En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Una mujer de 55 años con antecedentes de insuficiencia renal crónica se presentó al departamento de emergencias por caídas recurrentes, mareos y letargo de varios días de evolución. Ella había estado vomitando repetidamente durante este tiempo y no podía tolerar los líquidos o los alimentos. Refirió que no tenía dolor en el pecho, falta de aire, cambio en los hábitos intestinales, disuria o hematuria. En el examen, la paciente tenía una presión arterial era de 64/40 mm Hg, y la frecuencia cardíaca era de 100 latidos por minuto. El índice de masa corporal era de 43. El nivel de creatinina sérica era de 11.8 mg/dl, la tasa de filtración glomerular estimada (TFG) fue de 3 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal, el nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN) era de 162 mg por decilitro, y el nivel de potasio fue de 8.1 mmol por litro. Comparado con sus valores más recientes de creatinina de 1,4 mg/dl, el filtrado glomerular de 40 ml por minuto por 1.73 m2 y BUN 15 mg por decilitro. La producción de orina fue de solo 5 a 15 ml por hora. Se enviaron sangre y orina para cultivo.
PONENTE
La historia de vómitos persistentes e hipotensión son sugerentes de una causa prerrenal de su lesión renal aguda sobre una patología renal crónica. Un cuadro de sepsis (con urosepsis siendo una particular preocupación), conduciendo a vasodilatación sistémica y pérdidas gastrointestinales de líquidos deben también ser descartados. También es posible que los vómitos recurrentes asociados a la reducción de la ingesta oral (con hipotensión y caídas consecuentes) puedan haber sido la consecuencia y no la causa de consecuencia de la uremia.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía antecedentes de infecciones recurrentes del tracto urinario durante la infancia y tenía un riñón derecho no funcional (que había sido diagnosticado cuando tenía 19 años de edad). Un diagnóstico tentativo de anomalías congénitas infantiles del riñón y del tracto urinario había sido realizado por un nefrólogo cuando la paciente tenía 28 años de edad.
Otras condiciones coexistentes incluían obesidad, hipertensión, enfermedad renal crónica, osteoartritis, gota, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, rinitis alérgica y asma. Los medicamentos que tomaba la paciente en el momento del ingreso eran calcio con vitamina D, amitriptilina, amlodipino, omeprazol, simvastatina, orlistat, inhaladores y desloratadina. Ella había estado tomando todos los medicamentos excepto el orlistat durante años; había reiniciado el orlistat 6 meses antes de esta presentación después de una prueba corta previa 3 años antes. La paciente no refirió uso reciente de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Una ecografía renal reveló un pequeño riñón derecho (8.9 cm en la dimensión más grande) y un riñon izquierdo de tamaño normal, con sutiles brillo de las cortezas en ambos riñones. No había evidencia de hidronefrosis u obstrucción manifiesta.
La nefrotoxicidad mediada por fármacos es un importante mecanismo de lesión renal para ser considerado tempranamente en la evaluación, dado que la cesación del agente infractor a menudo resulta en una mejora rápida en la condición del paciente. Los inhibidores de la bomba de protones (más comúnmente omeprazol), pueden conducir a nefritis intersticial aguda, típicamente varios meses después de que se inicia su uso; sin embargo, esta situación es poco frecuente y la paciente ha estado tomando este medicamento por mucho más tiempo. Causas obstructivas (postrenales) de injuria renal aguda, como cálculos o coágulos, también deben ser consideradas de forma rutinaria, pero la imagen ecográfica no mostró evidencia de obstrucción o nefrolitiasis El brillo sutil reportado de la corteza renal en la ecografía es consistente con su diagnóstico de enfermedad renal crónica.
EVOLUCIÓN
En el servicio de urgencias, el paciente recibió 4 litros de solución cristaloide intravenosa, pero la presión arterial se mantuvo baja (presión arterial sistólica, menos de 80 mm Hg) y su nivel de creatinina no disminuyó. Su nivel de potasio en suero se mantuvo alto (7.7 mmol por litro) a pesar de las infusiones repetidas de insulina y dextrosa. Dada la severa, hiperkalemia refractaria, el paciente fue transferido a la unidad de cuidados intensivos y comenzó a recibir noradrenalina para el soporte de la presión arterial, mientras se realiza una prueba de hemodiafiltración venovenosa continua se llevó a cabo. Aunque su presión arterial aumentó ( presión arterial sistólica de más de 110 mm Hg y se mantuvo a pesar de la discontinuación de noradrenalina por 24 horas), la producción de orina se mantuvo a menos de 30 ml por hora, y no hubo disminución en el nivel de creatinina. Los cultivos de sangre y orina fueron negativos. La paciente fue transferida a un centro de atención terciaria.
Las pruebas de orina no revelaron cilindros ni proteínas de Bence Jones. Las pruebas para anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA; tanto perinuclear como citoplasmático), anti-membrana basal glomerular (GBM) anticuerpos, anticuerpos antinucleares (FAN), anticuerpos anti- antígeno nuclear antiextraíble (incluidos Ro, La, Scl-70 y Jo-1), y los antígenos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) fueron negativos. Los niveles séricos de inmunoglobulina y complemento fueron normales.
PONENTE
Las pruebas anteriores esencialmente descartaron la mayoría de causas intrarrenales para la presentación de este paciente, incluyendo las vasculitis de pequeños vasos (asociadas a ANCA), enfermedad anti-GBM, necrosis tubular aguda, nefropatía por VIH, nefropatía de cadena ligera, y otras glomerulonefritis. Además, hipertensión (y no la hipotensión) es típicoaen casos de glomerulonefritis mediadas inmunológicamente, como la nefropatía por IgA. Una necrosis tubular aguda podría ser la causa de la lesión renal aguda grave dada la profunda hipotensión de la paciente en la admisión y el nivel de creatinina estática incluso con adecuada reanimación con líquidos; aunque no hay el sedimento característico con cilindros granulosos amarronados fangosos patognomónicos en la microscopía de orina, estos no siempre son observados en pacientes con necrosis tubular aguda. El siguiente paso debe ser la biopsia renal.
EVOLUCIÓN
Se realizó una biopsia renal. El informe de patología. mostró 10 glomérulos, 4 de los cuales mostraron esclerosis global Un glomérulo tenía leve esclerosis periglomerular y esclerosis segmentaria.
No había evidencia de proliferación, de formación de semilunas, necrosis o trombosis. Varios cristales de oxalato se observaron en cristales en la pared tubular delmesangio, con inflamación crónica leve asociada y cambios inflamatorios focales agudos. Fibrosis tubular intersticial moderada y atrofia (en el 40% de los núcleos) fueron notados. Las pruebas de inmunofluorescencia de IgA mostraron positividad focal débil pero fueron negativo para IgG, IgM, C3 y C1q. El aspecto general de la muestra de biopsia fue considerada altamente sugestiva de oxalosis renal. Las lesiones crónicas se atribuyeron a posibles daños previos.
PONENTE
La inmunofluorescencia positiva para IgA en la biopsia renal es inespecífica y es importante la correlación clínica. Las características del presente caso son inconsistentes con los rasgos característicos de la nefropatía por IgA, que generalmente afecta a los hombres jóvenes (con un predominio de hombre a mujer de más de 2: 1), a menudo va precedido por un episodio de faringitis, y se asocia comúnmente con hematuria microscópica El hallazgo de cristales de oxalato en la biopsia renal sugiere nefropatía por oxalato (daño renal causado por la deposición de cristales de oxalato en la luz tubular del riñón) como la explicación más probable para la disminución repentina de la función renal de esta paciente. Orlistat parece ser la causa probable. La malabsorción de grasas debido a este medicamento conduce a aumento de los ácidos grasos libres en el intestino; la unión competitiva de estos ácidos grasos al calcio puede provocar un aumento de la absorción intestinal de oxalato, aumento de la excreción renal de oxalato (hiperoxaluria secundaria) y una tendencia hacia la precipitación tubular de oxalato de calcio. Sería necesario confirmar la hiperoxaluria y determinar si esta es primaria o secundaria; tales evaluaciones incluirían una excreción de oxalato en orina de 24 horas; un dosaje del nivel oxalato urinario al azar; y niveles de glicolato, glicerrato e hidroxi-1-oxoglutarato urinario; niveles de oxalato en plasma; y pruebas genéticas para hiperoxaluria primaria.
EVOLUCIÓN
La excreción de oxalato urinario de 24 hs inicial del paciente fue de 1,06 mmol por 24 horas (rango normal 0.04 a 0.50). Los niveles de glicolato urinario, glicerrato, y los niveles de hidroxi-1-oxoglutarato estaban dentro de límites normales Ella comenzó a someterse a diálisis peritoneal, debido a que la TFG estimada no aumentaba por encima de 6 ml por minuto por 1.73 m2, fatiga persistente, y disminución del estado nutricional. Después del alta, ella comenzó a tomar piridoxina (vitamina B6) a una dosis de 50 mg una vez al día, a la espera de pruebas para oxalato plasmático y análisis genético. La secuenciación completa del gen de AGXT, GRHPR y HOGA1 no detectó variante patogénicas dentro de los exones y regiones intrónicas flanqueantes. El nivel de oxalato en plasma fue de 24 μmol por litro (límite superior del rango de referencia, menos de 10 μmol por litro).
La combinación de elevación de la excreción de oxalato en orina de 24 horas, niveles plasmáticos moderadamente aumentados de oxalato, rangos normales de metabolitos urinarios, y análisis mutacionales negativos son indicativos de hiperoxaluria secundaria. Se sospechó que Orlistat era la causa probable, y se aconsejó al paciente que descontinuara este medicamento.
En una cita de seguimiento 3 meses después, el el nivel de creatinina del paciente fue de 484 μmol por litro (5,5 mg por decilitro), el BUN fue de 13,2 mmol por litro (37 mg por decilitro) y la TFG estimada fue de 8 ml por minuto por 1,73 m2; oxalato de plasma no fue medido. La terapia con piridoxina aumentó a 50 mg tres veces al día.
Un año después de la cita clínica inicial, el el nivel de oxalato urinario había disminuido a 0.19 mmol por 24 horas La función renal de la paciente mejoró levemente pero siguió siendo pobre (TFG estimada de 10 ml por minuto por 1.73 m2), y ella continuó sometiéndose a diálisis peritoneal.
COMENTARIO
Nuestra paciente presentó vómitos persistentes y una lesión renal aguda que no respondía a la reanimación con líquidos. Después de descartar obstrucción con la ecografía renal y después que los hallazgos en la evaluación fueron inconsistentes con causas tubulares, intersticiales o angiopáticas y de enfermedad renal intrínseca, una biopsia renal reveló oxalosis. Los resultados de las pruebas posteriores fueron consistentes con hiperoxaluria secundaria, que fue más probablemente desencadenada por el uso de orlistat. En hiperoxaluria, el exceso de oxalato se une al calcio, formando sales insolubles de oxalato de calcio que se depositan en los túbulos renales y el tracto urinario y en tejidos más distantes.1
La mayoría de los casos de hiperoxaluria primaria están asociados con variantes patogénicas en uno de tres genes (AGXT, GRHPR y HOGA1 en la enfermedad tipos 1, 2 y 3, respectivamente) que codifican para enzimas involucradas en el metabolismo de glioxilato2,3; más de 200 variantes patogénicas diferentes han sido descritas.4 Los defectos genéticos son autosómicos recesivos; todo resulta en un aumento de la producción de oxalato.4 La hiperoxaluria secundaria es causada por aumento de la absorción intestinal de oxalato (hiperoxaluria entérica) o ingesta alimentaria excesiva de oxalato (por ejemplo, ruibarbo, espinacas, perejil y cacao), o su precursor, el ácido ascórbico; la suplementación a largo plazo con ácido ascórbico ha sido reportado aumentando el riesgo de sobresaturación de oxalato de calcio en plasma, particularmente entre pacientes sometidos a hemodiálisis.5 El aumento de la absorción intestinal de oxalato es causada más comúnmente por malabsorción de grasa, como se ha descrito bien en pacientes que tienen enfermedad inflamatoria intestinal o que se han sometido a un bypass gástrico Roux-en-Y. 6 En condiciones normales, el oxalato se une preferentemente al calcio en el intestino, formando sales de calcio insolubles que se excretan en las heces. Cuando hay malabsorción, el exceso de ácidos grasos compiten por la unión del calcio, dejando un aumento de los niveles de oxalato no unido para ser absorbido en el intestino.
Orlistat, un inhibidor de la lipasa gastrointestinal y pancreática que se usa para promover la pérdida de peso, también causa mala absorción de grasa y una nefropatía oxálica aguda se ha informado nefropatía en pacientes que tomaneste medicamento7,8. En un estudio que incluyó a 953 pacientes que comenzaron la terapia con orlistat, una lesión renal aguda fue reportada ser más común en el año posterior el inicio de la terapia que en el año previo (18 vs. 5 casos), aunque en ese estudio no se reportaron los resultados de la anatomía patológica patológico renal.9
A diferencia de la hiperoxaluria primaria, en la que el depósito sistémico de oxalato de calcio es común (con riesgo de bloqueo cardíaco, sinovitis, osteopatía por oxalato o retinopatía cristalina3), la hiperoxaluria secundaria tiende a seguir un curso benigno. Sin embargo, en un pequeño grupo de pacientes con enfermedad de Crohn grave e hiperoxalosis secundaria, se ha visto oxalosis sistémica asociada a oxaluria y enfermedad renal en etapa terminal. 6 Lo mismo se ha visto después de bypass gástrico Roux-en-Y. 10 La hiperoxaluria secundaria casi siempre se manifiesta más tarde en la vida que la enfermedad primaria, que típicamente se manifiesta en la niñez.
En el presente caso, el hallazgo de cristales de oxalato de calcio dentro del parénquima renal finalmente condujo al diagnóstico de hiperoxaluria (Figura 1). Sin embargo, este hallazgo histopatológico no es exclusivo de la hiperoxaluria y también puede ser observado en anuria prolongada y necrosis tubular aguda, entre otras condiciones patológicas. Por lo tanto, a menudo es problemático determinar si los cristales de oxalato de calcio son la causa, o una consecuencia, de insuficiencia renal oligúrica.
Figura 1. Cristales de oxalato en tejido de biopsia renal.
Muestras de tejido de biopsia renal con tinción polarizada (Panel A) y tinción con hematoxilina y eosina (Panel B) muestran cristales de oxalato.
Una medición de dos muestras de orina de 24 horas se recomienda para confirmar el diagnóstico de hiperoxaluria (es decir, niveles de oxalato en la orina superiores al rango de referencia de 0.04 a 0.50 mmol por 24 horas) Valores superiores a 1 mmol por 24 horas caracterizan la hiperoxaluria primaria, mientras que menos marcada elevación es más típica de la hiperoxaluria secundaria. En pacientes con enfermedad renal crónica sin embargo, las pruebas de orina de 24 horas son menos sensibles porque el deterioro de la función renal conduce a la reducción de la excreción urinaria de oxalato. Los niveles de oxalato en plasma son útiles en esta circunstancia; el rango normal relativo (1 a 5 μmol por litro), los niveles de oxalato en plasma son a menudo más altos de 80 μmol por litro en pacientes con hiperoxaluria primaria y son entre 20 y 80 μmol por litro en pacientes con hiperoxaluria secundaria (como la paciente discutida en este artículo). 11 Un diagnóstico de hiperoxaluria primaria puede ser confirmado por secuenciación de genes completos de AGXT, GRHPR y HOGA1, que causan hiperoxaluria primaria tipos 1, 2 y 3, respectivamente.2 Estas pruebas tienen una sensibilidad de diagnóstico del 98% y fallo en la detección de variantes patogénicas en estos tres genes hacen un diagnóstico de hiperoxaluria primaria muy improbable.2 El análisis de metabolitos urinarios es también útil porque la hiperoxaluria primaria se asocia con niveles urinarios elevados de glicolato (enfermedad de tipo 1) o L-glucerato (enfermedad tipo 2) .12 La ausencia de un nivel elevado de metabolitos urinarios en nuestra paciente fue más consistente con hiperoxaluria secundaria que con hiperoxaluria primaria.
El tratamiento de hiperoxaluria secundaria típicamente implica una alta ingesta de líquidos (3 a 4 litros por día) para contrarrestar la sobresaturación de oxalato de calcio, así como la modificación de la dieta (dieta alta en calcio y baja en oxalato). La suplementación con piridoxina (vitamina B6), que se usa habitualmente en pacientes con hiperoxaluria primaria, también puede tener un papel en algunos casos de hiperoxaluria secundaria y fue utilizada en la presente paciente; sin embargo, su efectividad eficacia en este contexto no ha sido estudiada. La razón para usar suplementos de piridoxina en pacientes con hiperoxaluria secundaria es que la malabsorción puede conducir a deficiencia de piridoxina, lo que resulta en altos niveles de glioxilato peroxisomal, que se oxida hepáticamente a oxalato6; Además, la piridoxina es una coenzima de alanina-glioxilato aminotransferasa y ayuda a impulsar la conversión de glioxilato a glicina en lugar de a oxalato.12 La alcalinización urinaria con citrato de potasio y sodio ha sido sugerido como un medio para reducir la cristalización de oxalato de calcio, porque el citrato forma complejos con (y por lo tanto disminuye el nivel de) calcio ionizado urinario; a pesar de que se ha demostrado que este tratamiento reduce los niveles de oxalato urinario en pacientes con propensión al desarrollo de cálculos renales, no ha ha sido probado específicamente en pacientes con hiperoxaluria entérica13.
Otras estrategias propuestas que requieren estudio son el uso potencial como probiótico del ser humano colonizadores del tracto gastrointestinal , Oxalobacter formigenes, que degrada el oxalato a formiato, y de inhibidores de la proteína 3 del receptor similar a Nod (NLRP3; una familia de inflamasomas que son vitales para la inmunidad innata), que se han demostrado en estudios en animales para mitigar la inflamación renal inducida por oxalato de calcio inducido.14 Abordar la causa subyacente de hiperoxaluria cuando es posible es fundamental para elmanejo; orlistat fue discontinuado en la paciente actual tan pronto como se reconoció la hiperoxaluria.
A pesar de las medidas anteriores, no es sorprendente que los valores estimados de TFG no aumentaran. La nefropatía secundaria por oxalato es típicamente diagnosticada tardíamente, momento en el cual es irreversible ya que a menudo se han producido cambios dentro del parénquima, como infiltración intersticial, lesión tubular y proliferación de células mesangiales. Una serie de casos sugieren que más de la mitad de los pacientes con nefropatía secundaria por oxalato en última instancia deben recibir terapia de reemplazo renal, y no ha habido casos con una recuperación completa.15
El presente caso subraya el potencial para que la hiperoxaluria cause insuficiencia renal inexplicada y la importancia de revisar los medicamentos como posibles causas de enfermedad. En este caso, orlistat fue identificado como la causa de hiperoxaluria secundaria que condujo a insuficiencia renal en etapa terminal en una paciente con enfermedad renal crónica preexistente.
Traducción de:
When the Cause Is Not Crystal Clear
James Forryan, M.B., Ch.B., Vinita Mishra, M.R.C.Path., and Emily Gibbons, M.R.C.P.
NEJM
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