Una mujer de 31 años fue evaluada en emergencias por pérdida de visión.
Tres semanas antes de la presentación, comenzó a desarrollar gradualmente visión borrosa en el ojo izquierdo, con percepción más afectada de los objetos distantes; la paciente atribuyó el síntoma a la necesidad de anteojos nuevos. Una semana antes de la presentación, la paciente refirió pérdida casi completa de la visión en el ojo izquierdo, con una "sombra oscura" ubicada en el centro de la visión. La visión periférica no se vio afectada. Los colores fueron cada vez más "lavados", y las imágenes aparecían grises. Cuando se cubría el ojo izquierdo, la visión en su ojo derecho era normal. La paciente fue evaluada por la optometrista local. Se confirmó la pérdida de visión central, y no hubo anormalidades en el examen del fondo de ojo. La derivaron a un neurooftalmólogo. Sin embargo, sus síntomas continuaron progresando y buscó atención en un hospital especializado en oftalmología.
En el departamento de emergencias de dicho hospital, la temperatura era 36.1 ° C, el pulso 72 latidos por minuto, la presión arterial 118/81 mm Hg, la respiración de 16 respiraciones por minuto, y la saturación de oxígeno del 99% mientras respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal fue 20.4. Un escotoma central fue notado en el ojo izquierdo; el campo visual estaba normal en el ojo derecho. La agudeza visual era 20/30 en el ojo derecho y 20/400 en el ojo izquierdo. En la prueba de color Ishihara, 8 de 13 placas de color se identificaron correctamente en el campo visual del ojo derecho y 0 de 13 en el campo visual del ojo izquierdo. Las pupilas eran iguales, redondas y reactivas a la luz; un defecto pupilar aferente relativo era notado en el ojo izquierdo. El examen de los ojos con lámpara de hendidura reveló anexos normales, párpados, pestañas, conjuntivas, escleróticas y córneas claras. Las cámaras anteriores, iris, cristalinos y cuerpos vítreos eran normales en ambos ojos. La presión intraocular fue de 18 mm Hg en el ojo derecho y 17 mm Hg en el ojo izquierdo Los nervios ópticos eran rosados, con discos y márgenes normales. Los vasos de ambos ojos estaban normales. Los movimientos extraoculares eran normales bilateralmente, sin nistagmo.
Se realizaron estudios de imagen.
Una resonancia magnética (MRI) de la cabeza y las órbitas se realizó antes y después de la administración intravenosa de sustancia de contraste. Una imagen ponderada en T2 mostró aumento de la señal con probable realce leve en el nervio óptico izquierdo; no había evidencia de una lesión de masa comprimiendo el nervio óptico ni lesiones la sustancia blanca cerebral (Fig. 1).
Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza y las órbitas.
Una imagen coronal, de alta resolución, ponderada en T2, con recuperación de inversión de tau corta (STIR) (Panel A) muestra una señal aumentada en el nervio óptico izquierdo (flecha). Una imagen coronal, de alta resolución, con realce de contraste, con supresión de grasa y ponderada en T1 (Panel B) muestra un leve aumento brumoso en el nervio óptico izquierdo (flecha). Una imagen de recuperación de inversión axial atenuada por fluido (Panel C) no muestra lesiones anormales de la sustancia blanca. Una imagen sagital, sin contraste, ponderada en T1 (Panel D) no muestra lesiones en el cuerpo calloso, que tiene una forma y calibre normales (flechas).
La paciente fue trasladado al departamento de emergencias de otro hospital para mayor evaluación. Ella refirió que su visión no había cambiado desde hacía 3 semanas antes y que ella tenía dolor sordo intermitente en el ojo izquierdo.
No había visión doble, dolor al mover los ojos, o antecedentes de trauma ocular. No tenía fiebre, escalofríos, entumecimiento, hormigueo, debilidad, falta de coordinación, pérdida auditiva, falta de aire, vómitos, diarrea o erupción cutánea. La paciente tenía antecedentes de deficiencia de vitamina D e hierro; no se había sometido a ninguna cirugía. No tenía reacciones adversas conocidas a medicamentos y no tomaba medicamentos La paciente vivía sola en un suburbio de Nueva Inglaterra. Estaba en una relación de largo plazo con una pareja masculina y no tenía hijos. Ella bebía alcohol ocasionalmente pero no fumaba ni usaba drogas ilícitas. No había antecedentes de viajes recientes, picaduras de insectos o garrapatas, o gatos en su casa. Su abuelo tenía hiperlipidemia. Su madre tenía antecedentes de glaucoma, pero ningún otro miembro de la familia tenía antecedentes de pérdida de visión.
Los signos vitales y los resultados del examen oftalmológico no había cambiado, y el resto del examen era normal.
Niveles sanguíneos de electrolitos, glucosa, vitamina B12, enzima convertidora de angiotensina, proteína C reactiva, tirotropina y angiotensina fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal y hepática, el recuento sanguíneo completo, el recuento diferencial, y la velocidad de sedimentación globular. El nivel de 25-hidroxivitamina D fue de 19 ng por mililitro (20 a 80 ng por mililitro). Un ensayo de anticuerpos antinucleares fue positivo 1:40 con un patrón moteado; ensayos para anti– ADN bicatenario, anti-aquaporin-4 y los anticuerpos anti-MOG (glicoproteína de la mielina de oligodendrocitos) y el factor reumatoideo fueron negativos.
Pruebas de detección basadas en anticuerpos para la enfermedad de Lyme y sífilis fueron negativas, al igual que los análisis de sangre de Antígeno p24 para VIH tipo 1 y anticuerpos contra el VIH tipos 1 y 2.
Se recomendó la admisión al servicio de neurología para evaluación adicional y la administración de terapia empírica con glucocorticoides; sin embargo, la paciente rechazó la admisión y elegió en cambio tener seguimiento ambulatorio.
Nueve días después, la paciente fue evaluada en neurología donde refirió aumento de la borrosidad del campo visual nasal del ojo izquierdo. Los resultados del examen oftalmológico no se modificó. La gonadotrofina coriónica humana era indetectable en la sangre. Comenzó un curso ambulatorio de 3 días de glucocorticoides intravenosos, con una disminución gradual de 14 días con prednisona.
Treinta y cuatro días después de la evaluación en emergencia y 2 meses después del comienzo con visión borrosa en el ojo izquierdo, desarrolló pérdida de visión en el ojo derecho. Tres días después, la paciente fue evaluada en la neurooftalmología donde refirió que hubo una leve mejoría en la agudeza visual después del tratamiento con glucocorticoides, pero fue breve y transitoria. La agudeza visual fue de 20/200 en el ojo derecho y 20/400 en el ojo izquierdo. La prueba de color de Ishihara, solo la placa de control fue identificada correctamente, un hallazgo que indica daltonismo completo en ambos ojos. Había anisocoria leve y restos de defecto pupilar aferente relativo en el ojo izquierdo. Los resultados del examen externo de los ojos con lámpara de hendidura fueron normales. La papila del nervio óptico izquierdo estaba pálida; el examen de fondo de ojo de ambos ojos fue por lo demás normal. La paciente fue trasladada al departamento de emergencias para más evaluación y tratamiento.
Al ingreso, los resultados del examen oftalmológico nomostraron cambios respecto a los de neurooftalmología, y el examen neurológico fue normal. Los niveles de folato en sangre, así como los de tiamina y cobre fueron normales; los anticuerpos anti-Ro y anti-La no fueron detectado en la sangre. Estudios de imagen adicionales fueron realizados.
Una resonancia magnética de la cabeza, órbitas, columna cervical, y columna torácica antes y después de la administración de contraste intravenoso. Una imagen ponderada en T2 mostró leve aumento asimétrico de la señal con realce en el nervio óptico izquierdo y aumento equívoco dela señal sin realce anormal definitivo en el segmento retrobulbar del nervio óptico derecho; no había evidencia de lesión en sustancia blanca cerebral o anormalidades de la médula espinal.
Se realizó una punción lumbar, y la presión de apertura fue de 17 cm de agua. La tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró una cantidad moderada de células mononucleares; no se identificaron neutrófilos u organismos. Otros resultados del análisis de LCR se muestran en Tabla 1. Se administraron glucocorticoides intravenosos durante 3 días, pero persistió la pérdida de visión. Tres días después de la punción lumbar, el cultivo del LCR no mostró crecimiento y examen citológico del LCR no reveló células malignas. El quinto día de hospitalización, la paciente fue dada de alta a su casa.
TABLA 1. Análisis del LCR.
Cuatro días después del alta, la paciente fue evaluada en neurología donde no refirió ninguna mejora en su visión, y los resultados del examen no cambiaron.
Se realizó una prueba de diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Esta joven previamente sana tenía pérdida de visión bilateral secuencial subaguda sin otras anormalidades neurológicas.
Como muchos pacientes, ella inicialmente atribuyó el déficit de visión subaguda a la necesidad de anteojos nuevos y pospuso la consulta hasta que tuvo una severa pérdida de visión monocular.
El primer paso en la evaluación de ésta paciente con pérdida de visión es la localización anatómica del proceso en la vía visual. La pérdida persistente de visión monocular se localiza ya sea en estructuras oculares o la porción del nervio óptico anterior al quiasma óptico.
¿La presencia de un defecto pupilar aferente relativo en ésta paciente ayuda para la localización anatómica? En un paciente con función normal de los nervios ópticos, luz dirigida a cualquier ojo causará la misma cantidad de constricción en ambas pupilas En un paciente con disfunción unilateral del nervio óptico anterior al quiasma óptico, la luz dirigida al ojo afectado causará solo constricción leve de ambas pupilas debido a una respuesta disminuida a la luz del defecto aferente, mientras que la luz dirigida al ojo no afectado causará constricción normal de ambas pupilas. Balanceando la luz de un lado a otro entre los dos ojos acentúan esta diferencia, con ambas pupilas que parecen dilatarse cuando la luz se balancea desde el ojo no afectado hasta el ojo afectado. Enfermedades oculares, como anomalías corneales, cataratas y la mayoría de los trastornos de la retina no causa un defecto pupilar aferente relativo.
Varias otras características de la presentación de ésta paciente, incluyendo desaturación de color y déficit central de visión, sugieren la participación del nervio óptico. Además, la gravedad de la pérdida visual de ésta paciente este paciente es consistente con neuropatía óptica
Figura 2. Localización anatómica de la pérdida de visión y métodos para diagnosticar la causa de la neuropatía óptica.
Los hallazgos anormales en ésta paciente se muestran en rojo.
NEUROPATÍA ÓPTICA
Una vez localizado anatómicamente el proceso en el trayecto del nervio óptico, determinar el ritmo de la pérdida de visión puede ayudar a reducir el espectro del diagnóstico diferencial. Ésta paciente tenía neuropatía óptica subaguda indolora.
Las causas isquémicas y traumáticas de neuropatía óptica son hiperagudos y pueden descartarse fácilmente en este caso. Causas crónicas de neuropatía óptica, como cáncer, exposición a toxinas y deficiencias de vitaminas, son poco probables Me enfocaré en los hallazgos de las imágenes, los resultados de las pruebas de infección y enfermedad autoinmune, y la falta de un respuesta a los glucocorticoides para reducir mi lista de diagnósticos diferenciales.
INFECCIÓN
Infecciones como bartonelosis, tuberculosis, y la infección por citomegalovirus pueden afectar al nervio óptico, pero involucran predominantemente retina y causar neuroretinitis en lugar de neuropatía óptica aislada.2 Además, las pruebas para sífilis, enfermedad de Lyme e infección por VIH fuero negativas, lo que hace que causa una causa infecciosa sea poco probable.
NEURITIS ÓPTICA AISLADA
La forma más común de neuropatía óptica es la neuritis óptica, que es una enfermedad neurológica inmunomediada que produce inflamación y desmielinización del nervio óptico. La mayoría de los pacientes con neuritis óptica tiene dolor prominente que es a menudo inducido por los movimientos oculares. Se cree que el dolor es el resultado de la extensión del proceso inflamatorio a la envoltura o vaina meníngea que es sensible al dolor y posiblemente a los músculos extraoculares. La neuritis óptica puede ocurrir de forma aislada, ya sea en un episodio monofásico o con un curso recurrente. Sin embargo, es comúnmente un presagio de otras enfermedades, como esclerosis múltiple, neuromielitis óptica o enfermedades menos comunes.3
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
La pérdida de visión debido a la neuritis óptica es común como presentación inicial en pacientes que finalmente reciben un diagnóstico de esclerosis múltiple. Sin embargo, la gravedad de la pérdida de visión de ésta paciente y la falta de respuesta a los glucocorticoides hacen a la esclerosis múltiples poco probable. Más de dos tercios de los pacientes con esclerosis múltiple solo tienen síntomas leves a moderados de pérdida de agudeza visual o de percepción del color. Además, la mayoría de los pacientes con neuritis óptica relacionada con esclerosis múltiple tienen una recuperación completa o casi completa de la visión después de la administración de glucocorticoides. Finalmente, ésta paciente tuvo resultados normales en la resonancia magnética de la cabeza y ausencia de bandas oligoclonales en el LCR hacen que el diagnóstico de esclerosis múltiple sea improbable.
NEUROMIELITIS ÓPTICA
La neuromielitis óptica es una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central con predilección por los nervios ópticos, la médula espinal y el área postrema en el tallo cerebral. Hasta el 20% de los pacientes se presentan con neuritis óptica bilateral o rápidamente recidivante que tiende a ser más fulminante y asociada con un peor pronóstico visual que la neuritis óptica relacionada con la esclerosis múltiple. Más del 80% de los pacientes con neuritis óptica relacionada con neuromielitis óptica tienen peor agudeza visual que 20/200. Sin embargo, pacientes con neuromielitis óptica normalmente tiene grandes cambios consistentes con inflamación del nervio óptico en la resonancia magnética, que no estaban presentes en este caso. Por otro lado ésta paciente tenía anticuerpos anti aquaporina-4, contra los canales de agua, altamente sensibles y específicos. Estos anticuerpos se encuentran en aproximadamente 80% de pacientes con neuromielitis óptica.5
NEURITIS ÓPTICA RELACIONADA CON AC ANTI-MOG (GLICOPROTEÍNA DE LA MIELINA DE OLIGODENDROCITOS)
Una neuritis óptica severa puede ser causada por la producción aberrante de anticuerpos contra la glicoproteína de mielina de oligodendrocitos. Sin embargo, igual que los pacientes con neuromielitis óptica, estos pacientes tienen hallazgos sorprendentes en la resonancia magnética y una respuesta terapéutica dramática a altas dosis de glucocorticoides. Ésta paciente tuvo un resultado negativo para anticuerpos contra la glicoproteína de la mielina de oligodendrocitos, un hallazgo que si bien no descarta definitivamente el diagnóstico lo hace muy improbable.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
No se sabía que ésta paciente tuviera cáncer, pero en raras circunstancias, una neuropatía óptica bilateral puede ser la manifestación inicial de un proceso paraneoplásico. El mecanismo de la disfunción del nervio óptico en la enfermedad paraneoplásica es considerado inflamatorio, pero generalmente hay una leve o ninguna respuesta al tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, la neuropatía óptica paraneoplásica con mayor frecuencia ocurre en conjunción con otras neuropatías craneales, neuropatía periférica o autonómica, ataxia, demencia o trastornos de la unión neuromuscular, como el síndrome miasteniforme de Lambert-Eaton, y ésta paciente no tenía otros síntomas neurológicos asociados
SARCOIDOSIS
La sarcoidosis conduce a anomalías de la visión en aproximadamente 25% de pacientes con enfermedad sistémica; la uveítis anterior es más común, pero la neuritis óptica aislada también puede ocurrir. A diferencia de otras causas inflamatorias de neuritis óptica, la sarcoidosis puede estar asociada con leves dolor y progresión lenta de la enfermedad, características que fueron notadas en ésta paciente. La enzima convertidora de angiotensina normal no descarta la posibilidad de sarcoidosis en ésta paciente. El tratamiento con glucocorticoides generalmente conduce a una mejoría sustancial en la visión, pero este resultado no es universal. Sin embargo, pacientes con enfermedad aguda por neuropatía óptica sarcoidótica típicamente tienen agrandamiento del nervio óptico, engrosamiento dural o realce leptomeníngeo con gadolinio. Ninguno de estos hallazgos estuvieron presentes en este caso.7
NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) causa pérdida de visión severa, indolora, subaguda, en un ojo, seguido de pérdida de visión en el ojo contralatera dentro de varias semanas o meses.8 LHON fue la primera enfermedad humana vinculada a una mutación en el ADN mitocondrial; es más común en hombres que en mujeres y típicamente ocurre entre los 15 y los 35 años de edad. Ésta paciente no tenía historia familiar sugestiva de LHON, pero hasta el 50% de los pacientes afectados no tienen antecedentes familiares de pérdida de la visión. Los pacientes con LHON tienen pérdida de visión severa, con agudeza visual peor que 20/200 en los dos ojos. Dado que la inflamación no es el mecanismo del proceso, la administración de glucocorticoides no mejora el cuadro. La RMN típicamente muestra solo hiperintensidad en la porción posterior del nervio óptico, pero el realce del nervio óptico se ha informado durante la fase aguda.9 LHON explica mejor la clínica de ésta paciente. La LHON explica mejor que ningún otro el cuadro de ésta paciente, junto con los tests negativos y la falta de respuesta a los corticosteroides. Para establecer el diagnóstico, realizaría estudios genéticos para buscar mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial que se sabe que están asociados con LHON.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
LA NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
La LHON es un trastorno mitocondrial heredado de la madre causado principalmente por mutaciones en la codificación de genes mitocondriales de las subunidades de NADH deshidrogenasa y que provoca una disminución de la actividad del complejo 1 de la cadena de transporte de electrones mitocondriales.10,11 Tres mutaciones representan más del 95% de los casos de LHON: m.11778G → A (el más común), m.3460G → A, y m.14484T → C. Estas mutaciones finalmente conducen a una disminución de la producción de ATP. 11,12 La mayoría de las mutaciones relacionadas con LHON son homoplasmáticas, y por lo tanto las pruebas de ADN mitocondrial en sangre son un método adecuado para el diagnóstico. Dichas pruebas pueden involucrar análisis específicos de ADN mitocondrial para las mutaciones más comunes sin sentido relacionadas con LHON o secuenciación del genoma completo de ADN mitocondrial.
Dado el alto nivel de sospecha de LHON en ésta paciente, se realizaron análisis dirigidos de ADN mitocondriales que confirmaron la presencia de la mutación m.14484T → C. Esta mutación específica se cree que tiene una penetrancia reducida y se ha asociado con recuperación espontánea parcial de la agudeza visual.11,12 Las mutaciones relacionadas con LHON es más probable que ocurran en varones que en mujeres, en proporciones de 2.1: 1.0 a 7.7: 1.0.11 Sin embargo, las mutaciones solas no son suficientes para causar la enfermedad y otros modificadores genéticos (número de copia de ADN mitocondrial, haplotipo, y modificadores nucleares), factores ambientales (exposición al tabaco, alcohol y toxinas) y los niveles de hormonales sexuales probablemente juegan un papel en la fisiopatología. 13-15 En pacientes con LHON, una combinación de estos factores se cree que causa un aumento de radicales libres, una disminución de la producción de ATP y una interrupción del equilibrien la oxidación reducción (redox), que en última instancia conduce a apoptosis retiniana de células ganglionares y degeneración del nervio óptico.15,16
Ésta paciente no tenía ningún síntoma neurológico extraocular, como trastornos del movimiento, cambios en la sustancia blanca en la resonancia magnética, debilidad, pérdida sensorial, acidosis láctica u otro síntoma común de enfermedad mitocondrial. La presencia de esos síntomas extraoculares además de la pérdida de visión se conoce como LHON plus.16-18
DISCUSIÓN DEL MANEJO
En el seguimiento, ésta paciente tenía agudeza visual limitada a contar dedos a distancia de 0.3 m (1 pie) en el ojo izquierdo y 1.2 m (4 pies) en el ojo derecho. Ella por lo tanto cumplía los criterios de ceguera legal Su visión reducida creó dificultad con tareas como leer, trabajar en una computadora y aseo personal esenciales para ella, por lo que fue derivada al establecimiento de servicios de apoyo que le permitirían aclimatarse al ambiente de hogar y trabajo. Ella fue referida a nuestra comisión local para ciegos y comenzó a recibir servicios de rehabilitación y sociales, incluyendo entrenamiento de orientación, movilidad y entrenamiento vocacional. Ella ha sido provista de dispositivos de asistencia para baja visión.
Habiendo establecido cuidado de apoyo para la paciente, dirigimos nuestra atención al potencial terapias modificadoras de la enfermedad. La recuperación espontánea de la visión puede ocurrir en algunos casos y es más a menudo asociado con la mutación m.14484T → punto C, que estaba presente en ésta paciente.19 En una sserie de casos, el tiempo medio desde el inicio de síntomas de recuperación espontánea de la visión en pacientes con la mutación m.14484T → punto C fue 16 meses.20 Desafortunadamente, terapias aprobadas por la FDA para LHON. Múltiple suplementos y medicamentos han sido propuesto como posibles tratamientos. Estos agentes usar varios mecanismos para estimular la masa y el número de mitocondrias, eludir la disfunción en el complejo de la cadena respiratoria, o prevenir el daño oxidativo a las células ganglionares de la retina.21
Un medicamento prometedor que ha sido recetado para este paciente es idebenona. Éste análogo de cadena corta de la coenzima Q actúa como un transportador de electrones para entregar electrones directamente al complejo 3 de la cadena respiratoria, evitando el complejo disfuncional 1 de LHON. Idebenona ha sido aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de LHON. Ante la falta de recuperación espontánea de la visión en ésta paciente, elegimos administrar este medicamento.22-24 Ahora, 8 meses después del inicio de la pérdida de visión, no hemos visto ninguna mejoría en la visión de ésta paciente a pesar del inicio de la terapia con idebenona.
Finalmente, la terapia génica es un futuro potencial tratamiento para éstea paciente. En ensayos clínicos de inyección intravítrea de un vector asociado a un adenovirus que contiene mitocondrias de tipo salvaje con genes que codifican subunidades NADH funcionales. Los datos preliminares sugieren el potencial para recuperación de la visión en algunos pacientes con LHON.25 Desafortunadamente, los estudios se centran en pacientes con mutación puntual más común y la terapia génica actualmente no se está desarrollando para la forma de la enfermedad observada en ésta paciente.
DIAGNOSTICO FINAL
NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER.
Traducción de
“A 31-Year-Old Woman with Vision Loss”
Marcelo Matiello, M.D., Amy F. Juliano, M.D., Michael Bowley, M.D., Ph.D., and Amel Karaa, M.D.
NEJM
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