Un hombre de 37 años con colitis ulcerosa fue ingresado en este hospital debido a calambres abdominales, diarrea y hematoquecia de 1 mes de duración.
El paciente había estado bien hasta 7 años antes de esta admisión, cuando comenzó a presentar heces grises con moco y vetas de sangre. Durante el año siguiente, la evaluación en otro hospital llevó a un diagnóstico de colitis ulcerosa. Se administró mesalamina (ácido 5-aminosalicílico). Cuatro años antes de su admisión, fue ingresado en otro hospital debido a un brote grave de colitis ulcerosa. El examen colonoscópico confirmó una enfermedad clínicamente significativa que se extendió al colon transverso y el examen histológico confirmó una colitis activa. Se administraron prednisona y mesalamina, y la condición del paciente mejoró. Rechazó la terapia inmunosupresora adicional y la prednisona se fue reduciendo gradualmente.
Aproximadamente 3 años antes de esta admisión, el paciente fue atendido en una clínica ambulatoria debido a una mayor frecuencia de heces y hematoquecia de 1 semana de duración. Informó que previamente había disminuido la dosis de mesalamina y luego la había suspendido por completo durante un total de 2 semanas debido a lesiones acneiformes que atribuyó a la droga. Luego volvió a tomar una dosis reducida de mesalamina. Se le prescribió un curso cónico de prednisona. Él rechazó el tratamiento con azatioprina. Durante los siguientes 2,5 años, los síntomas de las colitis ulcerosas reaparecieron, por lo que esporádicamente tomó mesalamina de liberación retardada y cursos de prednisona; La 6-mercaptopurina se administró transitoriamente, pero se suspendió debido a los valores elevados enzimas hepáticas. El paciente rechazó la terapia con anti factor de necrosis tumoral. El paciente mantuvo una dieta libre de granos, lactosa y sacarosa con probióticos. Fue visto de manera intermitente en una clínica ambulatoria para visitas de seguimiento para su colitis ulcerosa; Los resultados de las pruebas de laboratorio de 5 meses antes de esta admisión se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1. Datos de laboratorio.
Aproximadamente 2 meses antes de esta admisión, se presentaron síntomas fluctuantes que se consideraron consistentes con un brote de colitis ulcerosa, incluyendo calambres abdominales en el cuadrante inferior izquierdo, diarrea líquida frecuente con urgencia, heces con sangre, espasmos en la espalda y dolor en las articulaciones. El paciente rechazó la evaluación colonoscópica, pero el nivel de calprotectina fecal se elevó a 473 μg por gramo de heces (valor normal, igual o menor de 50). Veinte días antes de esta admisión, en una evaluación de seguimiento en una clínica ambulatoria, informó una mejoría sintomática parcial con cambios en la dieta, reposo y probióticos adicionales, y dijo que no estaba tomando otros medicamentos. Según informes, era alérgico a las penicilinas y eritromicinas. Preguntó sobre un posible trasplante de microbiota fecal (TMF) para el tratamiento de su brote de enfermedad; se le informó que la TMF era una terapia disponible para la colitis recurrente por Clostridium difficile, pero no se demostró la eficacia en la colitis ulcerosa. En el examen, parecía cómodo; el peso fue de 67,7 kg y el resto del examen, incluido un examen abdominal, fue normal. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Él rechazó la colonoscopia y los medicamentos a base de ácido 5-aminosalicílico, incluidos los enemas. Se administró prednisona.
Catorce días antes de esta admisión, el paciente comenzó a tomar una dosis mayor de prednisona debido al aumento de la frecuencia de las deposiciones (hasta seis episodios al día) y hematoquecia persistente. Dos días después, tuvo una consulta telefónica y le recetaron enemas de hidrocortisona; Se observó una mejoría parcial después de 5 días. Tres días antes de esta admisión, informó fiebres con una temperatura máxima de 38.1 ° C, una frecuencia de deposiciones de cuatro o cinco episodios por día y hematoquecia.
El día de esta admisión, el paciente regresó a la clínica ambulatoria debido a los síntomas persistentes. Informó que tenía movimientos urgentes intestinales, frecuentes y sangrantes hasta 10 veces al día, debilidad, fatiga, disminución del apetito, dolores en las articulaciones menores, dolor abdominal en el lado izquierdo no relacionado con la alimentación, pérdida de peso de 4 kg durante las 3 semanas anteriores, sudores nocturnos profusos y fiebre, con una temperatura máxima de 38.8 ° C la noche anterior. Reveló que había realizado TMF en casa con heces obtenidas de su esposa y su hijo de 10 meses en cuatro ocasiones varias semanas antes. Tenía un historial de anemia por deficiencia de hierro (para la cual se había administrado hierro por vía oral e intravenosa), testosterona baja (para la cual se había administrado citrato de clomifeno en el pasado), deficiencia de vitamina D, ansiedad, alergias estacionales y una PPD positiva para la cual se administró isoniacida en el pasado. Los medicamentos también incluían probióticos y vitamina D3. Vivía con su esposa y su hijo y trabajaba en una oficina. Bebía alcohol con poca frecuencia y no fumaba cigarrillos ni usaba drogas intravenosas. Había viajado a América Central y América del Sur en el pasado. Era de ascendencia europea. No había antecedentes familiares de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
En el examen, el paciente apareció pálido y delgado. La temperatura era de 37.8 ° C, la presión arterial de 116/56 mm Hg, el pulso 86 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria 16 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 97% mientras respiraba aire ambiente. El peso fue de 64.0 kg, la altura 180 cm y el índice de masa corporal 19.8. El abdomen era blando y no distendido, con ruidos intestinales y sensibilidad leve en el cuadrante inferior izquierdo; El resto del examen era normal. Los niveles en sangre de calcio, glucosa, proteína total, albúmina y globulina fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal y hepática; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Se administraron metilprednisolona, solución salina normal y sacarosa de hierro por vía intravenosa.
En el segundo día de hospitalización se realizó un procedimiento diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Una característica clave de la presentación de este paciente es un historial de 7 años de colitis ulcerosa, con múltiples brotes que se trataron de forma episódica con glucocorticoides pero no con otros inmunomoduladores. Había tenido síntomas durante 2 meses y estaba tomando prednisona. Al ingreso, tuvo una temperatura elevada, pérdida de peso, empeoramiento de la diarrea sanguinolenta, leucocitosis y trombocitosis. Tenía antecedentes de una prueba cutánea de PPD positiva y profilaxis con isoniazida; Creo que esto es irrelevante para su problema actual, aunque en áreas donde la tuberculosis gastrointestinal es endémica, puede causar una enfermedad que imita la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). La interesante historia adicional de la FMT “casera” con heces de dos donantes (incluido un bebé) plantea la consideración de enfermedades infecciosas.
Al desarrollar un diagnóstico diferencial, es importante considerar qué infecciones causan diarrea con sangre, que es más probable que ocurra en pacientes con EII, y qué infecciones están circulando actualmente en la comunidad. También debemos considerar las infecciones que posiblemente estén relacionadas con el TMF en el hogar; probablemente no se realizaron pruebas microbiológicas en las heces del donante. Discutiré estas pistas en la historia y señalaré desde el principio que la presentación de este paciente podría ser compatible con una amplia variedad de infecciones bacterianas, virales o parasitarias. En los pacientes con EII que reciben glucocorticoides, las infecciones pueden manifestarse de forma atípica y las cargas infecciosas para patógenos pueden ser menores.
DIARREA SANGUINOLENTA
La diarrea sanguinolenta es característica de las infecciones causadas por Escherichia coli O157: H7 y shigella. Los pacientes con E. coli enterohemorrágica a menudo no tienen fiebre; el síndrome hemolítico-urémico asociado es más frecuente en niños. Klebsiella oxytoca es una causa inusual recientemente reconocida de colitis hemorrágica asociada con el tratamiento con antibióticos.1 No tengo conocimiento de brotes infecciosos en la comunidad en el momento de la presentación de este paciente. Hubo un brote nacional en curso de Salmonella entérica serotipo Heidelberg, un organismo virulento asociado con una alta tasa de bacteriemia y hospitalización, pero este brote se centró principalmente en el oeste de los Estados Unidos. El paciente no parece tener enteritis bacteriana típica, especialmente debido a los 2 meses de empeoramiento de los síntomas.
INFECCIÓN Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Dado el historial de EII de este paciente, ¿qué infecciones debemos considerar? La infección por C. difficile se observa con frecuencia en pacientes con EII y puede simular o precipitar un brote de la enfermedad. La listeriosis es una posible causa, 2 especialmente debido al reciente tratamiento con glucocorticoides, aunque la diarrea de este paciente parece demasiado severa y persistente. La infección por citomegalovirus (CMV) es una complicación frecuente de la EII y puede recurrir en personas que reciben tratamiento con glucocorticoides para otras afecciones inflamatorias. El enterovirus puede infectar crónicamente a los huéspedes inmunocomprometidos, pero generalmente causa meningoencefalitis crónica, una condición que no es compatible con la presentación de este paciente.
TRASPLANTE DE MICROBIOTA FECAL (TMF)
El propósito del TMF es transferir la flora intestinal normal de un donante sano a una persona con disbiosis intestinal. La indicación más común y ahora ampliamente aceptada para esta nueva terapia es la colitis por C. difficile recurrente. Muchas series observacionales y unos pocos ensayos controlados aleatorios han demostrado que este procedimiento es más del 90% eficaz para resolver la recidiva y la infección recurrente por C. difficile3. Un sedimento líquido de materia fecal recuperado de la materia fecal de donantes sanos puede ser administrado por colonoscopía, enema, tubo nasogástrico o cápsulas. Aunque existen estándares aceptados para la selección de donantes y heces de donantes, existe información muy limitada relacionada con la transmisión de infecciones a través de TMF. 4 Se ha informado la posible transmisión de la infección por norovirus a través de TMF colonoscópico, pero no se ha probado de forma definitiva5; se planteó la hipótesis de que la infección podría haber provenido, en un caso, de un trabajador de la salud que participaba en el procedimiento. Envié una consulta a una lista de correo electrónico profesional nacional que está disponible para discusión de TMF entre médicos y científicos y pude obtener solo una respuesta relevante, que fue una descripción clara de la enfermedad diarreica sintomática relacionada por la transmisión de Blastocystis hominis desde un donante asintomático a un paciente a través de TMF (la enfermedad se resolvió con tratamiento). En una reunión nacional sobre supervisión regulatoria del TMF que se llevó a cabo en la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2013, un científico describió a una persona que recibió deposiciones durante el TMF que luego se descubrió que había sido obtenida de un portador de S. typhi, pero que no desarrolló fiebre. Esto sugiere que algunos organismos administrados "desde abajo" (colonoscópicamente) podrían ser menos infecciosos por esta vía, habiendo evolucionado para hacer funcionar su caos cuando se administran "desde arriba" (por vía oral).
¿Qué infecciones podrían transmitirse en las heces obtenidas del niño de 10 meses de este paciente? Algunos pacientes que consultan sobre la TMF desean usar las heces de los niños, piensan que puede ser más prístino que las heces adultas y obvian la necesidad de realizar pruebas para detectar enfermedades infecciosas. Advertiría contra el uso de heces de los niños debido a las frecuentes infecciones virales en los niños, en particular los que asisten a guarderías. Dado que el CMV es una consideración diagnóstica importante en este caso, surge la pregunta de si el paciente puede haber adquirido el CMV inadvertidamente durante el TMF en el hogar. Esto parece improbable pero no imposible; 50 a 90% de los adultos en los Estados Unidos que tienen más de 35 años de edad son seropositivos para el CMV. 6 Si este paciente no ha tenido exposición previa al CMV, es posible que lo haya adquirido de las heces de su hijo. El CMV se elimina a los niveles más altos en la orina, pero puede contaminar las heces en los pañales y, por lo tanto, el TMF en el hogar es una vía de transmisión plausible. Sospecho que este paciente tuvo un brote de EII. Una infección superpuesta transmitida a través de TMF en su hogar es posible. Dado que el paciente utilizó heces de su niño pequeño, una infección primaria con CMV es una consideración.
En un paciente con colitis ulcerosa conocida que se presenta con diarrea y sangrado rectal, es un reto diferenciar la recaída de la colitis ulcerosa de una infección superpuesta. Estos dos diagnósticos pueden no ser mutuamente excluyentes y pueden ocurrir infecciones con, o desencadenar una recaída, de la EII subyacente. El curso de la enfermedad de un paciente durante el año anterior suele ser el mejor predictor de la actividad de la enfermedad. Las recaídas intermitentes de este paciente en los últimos 2 años y la falta de un régimen de mantenimiento regular indican que tiene un mayor riesgo de recaídas posteriores. Sin embargo, la notable pérdida de peso, la fiebres y la refractariedad de las terapias estándar a las que había respondido en el pasado sugieren que otros posibles factores, como una infección, pueden jugar un papel en su presentación clínica. Las infecciones más comunes en pacientes con colitis ulcerosa son las debidas a C. difficile o CMV. En este caso particular, la historia del TMF en el hogar complica aún más el diagnóstico diferencial.
Una fracción variable pero sustancial de infecciones por C. difficile que ocurren en pacientes con EII puede ocurrir en ausencia de factores de riesgo tradicionales. Este paciente había tenido citas recientes en la clínica ambulatoria, pero no tenía otros factores de riesgo específicos para la infección por C. difficile. Los bebés comúnmente tienen C. difficile en sus heces, 7 y este paciente vivía con su hijo de 10 meses. Un análisis de heces negativo para C. difficile hace que este diagnóstico sea poco probable.
La colitis por CMV puede complicar la colitis ulcerosa subyacente8-15; esto ocurre en hasta un tercio de los pacientes con enfermedad refractaria a los glucocorticoides9. La mayoría de los casos representa la reactivación de una infección previa por CMV. La infección primaria por CMV es infrecuente y con frecuencia se manifiesta por signos sistémicos de fiebre, malestar y sudoración. Los hallazgos de laboratorio pueden incluir linfocitos atípicos y niveles elevados de aminotransferasa.
Una pista clínica que apunta hacia un diagnóstico de colitis por CMV en este paciente es que sus brotes de enfermedad anteriores respondían a ciclos cortos de glucocorticoides y rara vez incluían fiebres o pérdida de peso. El diagnóstico de CMV gastrointestinal requiere confirmación endoscópica y patológica. Dado que este fue un diagnóstico importante a considerar en este paciente, realizamos una sigmoidoscopia flexible. La evaluación endoscópica reveló una inflamación activa que se caracterizó por eritema, granularidad y ulceraciones profundas con edema circundante (Figura 1), hallazgos que parecían ser compatibles con colitis severa causada por EII, infección por CMV o ambas. Para hacer un diagnóstico, se obtuvieron muestras de biopsia del colon afectado.
FIGURA 1
Imagen endoscópica.
La sigmoidoscopia flexible se realizó el día del ingreso y reveló una colitis activa grave caracterizada por eritema, granularidad, friabilidad, edema y ulceración profunda. Estos cambios se pueden ver con colitis ulcerosa grave o infección por citomegalovirus.
DIAGNOSTICO CLINICO PRESUNTIVO
COLITIS POR CITOMEGALOVIRUS Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL.
DISCUSION PATOLOGICA
La muestra de biopsia estaba compuesta de varios fragmentos de mucosa colónica, todos los cuales se vieron afectados de manera uniforme por el proceso inflamatorio. Focalmente, se identificaron erosiones de la mucosa y úlceras revestidas por tejido de granulación. Los focos de criptitis también estuvieron presentes. La presencia de una marcada distorsión de la arquitectura de la cripta, el acortamiento de la cripta y la plasmocitosis basal apoyan el diagnóstico anatómico de la colitis crónica (Figura 2A). No se observaron granulomas y, aunque hubo cambios epiteliales reactivos, no hubo evidencia de displasia. Estos cambios son compatibles con un diagnóstico de colitis ulcerosa severamente activa.
FIGURA 2
Muestra de biopsia de colon.
Una muestra de biopsia obtenida del colon sigmoide muestra una mucosa colónica con una distorsión marcada de la arquitectura de la cripta, un aumento notable en las células inflamatorias crónicas de la mucosa y acortamiento de la cripta (las criptas no llegan a la muscular de la mucosa) (Panel A, hematoxilina y eosina). Estos cambios son consistentes con la enfermedad inflamatoria intestinal. A un aumento mayor, se ve una sola célula agrandada con un cuerpo de inclusión eosinofílico en el citoplasma y un cuerpo de inclusión intranuclear mal definido (Panel B, hematoxilina y eosina). Las células agrandadas con cuerpos de inclusión citoplásmicos también se identificaron en la base de la úlcera (Panel C, hematoxilina y eosina). Hubo células inmunoreactivas ocasionales (Panel D, tinción inmunohistoquímica para citomegalovirus), con una célula infectada con citomegalovirus (Panel D, recuadro).
En un paciente con EII, existen varios ensayos que pueden ayudar en el diagnóstico de la colitis por CMV. Estos incluyen ensayos basados en la sangre, como los que detectan la antigenemia por CMV o detectan el ADN del CMV mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) .13 Sin embargo, la detección de la proteína viral o el ADN no discrimina definitivamente entre la infección por CMV y la colitis por CMV; El último diagnóstico se basa en la detección de lesión colónica. Además, un análisis de sangre negativo no descarta una enfermedad gastrointestinal. Se podrían utilizar varios métodos para detectar el CMV en muestras de biopsia de colon, incluida la tinción con hematoxilina y eosina, la tinción inmunohistoquímica y la detección de ácidos nucleicos virales mediante PCR. Entre estos, la tinción con hematoxilina y eosina es la menos sensible.16 Además, los cambios citopáticos virales son generalmente sutiles y, por lo tanto, la tinción inmunohistoquímica es una prueba auxiliar crucial para la detección de CMV. Un ensayo basado en PCR ofrece el mayor nivel de sensibilidad; sin embargo, la importancia clínica de la detección del ADN del CMV en ausencia de una lesión colónica detectable es incierta. 17,18 El diagnóstico de colitis por CMV generalmente se realiza mediante una evaluación cuidadosa de la tinción con hematoxilina y eosina en busca de evidencia de efecto citopático viral, así como la evaluación de una tinción inmunohistoquímica específica para el CMV (si está disponible), especialmente en pacientes con notable Hallazgos histológicos y colitis ulcerosa activa, y particularmente en aquellos con enfermedad refractaria a los glucocorticoides.
Una revisión cuidadosa de la muestra de biopsia de este paciente reveló células agrandadas ocasionales con estructuras intracitoplásmicas de color rojo brillante y núcleos agrandados con cuerpos de inclusión intranucleares, hallazgos diagnósticos de infección por CMV (Figura 2B y 2C). Una tinción inmunohistoquímica para CMV mostró varias células inmunoreactivas grandes (Figura 2D). El número de células positivas después de la tinción inmunohistoquímica fue notablemente mayor que el número de células con efecto citopático vírico después de la tinción con hematoxilina y eosina. Es de destacar que, 5 días después de la admisión, las pruebas de ácido nucleico para CMV se realizaron en una muestra de sangre y fueron positivas a 1450 copias de ADN de CMV por mililitro de plasma. Estos resultados confirman el diagnóstico de colitis ulcerosa severamente activa con infección por CMV superpuesta.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
La relevancia clínica de la infección por CMV como complicación de la colitis ulcerosa es un tema de debate. Algunos estudios sugieren que el CMV es simplemente un "espectador inocente" y no una causa directa de enfermedad, mientras que otros estudios sugieren que conduce a un empeoramiento de la colitis y la necesidad de una colectomía.12-14 El CMV tiene más probabilidades de ser patógeno en los pacientes con tratamiento - enfermedad refractaria. En un caso como este, en el que la colitis por CMV complica la enfermedad refractaria a la terapia, la terapia antiviral específica es beneficiosa y, por lo tanto, iniciamos la terapia con ganciclovir intravenoso seguido de valganciclovir por vía oral. En general, este enfoque se asocia con un perfil de efectos secundarios aceptable y buenas tasas de éxito.11 Aunque la administración de agentes inmunosupresores continúa posteriormente en muchos pacientes, el riesgo de reactivación del CMV es bajo y no continuamos de manera rutinaria terapia de profilaxis.
La disbiosis tiene un papel importante en la patogenia de la colitis ulcerosa19. Los pacientes con EII tienen una diversidad disminuida de su microbioma intestinal, y existe un interés considerable en la TMF como terapia potencial. Aunque esta estrategia es inaceptable para algunas personas, es de gran interés para muchos pacientes, especialmente para aquellos con enfermedad moderada o grave.20 Desafortunadamente, los estudios que investigan la eficacia terapéutica de la TMF en la colitis ulcerosa se han limitado a series pequeñas e incontroladas con diversos grados. de respuesta.19,21,22 Aunque algunos pacientes tienen una mejoría en sus síntomas, pocos logran la remisión. Ocasionalmente, la colitis ulcerativa empeora después de la TMF en pacientes con enfermedad previamente inactiva. Dado que se sabe poco acerca de la TMF en la EII, creo que es importante abstenerse de usar o alentar el uso de la TMF en el manejo de la EII fuera de un ensayo clínico.
El paciente completó un curso de 2 semanas de terapia anti-CMV y tuvo una buena respuesta inicial. Dada su enfermedad refractaria severa en el pasado, administramos tratamiento con infliximab. Completó la dosis de inducción estándar y actualmente está tomando terapia de mantenimiento y logrando una buena respuesta clínica. No ha tenido recurrencia de fiebres u otros síntomas sistémicos, y ahora tiene hábitos intestinales regulares.
INCERTIDUMBRES:
¿La diferencia en la microbiota en pacientes con EII contribuye a la patogénesis de la EII o es una consecuencia del proceso de la enfermedad subyacente?
Se sospecha que la diferencia en la microbiota contribuye a la patogénesis de la enfermedad y es una consecuencia de la EII. La inflamación intestinal altera la microbiota y las biopsias de colon de tejidos inflamados y no inflamados pueden mostrar las diferencias en la microbiota entre los dos sitios, incluso en el mismo paciente. Al mismo tiempo, algunas de las diferencias en la microbiota en personas con enfermedad se pueden ver incluso en tejidos no inflamados. La inflamación cambia la microbiota, pero en general, la reducción en la diversidad microbiológica que se produce con la EII parece ocurrir incluso en tejidos no inflamados. Existe un creciente interés en examinar la microbiota para detectar cambios que puedan ocurrir antes del desarrollo de la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
¿Este paciente tuvo reactivación del CMV o fue una infección primaria adquirida durante la TMF?
No sabemos si el CMV se reactivó o adquirió durante la FMT porque el paciente no se realizó una prueba serológica para determinar si estuvo expuesto previamente al CMV. Estadísticamente, es poco probable que el CMV sea una infección primaria. Sin embargo, este caso debe incitar la consideración de las posibles complicaciones infecciosas del TMF, especialmente si el TMF se realiza en el hogar sin la evaluación y las pruebas de los donantes.
¿Cuál es el papel de la calprotectina fecal en el diagnóstico y manejo de la EII?
Hay diferencias en la práctica entre Norteamérica y Europa. En Europa, la prueba de calprotectina fecal está bastante disponible y se usa comúnmente en la detección y el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. En los Estados Unidos, la prueba de calprotectina fecal no está tan fácilmente disponible y el tiempo de respuesta puede ser de 2 a 3 semanas. El uso ideal para la prueba de calprotectina fecal en el entorno de atención primaria es en la selección de pacientes con una probabilidad baja de EII antes de la prueba. Una prueba de calprotectina fecal negativa sería tranquilizadora y podría negar la necesidad de una endoscopia.
DIAGNÓSTICOS ANATÓMICOS
COLITIS CRÓNICA ACTIVA, COMPATIBLE CON COLITIS ULCEROSA CON COLITIS POR CITOMEGALOVIRUS SUPERPUESTA.
Traducción de:
“A 37-Year-Old Man with Ulcerative Colitis and Bloody Diarrhea”
Elizabeth L. Hohmann, M.D., Ashwin N. Ananthakrishnan, M.D., M.P.H., and Vikram Deshpande, M.D.
N Engl J Med 2014; 371:668-675August 14, 2014DOI: 10.1056/NEJMcpc1400842
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