Autores: Silva, Emanuel Darío; Schneider, Liliana; Haseitel Mariel
Servicio de Neurología, Clínica Médica y Endocrinología, Hospital Escuela de Agudos Dr Ramón Madariaga, Ciudad de Posadas, Provincia de Misiones
Título abreviado: Sindrome de Sagliker
Dirección postal: Dr Emanuel Darío Silva, Hospital Escuela de Agudos Dr Ramón Madariaga, drsilvaemanuel@gmail.com
Resumen:
El Síndrome de Sagliker (SS) es una devastadora conjunción de complicaciones asociadas al hiperparatiroidismo secundario progresivo sin tratamiento, en contexto de terapia de reemplazo renal crónico en pacientes con insuficiencia renal terminal. Su florida signo-sintomatología incluye deformaciones esqueléticas por la formación de tumores óseos pardos, debilidad muscular, depresión y polineuropatía. A pesar de su escasa descripción bibliográfica, su presencia es conocida por especialistas en nefrología. Su evolución insidiosa atenta contra su diagnóstico precoz, que también se ve propiciado en pacientes con mala adherencia al tratamiento y seguimiento médico. Su detección temprana debería estar protocolizada por medio de algoritmos de prevención clínica, diagnóstico de laboratorio y terapias farmacológicas y eventualmente quirúrgicas adecuadas.
Caso Clínico:
Paciente de sexo femenino de 27 años de edad que consulta a guardia de emergencias por deterioro del sensorio asociada a dolores osteoarticulares en forma crónica. Su peculiar aspecto (imagen 1), llamó la atención al ingreso levantando sospechas de algún síndrome genético; su esposo aclaró sin embargo que la paciente sufrió una considerable transformación fenotípica en los últimos 5 años.
La paciente presentó a los 14 años de edad, caída de un caballo sufriendo un hematoma perirrenal por lo cual consultó varios días más tarde, requiriendo nefrectomía unilateral, desarrollando posteriormente falla renal crónica con requerimiento de terapia de reemplazo (hemodiálisis). Debido a que la paciente vivía en un medio agreste y alejado de centros de alta complejidad, y teniendo en cuenta además sus bajos
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Figura 1: Fotografía de la paciente; obsérvese la deformación mandibular y el peculiar aspecto torácico en relación a los brazos.
Figura 2: reconstrucción del cráneo y macizo facial evidenciando lesiones líticas en calota y la peculiar deformación dentaria.
Figura 3: Corte axial de tomografía computada de cerebro que evidencia indemnidad del parénquima cerebral con marcada hiperostosis de la calota.
Figura 4: Signos radiológicos de osteopenia con aplastamiento del cuerpo de L3 y
lesiones líticas en prácticamente todos los huesos.
Figura 5: imágenes sugestivas de tumores pardos en mandíbula.
Figura 6: imágenes sugestivas de tumores pardos en calota craneana.
Foto 7: Lesiones líticas en vértebra dorsal
Foto 8: severa deformidad de la caja torácica condicionante del defecto restrictivo en esta
paciente.
Figura 9: Rx panorámica de pelvis donde se ven lesiones óseas líticas.
Ante estos datos se realizó analítica básica de laboratorio que reveló anemia normocítica normocrómica con eritrosedimentación mayor a 150mm/1ºhora, glucemia normal, hipercalcemia severa (calcio corregido 13,04). Se realizó TC de cerebro y torax que reveló parénquima cerebral indemne con extensa hiperostosis con múltiples tumores óseos pardos en la calota craneana y el macizo facial (Figuras 2, 3, 5 y 6) lesiones que se comprobaron además en todos los huesos largos por radiografía digital (Figura 4).
Ante la sospecha de hiperparatiroidismo secundario se realizó dosaje de Paratohormona que arrojó resultado de 1125pg/ml.
En la figura 9 se puede observar las imágenes líticas en columna y pelvis.
La paciente mejoró rápidamente luego de la corrección del medio interno, en relación a ulteriores sesiones de hemodiálisis. Se constató además al examen físico diplejía facial, fatiga extrema aún mejorado el perfil de medio interno y arreflexia osteotendinosa, sumada a hipotrofia muscular.
Con estos datos se determinó la presencia de signos y síntomas compatibles con Síndrome de Sagliker.
La paciente evolucionó presentando sin embargo severa fatiga, disnea clase funcional IV debido a defecto restrictivo asociado a la deformidad torácica (Figura 8) y mal control del dolor por lesiones óseas. Discutido con la familia las posibilidades terapéuticas, se decidió realizar paratiroidectomia subtotal en cuyo postoperatorio diferido la paciente falleció.
Historia
EL síndrome de Sagliker fue descripto en el año 2004 por Sagliker et al. Consiste en hallazgos fenotípicos de deformidad facial y corporal que invariablemente afean el aspecto del paciente (en lengua anglosajona “The uglyfing human face síndrome”) presentando severas deformidades craneales, cambios mandibulares y maxilares, extrusión dentaria severa, cambios en la forma de los dedos y trastornos de la esfera psico-afectiva, predominando la depresión. Estos cambios suceden en el paciente expuesto a un hiperparatiroidismo secundario sin tratamiento. Si bien existen descripciones de este síndrome en pacientes con terapia de reemplazo renal en la década del 70, no se profundizó su descripción ni fisiopatología sino hasta el año 2004, cuando el Dr Sagliker reúne una serie de 25 pacientes en Turquía 1.
Fisiopatología
Cuando el filtrado glomerular disminuye por debajo de 40 ml/min, se observa hiperfosfatemia que se acompaña de una disminución del calcio sérico lo que genera hiperparatiroidismo. A consecuencia del aumento de la parathormona, se logra reducir la reabsorción tubular de fósforo e incrementar su eliminación renal corrigiendo parcial o totalmente la hiperfosfatemia a expensas del mantenimiento de una hipersecreción de paratohormona. Por otra parte, la paratohormona, también al aumentar la reabsorción ósea, incrementa la calcemia. Los progresivos descensos de función renal van escalonadamente agravando este mecanismo que perpetúa la situación de hipersecreción de la hormona que, en etapas avanzadas de insuficiencia renal, no logra a pesar del hiperparatiroidismo, corregir la hiperfosfatemia. La disminución de la masa renal funcionante en la insuficiencia renal crónica y la presencia de hiperfosfatemia condiciona, cada una de ellas, y por mecanismos diferentes, una disminución de la síntesis 1,25- dihidroxicolecalciferol (calcitriol), forma activa del complejo de la vitamina D. Este déficit de calcitriol tiene como principales consecuencias una disminución de la absorción intestinal de calcio y una resistencia esquelética a la acción de la parathormona, que favorecen el desarrollo de hipocalcemia y por consiguiente de hiperparatiroidismo secundario. Además, el efecto inhibidor directo del calcitriol sobre la síntesis de parathormona, disminuye con el descenso de sus niveles, favoreciéndose también por este mecanismo el desarrollo de hiperparatiroidismo.
Dichos cambios incluyen cambios subperiósticos, osteosclerosis, tumores pardos por exceso de actividad osteoclástica y osteoporosis con aspecto de huesos en patrón de sal y pimienta1, constituyendo en forma global el amplio espectro de cambios esqueléticos conocidos con la denominación de osteodistrofia renal2.
Estudios recientes parecen demostrar anormalidades cromosómicas en estudios citogenéticos, teniendo en cuenta que no todos los pacientes sometidos a terapia de reemplazo renal a largo plazo desarrollan la enfermedad. Un estudio multicéntrico reciente de metodología caso control8, comprueba ausencia de alteraciones en el eje tiroideo o hipofiso-gonadal que expliquen una especial susceptibilidad a alteraciones del crecimiento en los pacientes con SS; evidencian sin embargo mutaciones en el gen GNAS1 en un 40% de los individuos con SS.
Características Clínicas
El espectro de manifestaciones clínicas del Síndrome de Sagliker es amplio e incluye:
*Manifestaciones esqueléticas: quizás los más evidentes y reconocidos debido a su grosera magnitud. Los cambios óseos antes mencionados generan un descenso de la estatura marcado en estos pacientes, secundario a aplastamientos vertebrales, alteración del eje espinal Foto 4 y deformidad de huesos largos. Las deformidades cráneo-faciales son evidentes con extrusión dentaria y piezas dentarias de forma irregular; la formación de tumores pardos a predominio maxilar generan un conflicto de espacio en la luz de la cavidad oral, con dificultad masticatoria y deglutoria 1. Estos cambios generan dolores óseos generalizados y fracturas patológicas. Sagliker ha descripto en su serie original de pacientes una deformidad digital peculiar con desviación superior de la tercera falange de todos los dedos que no pudimos corroborar en nuestra paciente.
* Manifestaciones neurológicas: los más comunes son inherentes a la falla renal crónica siendo más frecuentes la astenia, trastornos del sensorio (incluidas manifestaciones de encefalopatía urémica). Es común la presencia de polineuropatía sensitiva simétrica distal y neuropatías por compresión, en especial síndrome de túnel carpiano. La falla renal crónica acelera los procesos que generan arteriosclerosis por lo que la incidencia de enfermedad cerebrovascular en estos pacientes es alta 7. La incidencia de epilepsia en pacientes con falla renal crónica es mayor que la descripta en la población general. Ha sido bien descripta además la pérdida auditiva en un tercio de los pacientes5.
*Manifestaciones psiquiátricas: la depresión sea quizás el trastorno con más morbilidad en estos pacientes; las causas asociadas más lógicas a este trastorno son la pérdida de la función renal y la consecuente dependencia a una terapia de reemplazo, la alteración del rol personal en el núcleo familiar y social, la alteración de habilidades físicas y cognitivas y trastornos de la esfera sexual como pérdida de libido o potencia sexual.
Tratamiento
En la osteodistrofia de alto remodelado como la existente en el sindrome de Sagliker, la prevención se basa en corregir precozmente los factores etiopatogénicos: deficiencia de calcitriol, hipocalcemia e hiperfosfatemia. En etapas precoces de la insuficiencia renal (clearence de creatinina de hasta 40 ml/min) el control del fósforo sérico se puede lograr simplemente con una dieta sin exceso de proteínas. En cambio, ya puede existir tendencia a la hipocalcemia para lo que puede ser necesario el uso de suplementos de calcio o dosis bajas de metabolitos activos de la vitamina D. Cuando la función renal cae por debajo de 40 ml/min, el déficit de calcitriol es evidente y deben emplearse metabolitos de la vitamina D con un control estricto de la calcemia que puede elevarse.
En enfermos en diálisis, el nivel de fósforo no debe exceder 5,5 mg/dl. El tratamiento debe ser precoz, mediante restricción de la ingestión de fósforo y empleo juicioso de quelantes (carbonato cálcico, acetato cálcico, hidróxido de aluminio, sevelamer) cuando el producto CaxP supera el valor de 60. El hidróxido de aluminio es muy efectivo como quelante del fósforo, pero puede producir toxicidad por aluminio, por lo que debe utilizarse sólo como última alternativa.
La prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario precisa la utilización de calcitriol. El calcitriol y el resto de metabolitos activos de la vitamina D (por ejemplo, calcidiol), reducen la síntesis de PTH por efecto directo sobre los receptores de la glándula paratiroides y por su capacidad de incrementar el calcio sérico. Además de estos efectos, los metabolitos de la vitamina D aumentan la absorción de fósforo y no es raro observar que después de instaurarse el tratamiento con calcitriol, los niveles de fósforo se incrementen, hecho que dificulta la corrección del hiperparatiroidismo. En enfermos con hiperparatiroidismo secundario se usan dosis suprafisiológicas de calcitriol que se aumenta de forma proporcional a la magnitud del hiperparatiroidismo. No obstante, existen muchas situaciones en las que no se consigue un control adecuado (por ejemplo en el hiperparatiroidismo intenso con hipercalcemia e hiperfosforemia) por lo que, como en los casos de funcionamiento autónomo paratiroideo, el tratamiento de elección es la paratiroidectomía 3-4.
En el caso de esta paciente deberíamos hablar de hiperparatiroidismo terciario, ya que las paratiroides, debido al estímulo crónico comienzan a desarrollar una actividad autónoma con un sustrato adenomatoso, y que ya no responde al estímulo de la hiperfosfatemia sino que aumenta sus niveles plasmáticos y llega a producir hipercalcemia en lugar de la característica hipocalcemia del hiperparatroidismo secundario.
Conclusión
El síndrome de Sagliker constituye un oxímoron más de la medicina actual, en la que grandes avances se mezclan con viejas enfermedades sin tratamiento adecuado. A pesar de los increíbles avances de la medicina en todas sus áreas, siguen existiendo casos de severos casos de deformidad esquelética por hiperparatiroidismo secundario o terciario no tratado. No obstante los escasos reportes en la literatura de este síndrome, una encuesta dirigida a nefrólogos de nuestra región permite saber que muchos médicos reconocen la apariencia sindromática de estos pacientes, aunque no estén familiarizados con el epónimo o su fisiopatología.
Este síndrome es especialmente peculiar dentro de las enfermedades que deforman el fenotipo humano, ya que es una dolencia adquirida y los cambios habitualmente se instauran en personas que han vivido por largo tiempo vidas normales. Lo que parece ser un denominador común en los pacientes que sufren de esta terrible dolencia, es que han desarrollado la terapia de hemodiálisis en forma tardía, bajo deficientes controles o con mala adherencia al tratamiento, como en el caso de la paciente que describimos.
El grado de deformación que pueden sufrir estos pacientes es grotesco y el impacto psicológico severo; si bien las deformaciones esqueléticas podrían detenerse con un adecuado tratamiento, una vez instauradas son irreversibles. EL impacto emocional generado por el cambio fenotípico es severo, y causa de gran discapacidad en los pacientes evaluados con este síndrome.
Consideramos que se deberían tomar medidas globales para consensuar la detección precoz y el tratamiento adecuado del florido espectro de la osteodistrofia renal, con el fin de evitar a mas pacientes esta penosa dolencia.
Bibliografía:
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- KDIGO Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis, Evaluation, Prevention and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKDMBD). Kidney Int. 2009, 76(Suppl. 113), S1.
- Grzegorzewska A, Kaczmarek-leki V A case of severe long-term secondary hyperparathyroidism (Sagliker syndrome) in a patient treated with intermittent hemodialysis NEPHROL. DIAL. POL. 2011, 15, 57-60)
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- J. I. Chang, P.M. Som, W. Lawson Unique Imaging Findings in the Facial Bones of Renal Osteodystrophy AJNR Am J Neuroradiol Apr 200728:608–09
- Giray S Neurologic Manifestations in Sagliker Syndrome: Uglifying Human Face Appearance in severe and Late Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Renal Failure Patients Journal of Renal Nutrition, Vol 16, No 3 ( July), 2006: pp 233-236
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