En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Un hombre de 47 años se presentó en el departamento de emergencias de Michigan en enero con una historia de estado presincopal de un día de evolución, hinchazón de los párpados y una erupción pruriginosa difusa. También refirió una historia de 3 semanas de deposiciones acuosas posprandiales, sin sangre. Cinco días antes de la presentación, había notado dolor abdominal tipo cólico difuso y náuseas con emesis ocasional no sanguinolenta.
PONENTE
El paciente tiene síntomas multisistémicos progresivos. El presíncope puede deberse a depleción del volumen intravascular, vasodilatación periférica o ambos. Las pérdidas gastrointestinales del paciente pueden haber causado depleción de volumen. Las causas infecciosas de diarrea como la giardiasis pueden estar asociadas con urticaria. Una condición autoinmune como la enfermedad celíaca puede provocar síntomas abdominales y erupción pruriginosa difusa de la dermatitis herpetiforme. La hinchazón de los párpados puede estar relacionada con una enteropatía perdedora de proteínas, aunque no se menciona edema periférico. Un posible diagnóstico unificador sería la activación de los mastocitos y la liberación de histamina. Esta afección puede ser causada por mastocitosis sistémica o cutánea, relacionada con una enfermedad alérgica o trastornos inflamatorios y neoplásicos crónicos, o puede ser idiopática.
EVOLUCIÓN
El paciente tenía antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, nefrolitiasis, taquicardia supraventricular, hipertrigliceridemia y trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Sus medicamentos incluían metformina, saxagliptina, metoprolol y atorvastatina, así como anfetamina-dextroanfetamina según las necesidades. Recientemente, había comenzado a tomar naproxeno y carbonato cálcico, ambos necesarios para los síntomas abdominales. Refirió tener alergia a la penicilina con reacción desconocida. El paciente tenía una historia de tabaquismo de 26 paquetes-año, pero había dejado de fumar un año antes. Dijo que no consumía alcohol ni sustancias ilícitas. Informó que no había viajado recientemente fuera de Michigan, que no había alimentos nuevos ni contactos enfermos. No se conocían antecedentes familiares de urticaria, alergias o asma.
En el examen físico, la temperatura del paciente era de 36,8 ° C, la frecuencia cardíaca de 134 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 respiraciones por minuto, la presión arterial de 95/52 mm Hg y la saturación de oxígeno del 99% mientras respiraba aire ambiente. Había un leve edema de labios; la lengua parecía normal. La auscultación del corazón reveló taquicardia regular sin sonidos extraños. Los ruidos pulmonares eran claros en ambos pulmones con un trabajo respiratorio normal. El abdomen estaba blando y difusamente sensible a la palpación; no había dolor de rebote ni defensa abdominal. No había ganglios linfáticos palpables ni hepatomegalia o esplenomegalia. El examen cutáneo reveló urticaria confluente en cuero cabelludo, cuello, hombros, abdomen y regiones inguinales. El resto del examen era normal.
PONENTE
La hipotensión, la taquicardia, la urticaria confluente y el edema labial son compatibles con anafilaxia. Las causas comunes de anafilaxia incluyen alimentos y aditivos alimentarios, medicamentos y mordeduras o picaduras de insectos, a menudo debido a reacciones mediadas por IgE. Aunque las alergias alimentarias son más comunes en los niños, también pueden desarrollarse en los adultos, y es fundamental una revisión exhaustiva de la ingesta dietética justo antes de que el paciente se enferme. Recientemente había comenzado a tomar un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Aunque este nuevo medicamento puede conducir a un proceso mediado por IgE, el uso de AINE no selectivos también puede conducir a un síndrome clínico similar a la anafilaxia que no está mediado por IgE. Los AINE inhiben la ciclooxigenasa-1 y, en algunas personas, esta inhibición puede aumentar los mediadores proinflamatorios, lo que desencadena la activación de los mastocitos y la liberación de histamina. Se debe preguntar al paciente sobre mordeduras o picaduras de insectos recientes. Otras consideraciones incluyen procesos mediados por bradicinina, como angioedema hereditario, deficiencia adquirida del inhibidor de C1 o angioedema inducido por fármacos, pero es poco probable que esto explique la urticaria y la hipotensión de este paciente.
EVOLUCIÓN
El recuento de leucocitos fue de 26.500 por milímetro cúbico, con 91,0% de neutrófilos, 5,5% de linfocitos, 3,0% de monocitos, 0,2% de eosinófilos y 0,3% de basófilos. El hematocrito fue del 44,5% y el recuento de plaquetas fue de 541.000 por milímetro cúbico. El nivel de sodio sérico fue 130 mmol por litro, el nivel de cloruro 90 mmol por litro, el nivel de dióxido de carbono 25 mmol por litro, el nivel de nitrógeno ureico en sangre 23 mg por decilitro, el nivel de creatinina 1,8 mg por decilitro ( valor inicial [3 meses antes de la presentación], 0,7 mg por decilitro), el nivel de glucosa 264 mg por decilitro y el nivel de bilirrubina total 1,8 mg por decilitro. La razón internacional normalizada fue de 1,4 y el tiempo de tromboplastina parcial fue de 27,0 segundos. El nivel de ácido láctico fue 3. 3 mmol por litro (rango normal, 0,5 a 1,6). El análisis de orina reveló 1+ glucosa y 2+ sangre; La microscopía reveló de 11 a 20 cilindros hialinos por campo de bajo aumento y ocasionales cristales de oxalato de calcio. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal con ondas T invertidas en las derivaciones III y aVF. Una radiografía de tórax no presentaba complicaciones.
La presión arterial del paciente disminuyó rápidamente a 75/40 mm Hg. Se administraron cuatro litros de cristaloides intravenosos, lo que provocó un aumento de la presión arterial a 114/65 mm Hg, pero hubo taquicardia persistente con una frecuencia cardíaca de 100 a 110 latidos por minuto.
PONENTE
En este paciente se están desarrollando signos de shock, que incluyen empeoramiento de la hipotensión, disfunción de los órganos terminales y un nivel elevado de lactato. Su constelación de síntomas podría explicarse por la liberación de histamina, ya sea de un proceso mediado por IgE o no mediado por IgE. Debe administrarse tratamiento con epinefrina intramuscular para una posible anafilaxia. También se debe considerar la sepsis, aunque es poco probable que explique toda la presentación clínica.
EVOLUCIÓN
Se obtuvieron cultivos de sangre y orina. El nivel de troponina I en suero fue de 0,17 ng por mililitro (rango normal, 0 a 0,04) y el nivel de procalcitonina fue de 0,16 ng por mililitro (rango normal, 0,02 a 0,07). La tomografía computarizada de abdomen y pelvis con uso de contraste oral reveló diverticulosis y un cálculo no obstructivo de 0,2 cm en el riñón izquierdo.
La frecuencia cardíaca del paciente volvió a aumentar a 130 latidos por minuto con una presión arterial de 95/52 mm Hg. Recibió 2 litros adicionales de líquidos intravenosos, vancomicina oral y cefepima intravenosa, metronidazol, famotidina y metilprednisolona. Su frecuencia cardíaca disminuyó a aproximadamente 110 latidos por minuto y su presión arterial aumentó a aproximadamente 120/80 mm Hg.
PONENTE
Se han iniciado tratamientos para el shock séptico y la anafilaxia. La epinefrina es el tratamiento de primera línea para la anafilaxia y debe administrarse lo antes posible. La epinefrina estimula los receptores beta-adrenérgicos, lo que aumenta los niveles de monofosfato de adenosina cíclico intracelular y disminuye la liberación de histamina y otros mediadores. Su actividad adrenérgica también provoca vasoconstricción y aumento del gasto cardíaco, mitigando así los efectos cardiovasculares de la anafilaxia. Metilprednisolona y bloqueadores de los receptores H2 de la histamina se considera que son tratamientos de segunda línea para la anafilaxis, porque tienen un lento inicio de acción y no son capaces de estabilizar rápidamente más degranulación de los mastocitos.
Los niveles séricos de triptasa e histamina pueden ayudar en el diagnóstico. Ambos deben obtenerse rápidamente para maximizar su utilidad, dada la corta vida media de la triptasa y la histamina séricas. Un nivel de triptasa muy elevado que vuelve a la normalidad cuando se vuelve a evaluar 24 horas después de la resolución de los síntomas sería compatible con anafilaxia. Un nivel de triptasa persistentemente elevado debe impulsar la evaluación, incluida una posible biopsia de médula ósea, para detectar mastocitosis. Un nivel elevado de histamina y un nivel normal de triptasa deben impulsar la consideración de una fuente productora de histamina.
EVOLUCIÓN
El nivel de C4 sérico fue de 70 mg por decilitro (rango normal, 15 a 56). El nivel de IgA en suero fue de 140 mg por decilitro (rango normal, 77 a 442), el nivel de IgG 440 mg por decilitro (rango normal, 703 a 1666) y el nivel de IgM menos de 25 mg por decilitro (rango normal, 38 a 249); el nivel de IgE estaba pendiente. Se obtuvo un nivel de triptasa en suero. Se infundieron 10 litros adicionales de líquidos intravenosos, lo que resultó en una mejora de la presión arterial, la función renal y el nivel de lactato. Se administró una dosis de epinefrina intramuscular. El paciente ingresó en la unidad de cuidados intensivos.
PONENTE
La diarrea posprandial que progresa a dolor abdominal y náuseas sugiere que las etapas iniciales de la enfermedad se localizaron en los mastocitos dentro del tracto gastrointestinal. El nivel elevado de C4 descarta un proceso de consumo de complemento agudo y sugiere que el dolor abdominal no se debe a un angioedema hereditario. La progresión y el aumento de la gravedad de los síntomas antes de la admisión pueden deberse a la sensibilización alérgica con exposiciones repetidas al antígeno en el contexto de una respuesta mediada por IgE.
Se debe considerar un evento desencadenante que conduzca a una alergia de nueva aparición. Aproximadamente el 10% de los pacientes no tienen una causa alérgica específica identificada. Cualquier alimento puede causar alergia mediada por IgE, pero el pescado (y otros mariscos) y los cacahuetes (así como las nueces ) son dos grupos que causan la mayoría de las alergias alimentarias en los adultos y deben explorarse cuidadosamente. La mastocitosis sistémica es una condición poco común que puede presentarse como una alergia de nueva aparición y puede ser provocada por medicamentos, estrés, ejercicio o eventos emocionales. Esta condición es menos probable debido a los síntomas casi diarios del paciente (la mastocitosis causa síntomas sistémicos intermitentes) y la ausencia de urticaria pigmentosa clásica, hepatoesplenomegalia, anemia y linfadenopatía relacionada con la infiltración de mastocitos.La garrapata estrella solitaria, que es endémica en el este (especialmente el sureste) de los Estados Unidos, con expansión hacia el medio oeste y noreste de los Estados Unidos y el este de Canadá, se ha asociado con el desarrollo de alergia a la "alfa-gal" (galactosa- alfa-1,3-galactosa), un resto de carbohidrato que está presente en todos los mamíferos no primates. Después de una picadura de esta garrapata, los seres humanos pueden tener nuevas respuestas alérgicas a las carnes rojas
EVOLUCIÓN
El segundo día de hospitalización, el dolor abdominal y la erupción del paciente disminuyeron considerablemente. Su recuento de glóbulos blancos fue de 14,400 por milímetro cúbico. Los cultivos de sangre y orina fueron negativos. Se suspendieron los agentes antimicrobianos.
El paciente no presentó más síntomas hasta el cuarto día de hospitalización, momento en el que refirió opresión torácica, disnea y agravamiento de la erupción pruriginosa. El examen reveló taquicardia, hipotensión, hipoxemia, sibilancias y empeoramiento de la urticaria. Se administró otra dosis de epinefrina, lo que resultó en una disminución casi inmediata de los síntomas. Los estudios de laboratorio que se habían obtenido al ingreso mostraron un nivel de IgE sérica de 299 UI por mililitro (menos de 214 UI por mililitro) y un nivel de triptasa de 33,5 μg por litro (normal valor, menos de 10,9). Se solicitó una consulta de alergia.
PONENTE
El nivel elevado de triptasa sugiere la participación de los mastocitos y, en el contexto de síntomas agudos, apoya la hipótesis de un desencadenante mediado por IgE. Los síntomas recurrentes probablemente representan una exposición repetida al antígeno. Es fundamental contar con un historial completo de ingesta de alimentos, ingesta de medicamentos, actividades y exposiciones antes de este evento y antes de la admisión. Los síntomas y signos se desarrollan rápidamente con la anafilaxia, por lo general dentro de los 5 a 30 minutos posteriores a la exposición, mientras que a menudo hay un retraso de varias horas en pacientes con alergia alfa-gal.
EVOLUCIÓN
El paciente recibió tratamiento médico por anafilaxia, con resolución de síntomas y signos. En el interrogatorio adicional, informó haber consumido costillas de res aproximadamente 4 horas antes de que comenzaran sus síntomas de empeoramiento el día 4 del hospital. Señaló que había estado cazando ciervos en la zona rural del sureste de Michigan y había ingerido venado 2 días antes de la presentación. Había consumido carne de venado en el pasado sin dificultad y su dieta típica incluía carne roja. No recordaba antecedentes de picaduras de garrapatas.
PONENTE
La aparición de reacciones alérgicas después de la ingestión de carne de venado y carne de res, con síntomas durante el episodio más reciente que han comenzado 4 horas después de la ingestión, es muy sugestiva de alergia alfa-gal. El paciente es un cazador de ciervos y los ciervos de cola blanca sirven como hospedadores de la garrapata estrella solitaria. La saliva de la garrapata puede contener alfa-gal de otros mamíferos de los que se ha alimentado, y esta exposición parece desencadenar el desarrollo de anticuerpos IgE dirigidos por alfa-gal en humanos. La cronología del inicio de los síntomas sugiere que el paciente había recibido una picadura de garrapata anterior a su caza más reciente.
EVOLUCIÓN
La paciente recibió un diagnóstico de síndrome alfa-gal y fue dada de alta con una dosis decreciente de glucocorticoide, así como un autoinyector de epinefrina intramuscular y difenhidramina para usar según sea necesario, instrucciones para evitar comer carne roja y una cita de seguimiento para pruebas formales en la clínica de alergias. Después de perder el seguimiento durante 15 meses, se presentó en la clínica de alergias, momento en el que las pruebas de laboratorio revelaron un nivel de triptasa sérica dentro del rango normal y positividad para alfa-gal IgE. Había evitado comer carne roja y no había tenido más episodios de anafilaxia.
COMENTARIO
Nuestro paciente presentó varias semanas de síntomas gastrointestinales inespecíficos puntuados por hallazgos agudos cardiovasculares, mucosos y dermatológicos, que eran compatibles con anafilaxia. El empeoramiento de los síntomas después de la ingestión de carne roja, un historial personal de caza y consumo de venado antes de los síntomas y el inicio tardío de la anafilaxia después de la exposición a la carne respaldaron el diagnóstico del síndrome alfa-gal.
El síndrome de alfa-gal llamó la atención por primera vez a mediados de la década de 2000 1 cuando varios pacientes que habían sido incluidos en ensayos clínicos de cetuximab (un agente ahora aprobado para su uso en pacientes con cáncer colorrectal metastásico o carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello) tuvo anafilaxia o urticaria durante la primera infusión. 2,3 Aunque desde entonces se han observado reacciones de hipersensibilidad graves en el 3% de los pacientes que recibieron cetuximab en general, el 22% de los pacientes que lo recibieron en ensayos de fase tardía en Tennessee y Carolina del Norte tuvieron reacciones de hipersensibilidad graves. 3 El predominio regional de las reacciones motivó la consideración de un factor ambiental. Cetuximab incluye al menos siete epítopos alfa-gal distintos. 4Se encontró que los anticuerpos IgE contra alfa-gal son comunes en el sureste de los Estados Unidos, donde la enfermedad transmitida por garrapatas, la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas es bien reconocida; También se notificaron cada vez más en esa zona informes de alergias a la carne roja. El 1,6 alfa-gal se encuentra en los tejidos de todos los mamíferos excepto los primates. Esto llevó a la hipótesis de que las picaduras de la especie de garrapata Amblyomma americanum (estrella solitaria) depositaban el contenido del estómago (de comidas anteriores de mamíferos) en la piel humana, lo que conducía al desarrollo de IgE contra alfa-gal. 5 Una vez que ha ocurrido la sensibilización, la ingestión de carne roja desencadena reacciones de hipersensibilidad ( Figura 1 ).
Figura 1. Sensibilización y mecanismo que conduce a la aparición clínica del síndrome de alfa-gal.
La hipótesis actual es que una persona es mordida por una garrapata estrella solitaria que ha tenido una ingestión de sangre previa que contiene galactosa-alfa-1,3- galactosa (alfa-gal). Alternativamente, alguna evidencia sugiere que el alfa-gal puede pasar a través de las etapas de vida de las garrapatas o puede estar presente de forma endógena en la saliva de las garrapatas. Después de un período de tiempo, se desarrolla IgE a alfa-gal. Una vez que la IgE a alfa-gal puebla las células efectoras, la ingestión de carne roja puede desencadenar reacciones. Se sospecha que el alfa-gal que está contenido en glicolípidos es el antígeno desencadenante, y la absorción lenta en el intestino el explica el retraso en la reacción. Algunos pacientes tienen solo un síntoma, como urticaria o malestar gastrointestinal, pero la mayoría informa múltiples síntomas.
Se han documentado asociaciones entre picaduras de garrapatas, IgE contra alfa-gal y reacciones de hipersensibilidad a la carne en Asia, Australia, Europa y Estados Unidos. 6,7 En estas regiones geográficas, varias garrapatas se han asociado con el síndrome alfa-gal; sin embargo, otras especies de garrapatas, incluida Ixodes scapularis , no han sido implicadas, lo que sugiere que puede haber factores específicos de garrapatas que conducen a la sensibilización. Nuestro paciente vivía y cazaba en el sureste de Michigan. Anteriormente rara en esta región, la garrapata estrella solitaria es ahora la tercera garrapata más común en Michigan, y su número ha ido en aumento. 8El aumento de las poblaciones de garrapatas estrella solitaria en nuevas regiones puede explicarse por los patrones cambiantes de uso de la tierra, la abundancia de mamíferos huéspedes como el venado cola blanca y el cambio climático, que está provocando condiciones que son cada vez más hospitalarias para las garrapatas estrella solitaria y sus huéspedes. . 9
El síndrome de alfa-gal es un problema de salud pública cada vez más reconocido. La prueba sérica de IgE específica contra alfa-gal es la prueba confirmatoria de elección, mientras que la prueba intradérmica generalmente no se recomienda. Entre 2010 y 2018, más de 34,000 personas dieron positivo en alfa-gal IgE en los Estados Unidos. 10 Los alimentos más comunes que provocan alergias son las carnes de mamíferos, especialmente la carne de res. También se han descrito reacciones al cerdo, cordero, conejo, búfalo, venado y canguro. 6 Aunque la mayoría de los pacientes con síndrome alfa-gal pueden consumir productos lácteos de manera segura, algunos tienen reacciones; Se recomienda la eliminación de la leche de vaca de la dieta de forma individualizada. 11El síndrome de alfa-gal puede provocar innumerables síntomas después de la ingestión de carne. En un estudio pequeño, las manifestaciones más frecuentes fueron prurito o urticaria (en el 70% de los pacientes), síntomas gastrointestinales (en el 40%), angioedema, urticaria de contacto de la mucosa oral y anafilaxia. 12 Sin embargo, los síntomas y signos pueden ser más insidiosos, y los casos que involucran predominantemente síntomas gastrointestinales, presíncope o síncope pueden ser particularmente difíciles de reconocer. 11,13
Una característica inusual de la reacción de hipersensibilidad mediada por IgE a alfa-gal es su timing. Los síntomas se retrasan en la aparición, a menudo ocurren de 3 a 6 horas después de la ingestión. 6 El retraso, que puede complicar el diagnóstico, puede estar relacionado con el hecho de que el alérgeno de carbohidratos está unido a lípidos. Los lípidos se absorben en el intestino y la circulación más lentamente que los alérgenos proteicos, que se asocian con reacciones de inicio rápido. 14 Muchos pacientes se han despertado del sueño con síntomas alérgicos o anafilácticos después de consumir carne roja en la cena. En nuestro paciente, las manifestaciones inequívocas de anafilaxia reaparecieron 4 horas después de la ingestión de carne roja, lo que apoyó el diagnóstico de síndrome alfa-gal.
La anafilaxia es un síndrome multisistémico que surge de la liberación repentina de mediadores de mastocitos en la circulación sistémica. 15 Por lo general, resulta de reacciones mediadas por IgE a los alimentos, medicamentos, o mordeduras o picaduras de insectos. La anafilaxia se diagnostica clínicamente 15 , aunque los análisis rápidos de los niveles séricos de triptasa o histamina pueden ayudar a descartar otros trastornos. El manejo incluye epinefrina intramuscular, reanimación con líquidos, terapia con broncodilatadores y oxígeno suplementario, evitación del alérgeno causante y desarrollo de un plan de acción de emergencia en el hogar.
Los síntomas gastrointestinales inespecíficos iniciales de este paciente progresaron a características sistémicas de anafilaxia. El abrupto empeoramiento de los síntomas después de la presunta resolución llevó a considerar la reexposición al alérgeno, y quedó claro que había tenido una reacción de hipersensibilidad retardada a la carne roja. El paciente no recordaba haber recibido ninguna picadura de garrapata, y el equipo médico no encontró evidencia de picaduras o garrapatas adheridas en el examen. Sin embargo, tuvo dos episodios de anafilaxia en nuestro sistema de atención médica, ambos después de haber ingerido carne roja, y no tuvo ningún episodio de anafilaxia adicional después de eliminar la carne roja de su dieta. Probablemente había recibido picaduras de garrapatas no reconocidas, tal vez de garrapatas larvales pequeñas ("semillas"), en las semanas antes de que se manifestaran los síntomas del síndrome alfa-gal.
El momento de aparición de los síntomas y una revisión cuidadosa de las exposiciones, incluidos los alimentos y los medicamentos, son piezas clave de información para recopilar en pacientes con anafilaxia de causa poco clara. Esa historia es el arma clave a la hora de buscar un diagnóstico.
Traducción de
“Hunting for a Diagnosis”
Nathan Houchens, M.D., Sarah Hartley, M.D., Scott P. Commins, M.D., Ph.D., Dru Claar, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.
NEJM
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