Web of Science
4) Silva M, Matthews ML, Jarvis C, et al. Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy. Clin Ther 2007;29:253-260
CrossRef | Web of Science
5) Rowan C, Brinker AD, Nourjah P, et al. Rhabdomyolysis reports show interaction between simvastatin and CYP3A4 inhibitors. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18:301-309
CrossRef | Web of Science
6) Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA 2004;292:2585-2590
CrossRef | Web of Science | Medline
7) Christopher-Stine L, Casciola-Rosen LA, Hong G, Chung T, Corse AM, Mammen AL. A novel autoantibody recognizing 200-kd and 100-kd proteins is associated with an immune-mediated necrotizing myopathy. Arthritis Rheum 2010;62:2757-2766
CrossRef | Web of Science
8) Grable-Esposito P, Katzberg HD, Greenberg SA, Srinivasan J, Katz J, Amato AA. Immune-mediated necrotizing myopathy associated with statins. Muscle Nerve 2010;41:185-190
Web of Science
9) Mammen AL, Chung T, Christopher-Stine L, et al. Autoantibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase in patients with statin-associated autoimmune myopathy. Arthritis Rheum 2011;63:713-721
CrossRef | Web of Science
10) Mammen AL, Amato AA. Statin myopathy: a review of recent progress. Curr Opin Rheumatol 2010;22:644-650
CrossRef | Web of Science
11) Mastaglia FL. Iatrogenic myopathies. Curr Opin Neurol 2010;23:445-449
CrossRef | Web of Science
12) Needham M, Fabian V, Knezevic W, Panegyres P, Zilko P, Mastaglia FL. Progressive myopathy with up-regulation of MHC-I associated with statin therapy. Neuromuscul Disord 2007;17:194-200
CrossRef | Web of Science