Un hombre de 53 años con enfermedad de Crohn que estaba recibiendo terapia inmunosupresora ingresó al hospital debido a diarrea, fiebre y bacteriemia.
El paciente había estado en su estado de salud habitual hasta 2 días antes de la admisión, cuando despertó con malestar general y dolor de cabeza. Sus síntomas mejoraron transitoriamente hasta el final de la tarde, cuando se produjo dolor abdominal agudo y fluctuante y cuatro episodios de diarrea urgente, incontrolable y sin sangre. Esa noche, el malestar general empeoró y su temperatura subió a 39.8 ° C. A las 5 a.m., tomó paracetamol (500 mg). Más tarde esa mañana, llamó a su médico quien le aconsejó que fuera al hospital.
En la evaluación en elhospital, afirmó que sus síntomas habían mejorado y que no tenía dolor. La temperatura era 36.1 ° C, la presión sanguínea 107/71 mm Hg, y el pulso 85 latidos por minuto. El resto del examen era normal. Los niveles de plaquetas y amilasa en sangre, lipasa, fosfatasa alcalina y aspartato aminotransferasa fueron normales; otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1
Tabla 1 Datos de laboratorio
Se obtuvieron cultivos de sangre y el paciente regresó a casa. Más tarde esa misma tarde, su temperatura subió a 38.3 ° C. Llamó a su gastroenterólogo que le recetó amoxicilina-clavulánico. Al día siguiente, se informó que los cultivos de sangre eran positivos. Le dijeron que regresara al hospital y fue admitido.
Al ingreso, el paciente informó un dolor de garganta leve que atribuyó a alergias; no tenía rigidez de nuca, fotosensibilidad, náuseas, vómitos, tos o síntomas urinarios. Había tenido la enfermedad de Crohn desde la edad de 15 años, para lo cual se había realizado una hemicolectomía derecha y una resección del íleon terminal (incluido el ciego) 20 años antes. Sus brotes o exacerbaciones de la enfermedad de Crohn sintomáticas le producían ocasionalmente fiebres subjetivas de bajo grado. La frecuencia de las deposiciones había aumentado recientemente de 4 a tanto como 12 por día. Había estado tomando adalimumab durante aproximadamente 6 años y metotrexato durante 3 meses. Ocho semanas antes del ingreso, mientras el paciente tomaba estos medicamentos, el examen mediante sigmoidoscopia flexible reveló un área difusa de mucosa moderadamente eritematosa y friable en el colon sigmoide proximal, con ulceraciones lineales superficiales. El examen patológico del tejido colónico obtenido mediante biopsia reveló una colitis crónica gravemente activa con ulceración extensa. Se suspendieron adalimumab y metotrexato, y se administró un ciclo de prednisona (40 mg diarios, disminuyendo a 10 mg diarios el día del ingreso), acompañado de dos infusiones intravenosas de 300 mg de natalizumab (administrado 5 semanas y 1 semana antes del ingreso) . Este régimen produjo una mejoría notable en los síntomas y una reducción en la frecuencia de las heces, a cuatro o cinco por día. El tratamiento previo para la enfermedad de Crohn incluyó infliximab, ciclos intermitentes de glucocorticoides (por vía oral y por el recto) y tabletas y supositorios de mesalamina. El paciente también tenía la enfermedad de Parkinson, osteopenia del cuello femoral, rinitis alérgica, insomnio e hipertrigliceridemia. Los medicamentos que recibía incluía rasagilina, mupirocina, ácido fólico, alendronato, minociclina, pramipexol, carbidopa y levodopa en combinación, difenoxilato con atropina y ergocalciferol. Según los informes, era alérgico a la 6-mercaptopurina, que había causado pancreatitis. Estaba casado, tenía hijos y trabajaba en una oficina. Bebía alcohol con moderación y no fumaba ni usaba drogas ilícitas. Mantenía una dieta normal y con frecuencia comía melón y otras frutas, algunas de las cuales las compraban en puestos de granja. Informó que su esposa estaba sintiendo algo de malestar también pero que no tenía fiebre ni diarrea. No había antecedentes familiares de enfermedad inflamatoria intestinal.
En el examen, la presión arterial era 120/65 mm Hg, el pulso 88 latidos por minuto, la temperatura 37.2 ° C, la frecuencia respiratoria 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Los ruidos intestinales eran normales; el abdomen estaba ligeramente sensible en el cuadrante inferior derecho, sin rebote, defensa u organomegalia, y tenía materia fecal de color marrón en el recto. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos en sangre, calcio, magnesio, proteína total, albúmina y globulina fueron normales, al igual que las pruebas de la función renal y un electrocardiograma; otros resultados de prueba se muestran en la Tabla 1.
Se recibió un resultado de prueba de diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre inmunosuprimido de 53 años con enfermedad de Crohn y una colectomía parcial previa presenta diarrea, dolor abdominal y una temperatura de 39.8 ° C. Dado su grado de inmunosupresión, una temperatura tan alta no es probable que sea causada por un brote de enfermedad inflamatoria del intestino y justifica una investigación exhaustiva de enfermedades infecciosas graves.
INFECCIONES VIRALES
El recuento de leucocitos y el recuento diferencial del paciente son normales y no son muy sugestivos de un proceso bacteriano. ¿Podría ser una enfermedad viral habitual adquirida en la comunidad, como la infección por enterovirus o norovirus? ¿Podría ser el citomegalovirus (CMV) o la infección por adenovirus relacionada con la inmunosupresión? El inicio abrupto de la enfermedad del paciente es consistente con la infección por norovirus, que se caracteriza por vómitos, diarrea y fiebre moderada en aproximadamente la mitad de los casos. La mayoría de los pacientes realizan una recuperación rápida y completa en 1 a 2 días. Este virus generalmente se asocia con grandes brotes de enfermedad y, al momento de la presentación de este paciente, no se sabía que circulara en nuestra comunidad, aunque hubo un aumento en la actividad de norovirus en el año anterior.
El paciente tiene un riesgo considerable de infección por CMV, aunque su enfermedad parece algo aguda para reactivación de CMV, que generalmente es de inicio más gradual y a menudo causa leucopenia. Había recibido terapia con natalizumab, un agente biológicamente activo aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple refractaria y la enfermedad de Crohn. El natalizumab se ha asociado con leucoencefalopatía multifocal progresiva, una infección neurológica potencialmente mortal causada por el virus JC, un poliomavirus humano, pero generalmente ocurre mucho más tarde en el curso de la terapia (después de muchas infusiones mensuales). El virus JC no causa síntomas gastrointestinales o diarrea y, por lo tanto, no es una consideración en este caso. Finalmente, las infecciones por enterovirus pueden tener manifestaciones proteiformes más allá de los síntomas gastrointestinales, que incluyen manifestaciones neurológicas, pleurales, cardíacas, oculares y cutáneas, y pueden ser especialmente graves y potencialmente mortales en personas que tienen agammaglobulinemia, que se han sometido a un trasplante de médula ósea, aquellos con defectos de las células-B , o quienes están recibiendo terapia con rituximab. Los enterovirus serían dignos de consideración en este paciente.
INFECCIONES BACTERIANAS
Se informó que los hemocultivos de este paciente fueron positivos para bacterias después de 1 día. Al considerar las infecciones bacterianas que causan enfermedades gastrointestinales, primero se debe pensar en las enfermedades transmitidas por los alimentos mediadas por toxinas como la toxina preformada de Bacillus cereus, toxinas estafilocócicas o incluso toxinas transmitidas por peces o mariscos. Tales toxinas marinas son poco probables en este caso, ya que este paciente tenía fiebre alta y ausencia de otros síntomas característicos, como enrojecimiento, dolor de cabeza y síntomas neurológicos.
Las salmonelas no tifoideas y Campylobacter son las causas más comunes de enteritis bacteriana en los Estados Unidos y son consideraciones serias en este paciente. Ambos organismos están asociados con las aves de corral, y las salmonelas también están asociadas con los huevos. Los serotipos de Salmonella varían considerablemente según la ubicación, pero Salmonella enterica serotipo Enteritidis y S. enterica serotipo Typhimurium son los más comunes y pueden causar enfermedad sistémica con bacteriemia. Este paciente es un candidato ideal para la infección con salmonela, que es con mucho la causa más probable de enteritis con bacteriemia, ya que comúnmente contamina la cadena alimentaria mundial.
Campylobacter jejuni y Campylobacter. coli son las especies más comunes de Campylobacter, que tienen menos probabilidades que las salmonelas de causar bacteriemia. Hay otras especies de Campylobacter menos comunes, como C. fetus, que tiene un tropismo vascular y puede causar infección vascular, endocarditis o tromboflebitis séptica, a veces en huéspedes inmunocomprometidos.
¿Podría ser este un caso de infección por Clostridium difficile o posiblemente infección con C. difficile y otra bacteriemia secundaria de origen intestinal en un huésped inmunocomprometido? La infección por C. difficile adquirida en la comunidad en ausencia de tratamiento antibiótico previo es posible pero no probable. Las personas con inmunidad humoral disminuida, incluidos los enfermos en general y los ancianos, pueden tener más probabilidades de adquirir la infección por C. difficile. También es importante recordar que las bacteriemias con estafilococos o neumococos pueden presentar síntomas diarreicos inespecíficos, por lo que siempre es importante buscar cuidadosamente otros sitios de infección o puertas de entrada que podrían no ser obvios en un huésped inmunocomprometido.
Al considerar las enfermedades transmitidas por los alimentos, puede ser útil obtener un historial cuidadoso de las exposiciones a los alimentos y los animales. Cada año, una de cada seis personas en los Estados Unidos tiene una enfermedad transmitida por los alimentos y alrededor de 3000 personas mueren a causa de las enfermedades transmitidas por los alimentos (www.cdc.gov/foodborneburden). La infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga causa diarrea con sangre y fiebre y, a veces, insuficiencia renal mediada por toxinas. El reciente brote en Europa de un serotipo de E. coli no-O157 toxigénico, 1 nos recuerda que varios alimentos aparentemente frescos y saludables, como los brotes de soja, son los principales sospechosos de brotes de enfermedades transmitidas por los alimentos y también destaca el hecho de que este tipo de los brotes ahora están ocurriendo en una escala global. La leche no pasteurizada, los quesos blandos y los alimentos delicatessen pueden ser una fuente de enfermedades transmitidas por los alimentos, particularmente por Listeria monocytogenes. Infliximab, que este paciente había recibido anteriormente, es un factor de riesgo conocido para listeriosis. Según los informes, el paciente comió fruta fresca pero no había estado expuesto a leche no pasteurizada.
L. monocytogenes es responsable de una serie de síndromes infecciosos discretos que también pueden ocurrir juntos. Los adultos sanos no gestantes que están infectados con L. monocytogenes pueden presentar síntomas o solo diarrea leve y autolimitada, mientras que las mujeres embarazadas suelen tener síntomas parecidos a la influenza con fiebre que a veces, aunque no siempre, va precedida de síntomas gastrointestinales, ya que el organismo entra por el tracto gastrointestinal. El síndrome de gastroenteritis febril aguda, caracterizada por fiebre, diarrea y, con relativa poca frecuencia, vómitos, generalmente ocurre después de la ingestión de alimentos que contienen una gran cantidad de organismos (10 7 a 10 9 unidades formadoras de colonias por gramo) .2 Diarrea asociada a estos los brotes no son sanguinolentos. La bacteriemia, la sepsis y la meningitis son más frecuentes en los muy jóvenes, los ancianos, las mujeres embarazadas y las personas inmunodeprimidas, como este paciente. Se ha observado que la enfermedad gastrointestinal, y específicamente la enfermedad inflamatoria intestinal, es un factor de riesgo de infección listerial severa y prolongada del tracto gastrointestinal, así como de enfermedad sistémica.3 Las anomalías intestinales pueden causar motilidad alterada y una vida más prolongada del organismo en el tracto gastrointestinal, que podría dar lugar a un mayor riesgo de invasión sistémica. Este paciente tenía varios factores de riesgo de infección listerial sistémica severa, incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, uso de glucocorticoides y anticuerpos monoclonales inmunomoduladores (Tabla 2).
Tabla 2 Factores de riesgo para la listeriosis.
Cuando este paciente se presentó a la consulta, un brote grande de infección por L. monocytogenes estaba en curso en los Estados Unidos que se asoció con la ingestión de melón. En ausencia de una epidemia de listeria, la causa más probable de gastroenteritis febril con bacteriemia, antes de que se conozcan las características morfológicas del organismo, sería la salmonella. Sin embargo, su enfermedad gastrointestinal subyacente, presentación con diarrea aguda, fiebre posterior y hemocultivos positivos son consistentes con listeriosis, especialmente a la luz de la epidemia nacional concurrente.
DIAGNOSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO
GASTROENTERITIS FEBRIL Y BACTERIEMIA EN UN HUÉSPED INMUNOCOMPROMETIDO, PROBABLEMENTE DEBIDO A UNA INFECCIÓN POR SALMONELLA O LISTERIA MONOCYTOGENES.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
Se recogieron dos muestras de hemocultivos para aeróbicos y anaeróbicos del paciente cuando se lo vio en la unidad médica. Dentro de las 24 horas, ambos dieron positivo en el sistema automatizado de cultivo de sangre. La tinción de Gram reveló pequeños bacilos grampositivos, que no forman esporas, individualmente y en pares y cadenas cortas de botellas de hemocultivo aeróbico y anaeróbico, que sugieren fuertemente especies de listeria (Figura 1A).
Figura 1. Microbiología.
Los hemocultivos (Panel A, tinción de Gram) revelaron bacilos grampositivos pequeños, no formadoras de esporas, que aparecían solos y ocasionalmente en cadenas cortas, características de la listeria. L. monocytogenes puede mostrar una zona estrecha de β-hemólisis en placas de agar sangre (Panel B) pero puede distinguirse de otros organismos con el mismo fenotipo de colonia por su actividad de catalasa y su motilidad en medios semisólidos (no mostrado). La espectrometría de masas MALDI-TOF (ionización por desorción láser asistida por matriz-tiempo de vuelo) (Panel C) es una tecnología emergente utilizada en la identificación rápida de organismos bacterianos directamente de hemocultivos. Los picos de color en la parte superior pertenecen al organismo presente en los hemocultivos positivos del paciente; estos picos se han combinado con una cepa de referencia de L. monocytogenes presente en la base de datos espectral, con un alto grado de confianza.
Se realizó una identificación presuntiva de L. monocytogenes sobre la base del aspecto morfológico característico del organismo y una reacción positiva en el medio de esculina biliar.
El crecimiento de colonias después de 18 a 24 horas de incubación permitió realizar pruebas confirmatorias incluyendo catalasa positiva, observación de motilidad en agar semisólido, crecimiento en caldo de cloruro sódico al 6,5% y una zona angosta de β-hemólisis en una placa de agar con sangre (Figura 1B) . El organismo fue identificado definitivamente como L. monocytogenes por nuestro sistema de identificación automática (VITEK 2, bioMérieux).
Simultáneamente con los métodos de prueba fenotípicos, aprovechamos un instrumento de espectrometría de masas MALDI-TOF (ionización por desorción láser asistida por matriz-tiempo de vuelo) para identificar el organismo en los hemocultivos positivos como L. monocytogenes (puntuación de confianza, 2.395 (es decir, identificación de especie altamente probable)) (Figura 1C). Esta tecnología utiliza la espectrometría de masas para medir los picos de iones que corresponden a la firma de proteína única de un organismo, que luego se puede comparar con organismos de referencia conocidos para generar una probable identificación de especie y género. Después de cargar la placa objetivo, la identificación del organismo lleva menos de 5 minutos. Este resultado, con la calificación de que la identificación se realizó en un instrumento de uso de investigación, se informó al equipo primario dentro de las 4 horas posteriores a los hallazgos iniciales sobre la tinción de Gram, en contraste con las tradicionales más de 30 horas para las pruebas fenotípicas.
En vista del brote nacional de listeria asociado con el melón cantalupo distribuido desde una granja en Colorado, enviamos el organismo cultivado al Instituto Estatal de Laboratorio del Departamento de Salud Pública de Massachusetts para que lo tipifique mediante electroforesis en gel de campo pulsado (Figura 2A).
Figura 2 Electroforesis en gel de campo impulsado).
El Instituto Estatal de Laboratorio del Departamento de Salud Pública de Massachusetts realizó la tipificación por tensión en el aislado del paciente mediante electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE), con el uso de dos enzimas de restricción. El aislado del paciente se muestra en los carriles 3 y 7 (Panel A). La cepa del paciente de L. monocytogenes (Panel B, carril superior) no era compatible con el brote de cepas de L. monocytogenes asociadas a melón cantalupo de Colorado, lo que coincidía con el hecho de que no se sabía que ningún melón contaminado se hubiera enviado a Massachusetts. PFGE se realizó con la enzima de restricción AscI.
La cepa del paciente no coincidió con las cepas asociadas con ninguno de los brotes recientes de L. monocytogenes (Figura 2B). Además, Massachusetts, New Hampshire y Vermont no se encontraban entre los estados que recibieron envíos de melones de la granja identificada como la fuente del brote. En conclusión, el diagnóstico es gastroenteritis por L. monocytogenes con bacteriemia, no relacionada con la cepa en la reciente epidemia asociada al melón.
EPIDEMIOLOGÍA Y MANEJO
El período de incubación varía según los factores del huésped y la dosis de inóculo. Los alimentos implicados en la listeriosis incluyen artículos que se encuentran en vitrinas de delicatessen, quesos blandos y productos lácteos no pasteurizados, así como pescados, mariscos y carnes, pero las verduras y frutas también pueden transportar el organismo, que está ampliamente presente en el medio ambiente. Listeria es psicrófílica, lo que significa que puede replicarse, aunque lentamente, a 4 ° C. Las muertes causadas por la infección por listeria probablemente se deben en parte a que la listeria afecta a los huéspedes afectados, tiene un tropismo en el sistema nervioso central y puede descubrirse tardíamente o puede que inicialmente no esté cubierta por antibióticos empíricos. Este paciente no parece tener meningitis, pero los médicos deben considerar L. monocytogenes como un organismo causal en un huésped adecuado e iniciar la terapia antibiótica temprana en pacientes que tienen síntomas de meningitis. En general, recomiendo la punción lumbar en casos como este, ya que puede ser útil para controlar la duración de la terapia con antibióticos, incluso si los pacientes no presentan signos y síntomas de meningitis. La resonancia magnética de la cabeza después de la administración de material de contraste también puede ser útil.
El tratamiento de elección es la ampicilina intravenosa a dosis completa y, en pacientes que pueden tolerarla, gentamicina. La adición de gentamicina se ha vuelto un tanto controvertida, 4,5, pero generalmente se la proporciono al menos desde el principio. Las cefalosporinas de tercera generación no son activas contra L. monocytogenes. La bacteriemia en un huésped inmunológicamente normal requiere 2 semanas de terapia intravenosa. La enfermedad del sistema nervioso central requiere al menos 21 días de terapia; se requiere más terapia si hay un absceso o una cerebritis o si un paciente está muy inmunosuprimido, como en este caso, y no hay un conocimiento definitivo de la situación en el sistema nervioso central. Afortunadamente, L. monocytogenes no parece estar ganando resistencia antimicrobiana en el tiempo.6,7
Al ingreso, el paciente recibió una combinación de ampicilina y sulbactam. Para cuando los asesores en enfermedades infecciosas lo evaluaron, sabíamos que probablemente tenía listeriosis. Dado que él era un huésped inmunocomprometido y tenía una bacteriemia de alto grado, agregamos gentamicina y cambiamos la combinación de ampicilina-sulbactam a ampicilina sola. Consideramos realizar una punción lumbar para evaluar la afectación del sistema nervioso central. Sin embargo, no procedimos con la punción lumbar, ya que el paciente no tenía signos clínicos de meningitis. Nuestro plan fue tratarlo con 4 semanas de ampicilina intravenosa con gentamicina por adelantado en base a su historial de inmunosupresión. El paciente recibió este tratamiento, la bacteriemia se aclaró rápidamente y sus síntomas mejoraron; fue dado de alta el cuarto día de hospital. Completó 1 semana de terapia con ampicilina y gentamicina y recibió ampicilina sola durante 3 semanas adicionales. Tomamos un extenso historial dietético, pero no pudimos determinar la fuente de su infección; no pudimos encontrar un laboratorio que pudiera cultivar los restos del melón que había comido unos días antes de enfermarse.
¿Dado que este paciente tiene la enfermedad de Crohn activa, ¿cuándo es seguro reanudar la inmunosupresión?
La listeriosis es curable, y con terapia efectiva, un paciente generalmente no tiene una recaída. Después de completar la terapia con ampicilina, no debiera preocupar reinstituir la inmunosupresión. El paciente debe ser aconsejado sobre las infecciones transmitidas por los alimentos.
Después de que el paciente fue dado de alta, se informó una prueba para el anticuerpo del virus JC como positiva. La prueba se realizó antes de la admisión como parte del examen de rutina para los pacientes que comenzaron la terapia con natalizumab. Debido al aumento del riesgo de desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada con natalizumab, las infusiones de natalizumab se suspendieron y se sustituyó por ustekinumab. Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la interleucina-12 y la interleucina-23 y no se conoce que confiera el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva que causa el natalizumab.
DIAGNÓSTICO ANATÓMICO
INFECCIÓN POR LISTERIA MONOCYTOGENES CON GASTROENTERITIS Y BACTERIEMIA.
Traducción de
A 53-Year-Old Man with Crohn's Disease, Diarrhea, Fever, and Bacteremia
Elizabeth L. Hohmann, M.D., and JiYeon Kim, M.D., M.P.H.
N Engl J Med 2012; 366:1039-1045March 15, 2012
Referencias
1) Buchholz U, Bernard H, Werber D, et al. German outbreak of Escherichia coli O104:H4 associated with sprouts. N Engl J Med 2011;365:1763-1770
Full Text | Web of Science | Medline
2) Ooi ST, Lorber B. Gastroenteritis due to Listeria monocytogenes. Clin Infect Dis 2005;40:1327-1332
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3) Schlech WF III, Schlech WF IV, Haldane H, et al. Does sporadic Listeria gastroenteritis exist? A 2-year population-based survey in Nova Scotia, Canada. Clin Infect Dis 2005;41:778-784
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