Paciente femenina de 35 años con neoformaciones en cara desde los 8 años. Se trata de un síndrome de Gorlin Goltz . Con ca basocelulares. Pits palmares, retraso mental y en búsqueda de quistes maxilares
Presentó
Dr. Roberto Miranda Chapa
Dermatólogo. Docente de Postgrado de Medicina Familiar y Medicina Interna.
Hospital General Regional 6 del IMSS Tampico
Tamaulipas Mexico.
SÍNDROME DE CARCINOMA NEVOIDE DE CÉLULAS BASALES (SÍNDROME DE GORLIN-GOLTZ)
INTRODUCCIÓN
El síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS; MIM # 109400) es un trastorno autosómico dominante poco común que predispone a tumores causado por mutaciones de la línea germinal en el homólogo humano del gen patched ( PTCH1 ) [ 1 ]. Descrito por primera vez en 1894, las manifestaciones clínicas de NBCCS fueron definidas más claramente en 1960 por Gorlin y Goltz [ 2 ]. Los pacientes afectados tienen múltiples anomalías del desarrollo, múltiples carcinomas de células basales y queratoquistes odontogénicos de la mandíbula a una edad temprana, y un mayor riesgo de desarrollar un meduloblastoma en la primera infancia [ 3 ].
Los sinónimos para NBCCS incluyen síndrome de Gorlin o Gorlin-Goltz; síndrome de nevo de células basales (BCNS); múltiples nevos de células basales, queratoquistes odontogénicos y anomalías esqueléticas; síndrome de nevo de células basales de costillas bífidas; síndrome de cáncer de células basales; y múltiples nevos de células basales.
EPIDEMIOLOGÍA
El síndrome del carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) es una enfermedad poco común. La prevalencia se estima entre aproximadamente 1 de cada 31.000 y 1 de cada 164.000 personas [ 4-7 ]. Sin embargo, la verdadera prevalencia puede ser mayor ya que es posible que no se reconozca a los individuos con manifestaciones clínicas leves.
PATOGÉNESIS
El síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) se hereda como un rasgo autosómico dominante con un alto grado de penetrancia (aproximadamente el 97%) pero de expresión variable [ 8 ]. La NBCCS es causada en la mayoría de los casos por una variante patogénica de PTCH1 y, con poca frecuencia, por mutaciones en el gen supresor de fusionado ( SUFU ) y PTCH2 [ 9-11 ]. Sin embargo, en algunos casos, no se identifica ninguna variante patógena. En un análisis de 182 pacientes SCCBN, 69 por ciento tenía PTCH1 mutaciones y 5 por ciento tenía Sufu mutaciones, pero no variante patogénico se identificó en 26 por ciento [ 12 ].
Mutaciones genéticas PTCH1 - En la mayoría de los casos, SCNCB es causada por mutaciones en la línea germinal de inactivación que implican PTCH1 en el cromosoma 9q22.3 [ 13-17 ]. Las mutaciones con pérdida de función en PTCH1 dan como resultado la terminación prematura de la proteína PTCH [ 18-21 ]. (Consulte 'Función de la proteína PTCH' a continuación).
La pérdida de heterocigosidad en este sitio en los carcinomas de células basales (CBC) hereditarios y esporádicos sugiere que funciona como un gen supresor de tumores [ 22 ]. Se han encontrado mutaciones adquiridas de PTCH1 en aproximadamente un tercio de los CBC esporádicos [ 23,24 ], en una alta proporción de CBC asociados a xeroderma pigmentoso y en algunos meduloblastomas esporádicos [ 25,26 ].
Se ha propuesto un modelo de dos impactos en PTCH1 , similar al descrito para el gen RB1 en el retinoblastoma, para explicar la patogenia del BCC, el meduloblastoma y otros tumores en el NBCCS [ 27 ]. Según este modelo, en individuos que portan un defecto de línea germinal en la secuencia de ADN en una de las dos copias de un gen supresor de tumores, una segunda lesión (somática) del ADN en el mismo locus o pérdida de heterocigosidad (pérdida del alelo normal restante ) es necesario para que la célula experimente una transformación maligna y expansión clonal [ 28 , 29 ].
Función de la proteína PTCH - La proteína PTCH es un receptor para el erizo proteína (HH), un componente de la sonic hedgehog (SHH) vía de señalización (Figura 1). Esta vía es importante para determinar el patrón de tejido y el destino celular en múltiples estructuras dentro del embrión en desarrollo [ 30,31 ]. La señalización de SHH se activa cuando HH se une a su receptor, un complejo formado por PTCH y una segunda proteína, Smoothened (SMO), una proteína transmembrana (Figura 2) [ 32-36 ]. PTCH funciona como una molécula reguladora de SMO , con la represión inducida por PTCH de SMO que limita el efecto de la señal SHH [ 33 , 36 ].
Figura 1. Vía de señalización del erizo en el cáncer.
Las mutaciones en la vía (*) o la sobreexpresión del ligando Hh se resaltan (**) en (A) y (B) junto con posibles vías de tratamiento con anticuerpos o moléculas pequeñas (flechas discontinuas).
(A) En ausencia del ligando Hh, PTCH1 inhibe la localización superficial de SMO y las proteínas quinasas fosforilan las proteínas Gli, lo que conduce a una forma truncada NH-terminal, que actúa como represor de la expresión del gen diana Hh. GLI3 es el represor predominante. SUFU también regula la vía uniéndose a Gli, tanto en el citoplasma como en el núcleo, para evitar que active los genes diana Hh. La tabla enumera un resumen de genes implicados en el cáncer y el tratamiento potencial con antagonistas de Hh o anticuerpos Hh.
(B) La inactivación de PTCH1 mediada por Hh (sónica, india o desértica) permite la reubicación de SMO en la punta de los cilios, lo que lleva a eventos de señalización aguas abajo y la activación de las proteínas Gli.
BCC: carcinoma de células basales; Hh: erizo.
Figura 2. La vía Shh-Gli y sitios potenciales para bloquearla con agentes terapéuticos.
Sonic hedgehog (Shh) actúa sobre el complejo receptor de membrana formado por Patched (Ptc) y Smoothened (Smo) para inhibir la represión de Smo por Ptc. Se cree que Smo envía la señal intracelularmente a través de varios pasos de transducción citoplásmica (no mostrados), lo que lleva a la acción nuclear de las proteínas Gli, que regulan los genes diana. Las flechas azules gruesas que apuntan hacia arriba o hacia abajo indican la activación o desactivación de mutaciones, respectivamente, que podrían inducir la vía. Los inhibidores de la vía con potencial valor terapéutico (líneas rojas) incluyen: agentes que bloquean la acción de Smo en el complejo receptor, como el alcaloide vegetal ciclopamina; agentes que inhiben aspectos específicos de la transducción de la señal, incluida la importación nuclear o activación de proteínas Gli; y agentes que inhiben específicamente la función de Gli.
Según este modelo, la represión de SMO se alivia tras la inactivación mutacional de PTCH1 en pacientes con NBCCS [ 37 ]. Esto da como resultado una sobreexpresión constitutiva de la señal SHH, que se ha implicado en el desarrollo de BCC y otros tumores, posiblemente a través de la activación de los factores de transcripción Gli1 y / o Gli2 (Figura 1) [ 31,33,38-42 ].
Los estudios en modelos animales y los estudios in vitro que utilizan tejidos tumorales de pacientes con NBCCS proporcionan evidencia que respalda un vínculo entre la sobreexpresión de la vía SHH y la tumorigénesis:
●Los ratones transgénicos que sobreexpresan SMO o SHH en la piel producen espontáneamente lesiones cutáneas que se asemejan a los CBC humanos [ 37,43 ].
●Debido al fracaso de la retroalimentación negativa, la transcripción de PTCH1 mutante se sobreexpresa en los tejidos afectados. Tales transcripciones se encuentran en niveles elevados en BCC y queratoquistes odontogénicos de pacientes con NBCCS, pero no en la piel u otros tipos de tumores [ 44-46 ].
Mutaciones Sufu - línea germinal heterocigotos mutaciones de pérdida de función en el SUFU gen en el cromosoma 10q24.32, que codifica un componente de la vía de señalización de SHH / patched, se han encontrado en los individuos de familias que satisfacen los criterios de diagnóstico para el síndrome de Gorlin y sin mutaciones en PTCH1 [ 3 ]. Las mutaciones SUFU parecen estar asociadas con características clínicas más leves (menor número de CBC y sin queratoquistes odontogénicos) pero con un riesgo mucho mayor de desarrollar un meduloblastoma infantil [ 12,47 ].
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Descripción general : se han informado más de 100 anomalías clínicas en el síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS). Las principales manifestaciones son [ 48 ]:
●Desarrollo temprano de múltiples carcinomas de células basales (BCC)
●Queratoquistes odontogénicos (óseos) de la mandíbula
●Fosas palmar y plantares (Figura 4)
●Calcificación laminar de la hoz del cerebro.
●Historia familiar (pariente de primer grado con NBCCS)
Las características menores incluyen [ 6 ]:
●Anomalías craneofaciales (macrocefalia, protuberancia frontal, hipertelorismo)
●Anomalías vertebrales / costales, como costillas bífidas / extendidas / extra o vértebras bífidas
●Labio leporino / paladar hendido
●Polidactilia
●Meduloblastomas infantiles
●Fibromas cardíacos u ováricos, a menudo bilaterales
●Quistes linfomesentéricos o pleurales
●Anomalías oculares (coloboma, catarata, glaucoma)
Figura 4. Picaduras o fosas palmares asociadas con el síndrome de carcinoma nevoide de células basales.
La superficie palmar de la mano muestra de 1 a 2 mm, lesiones rojas, deprimidas y marcadamente marginadas (es decir, hoyos palmar) (palmar pits)
Aunque los meduloblastomas que son característicamente del subtipo desmoplásico tienden a desarrollarse a una edad temprana, muchas de las características clásicas del NBCCS (es decir, BCC, hoyos palmar, hoz del cerebro calcificada) pueden no detectarse hasta la adolescencia tardía o la adultez temprana [ 5 ] .
La frecuencia de los principales hallazgos clínicos puede variar entre diferentes poblaciones o grupos étnicos. Por ejemplo, los CBC de aparición temprana, los queratoquistes mandibulares y los antecedentes familiares positivos se detectan en el 71, 70 y 86 por ciento, respectivamente, de los pacientes de poblaciones de origen del norte de Europa; por el contrario, estas mismas características se detectan en el 31, el 90 y el 43 por ciento, respectivamente, de los pacientes de las poblaciones de Asia oriental [ 49 ].
CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES
Carcinomas de células basales: los CBC se encuentran en aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes blancos no hispanos con NBCCS, pero son menos frecuentes en los pacientes afroamericanos y asiáticos afectados [ 49,50 ]. La edad al primer diagnóstico varía de 2 a 53 años con una edad promedio de 20 a 21 años. Los polimorfismos genéticos de un solo nucleótido comunes en el gen del receptor de melanocortina-1 ( MC1R ) y TERT - CLPTM1L pueden estar asociados con una edad más temprana de aparición del CCB en estos pacientes [ 51 ].
El número de BCC puede variar de unos pocos a miles, y su tamaño varía de 1 a 10 mm [ 52,53 ]. Los CBC ocurren con frecuencia en áreas expuestas al sol, como la cabeza, el cuello, la espalda, el pecho y las extremidades superiores, pero pueden ocurrir en cualquier ubicación [ 5,54 ]. Los BCC que surgen en NBCCS son histológicamente indistinguibles de los BCC esporádicos. El término "nevoide" no se refiere a una asociación del CBC con nevos, sino que se acuñó porque las lesiones tempranas pueden tener la apariencia de nevos con un componente vascular prominente. En algunos pacientes, la gran carga tumoral y la necesidad de múltiples procedimientos quirúrgicos dan como resultado una desfiguración significativa y una mala calidad de vida [ 55 ].
Los BCC tienden a ser más agresivos en pacientes con NBCCS. A pesar de esto, solo una pequeña fracción se vuelve localmente invasiva, y lo hace solo después de la pubertad [ 52 ].
Factores de riesgo para el carcinoma de células basales: aunque la exposición al sol es la causa ambiental más importante de BCC en la población general, la relación entre la exposición al sol y el desarrollo de BCC en pacientes con NBCCS no está clara. Si bien la etnia es un factor reconocido que afecta la cantidad de CBC desarrollados por pacientes con NBCCS, y los pacientes con tipos de piel más oscura desarrollan menos tumores, las razones de la variabilidad en la cantidad de CBC siguen siendo en gran parte desconocidas.
La amplia distribución del sitio anatómico de los CBC sugiere que la exposición frecuente al sol puede no ser esencial para el desarrollo de CBC en los pacientes afectados [ 53 ]. Sin embargo, la observación de que hay más tumores en las áreas expuestas al sol sugiere que la exposición promueve el desarrollo de BCC en pacientes con NBCCS [ 56 ]. El papel de la exposición al sol en la patogenia del CBC en pacientes con CCNB está respaldado por el hallazgo de que los tumores de individuos con un número bajo de CBC tienen menos mutaciones somáticas de firma ultravioleta (UV) en comparación con los tumores de individuos con un número elevado de tumores. [ 57 ].
Los pacientes con NBCCS son particularmente sensibles a los efectos de la radiación ionizante, y el desarrollo de múltiples CBC dentro de los campos irradiados en los pacientes afectados está bien descrito [ 54,58-61 ]. La síntesis de ADN se induce de forma anormal en las células NBCCS irradiadas, y esta anomalía puede proporcionar la mutación posterior necesaria para el desarrollo del tumor en pacientes con NBCCS que han estado expuestos a radiación ionizante [ 62,63 ]. Debido a esto, la radioterapia generalmente se evita en pacientes con NBCCS.
Queratoquistes odontogénicos (mandíbula) - los queratoquistes odontogénicos (QQOs), también llamados tumores odontogénicos keratocystic, son lesiones quísticas del hueso que se alinean con el epitelio queratinizado y cree que se originan a partir de la lámina dental. A pesar de su histología blanda, estas lesiones son localmente destructivas, posiblemente debido a su expresión de heparanasa, que está regulada al alza [ 64 ]. Son de origen neoplásico más que evolutivo [ 65 ] y se caracterizan por un comportamiento clínico agresivo, incluida la afectación de los dientes y una alta tasa de recurrencia [ 66 ].
Las OKC asociadas con NBCCS tienen un inmunofenotipo diferente de los queratoquistes esporádicos [ 67 ]. En un estudio de las OKC esporádicas y asociadas a NBCCS, estas últimas tenían una expresión inmunohistoquímica aumentada de las proteínas erizo sónicas Shh, Gli1 y Smo [ 68 ].
Los quistes generalmente se desarrollan después de los siete años y alcanzan su punto máximo durante la segunda o tercera décadas [ 52,69 ], pero se han notificado en niños de tan solo cuatro años [ 50 ]. El número de quistes de la mandíbula promedia seis (rango informado, 1 a 28), a diferencia de los casos esporádicos, donde son típicamente solitarios [ 5,50 ]. A diferencia de los CBC, no existe una predilección racial [ 70 ].
Tres cuartas partes de las OKC están presentes en la mandíbula [ 50,71 ]. Las localizaciones más frecuentes en frecuencia decreciente son la región del tercer molar mandibular, la región del tercer molar superior y la región del primer y segundo molar mandibular [ 72 ]. Aproximadamente un tercio son asintomáticos y se detectan en el examen dental de rutina, mientras que el 50% presenta inflamación de la mandíbula, el 25% dolor leve y el 15% alteración del gusto [ 73 ].
Calcificación ectópica intracraneal . Aproximadamente el 65% de las personas afectadas tienen calcificación de la hoz del cerebro, pero esto aumenta del 80 al 90% de las personas mayores de 40 años [ 50,74 ]. Otras áreas de calcificación ectópica incluyen el diafragma de la silla turca en un 60 a un 80% (con un puente completo o parcial de la silla turca), la tienda del cerebelo en un 40% y el ligamento petroclinoide en un 20% [ 75 ].
Pits palmoplantar - Palmar y / o pozos plantares son altamente característico de SCCBN, que ocurre en aproximadamente 80 por ciento de los individuos afectados [ 50,76 ]. Son depresiones asintomáticas, no palpables, poco profundas (1 a 3 mm) en la piel de la palma y / o plantas que se deben a la ausencia parcial o total del estrato córneo (Foto 4). También se pueden encontrar en los lados, los espacios interdigitales y el dorso de los dedos de manos y pies [ 77 ]. El diagnóstico diferencial debe considerar la queratodermia puntiforme, la queratólisis con hoyos y las fosas palmar de la enfermedad de Darier, pero la distinción clínica suele ser sencilla.
Los pits generalmente se desarrollan durante los 20 años del paciente y más tarde, pero se han informado en pacientes mucho más jóvenes [ 54 ]. A diferencia del BCC, no hay diferencias raciales en la frecuencia de picaduras en los pacientes afectados con NBCCS [ 70 ]. El número de hoyos es variable, pero puede llegar a más de 500, sobre todo en personas de edad avanzada [ 77 ]. Son permanentes y no aumentan ni disminuyen con el tiempo. Remojar las manos en agua durante 10 a 15 minutos puede hacer que su apariencia sea más pronunciada [ 5 ].
CARACTERÍSTICAS MENORES
Facies características y macrocefalia: muchos pacientes con NBCCS tienen una apariencia facial "tosca" característica que consiste en abombamiento frontal, macrocefalia (80 por ciento), hipertelorismo (5 por ciento), cejas arqueadas (40 por ciento) y paladar, puente nasal ensanchado (60 por ciento) y prognatismo mandibular (35 por ciento) [ 5,50,52,78,79 ]. En el 50 al 60 por ciento de las personas afectadas, hay milia dispersos en la cara entre los BCC.
Tumores cerebrales: los meduloblastomas se desarrollan en el 2 al 5 por ciento de los pacientes con NBCCS, con un predominio masculino de 3: 1 [ 47,80,81 ]. Es de destacar que los pacientes con NBCCS debido a mutaciones SUFU tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar un meduloblastoma infantil [ 3,12,47 ]. A diferencia de los meduloblastomas esporádicos, que se presentan con mayor frecuencia entre los 6 y los 10 años, los meduloblastomas se presentan característicamente a los tres años en individuos con CCNB [ 82 ]. Este síndrome debe considerarse en cualquier niño atípicamente pequeño con meduloblastoma y en aquellos con tumores con histología nodular o desmoplásica [ 82,83 ].
Los meningiomas son los siguientes tumores cerebrales más frecuentes que se desarrollan en pacientes con NBCCS, aunque son mucho menos frecuentes que el meduloblastoma [ 52,84 ]. También se han notificado otros tumores y quistes que afectan al cerebro [ 52 ].
Tumores miogénicos - tumores con diferenciación miogénica, incluyendo rabdomioma fetal y rabdomiosarcoma (RMS), han sido reportados en un pequeño número de pacientes con SCCBN [ 85 ]. Los rabdomiomas fetales surgen típicamente en niños y adultos más jóvenes, predominantemente en la región de la cabeza y el cuello, no hacen metástasis y se curan únicamente mediante resección quirúrgica [ 86 ]. El RMS es el sarcoma de tejidos blandos más común de la infancia y la adolescencia. Puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo, pero los sitios primarios más comunes son la región de la cabeza y el cuello y el tracto genitourinario [ 87 ]. El tumor es localmente invasivo con alta propensión a metástasis a distancia a pulmón, médula ósea y hueso.
Anomalías esqueléticas: las anomalías esqueléticas ocultas son frecuentes en pacientes con NBCCS. Entre el 38 y el 60 por ciento tiene anomalías costales, incluidas costillas bífidas, ensanchamiento marcado de los extremos de las costillas anteriores y defectos de fusión y modelado de las costillas [ 50,52,88 ]. La espina bífida oculta puede considerarse un componente de la NBCCS, aunque no se ha documentado en todas las series [ 50,88 ].
Fibromas cardíacos - fibromas cardíacos se incrementan en frecuencia en pacientes con SCCBN, desarrollando en aproximadamente el 3 por ciento de los individuos afectados [ 6 ]. Estos son crecimientos benignos y casi todos se desarrollan dentro del miocardio ventricular. Aunque por lo general son asintomáticos, los fibromas cardíacos pueden producir alteraciones de la función del ventrículo izquierdo y defectos de conducción, lo que requiere resección [ 89,90 ].
Fibromas ováricos - fibromas ováricos se desarrollan en 15 a 25 por ciento de las niñas con SCNCB ya menudo están calcificados y bilaterales [ 5,6,50,91 ]. Otros tumores de ovario, incluidos los fibrosarcomas, rara vez se notifican [ 92 ].
Quistes Linfomesentéricos - individuales o múltiples quistes linfomesentéricos pueden ser vistos como un componente de SCCBN [ 91 ]. Suelen calcificarse y suelen ser asintomáticos.
Anomalías oculares: entre las anomalías oculares notificadas en pacientes con NBCCS se encuentran cataratas congénitas, colobomas (que afectan la coroides y el nervio óptico), nistagmo, estrabismo, hipertelorismo y telecanto (10 a 25 por ciento) [ 6,50,52 ]. El paladar hendido se observa en aproximadamente el 5 por ciento de las personas afectadas.
Otras anomalías: tanto las deformidades del pectus como la deformidad de Sprengel (hombros angostos e inclinados) son más frecuentes en individuos con NBCCS [ 5,50 ]. (Consulte "Enfermedades de la pared torácica y fisiología restrictiva" ).
Aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes tienen anosmia, que puede ser un signo de hipogonadismo hipogonadotrópico. Otras características hipogonadales incluyen criptorquidia, ginecomastia y escaso vello facial o corporal [ 5,93 ].
En aproximadamente el 5% de los pacientes con NBCCS se observan anomalías renales menores, a menudo diagnosticadas de forma incidental o en la autopsia [ 52 ]. Los informes de casos dispersos indican la asociación ocasional de otras neoplasias con NBCCS, como rabdomioma fetal [ 91,94 ], linfoma no Hodgkin [ 95 ], linfoma de Hodgkin, melanoma, leucemia linfoide crónica, leiomiosarcoma de tejidos blandos, carcinoma de mama y pulmón y sinonasal carcinoma indiferenciado (SNUC) [ 96 ].
DIAGNÓSTICO
Criterios de diagnóstico: el diagnóstico del síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) es clínico y se basa en el hallazgo de dos criterios principales o uno mayor y dos menores [ 48,97 ]. Los criterios principales incluyen:
●Más de dos carcinomas de células basales (CBC) o uno menor de 20 años
●Queratoquiste odontogénico de la mandíbula probado por histología
●Tres o más fosas palmar o plantares
●Calcificación laminar (en forma de hoja) de la hoz del cerebro o evidencia clara de calcificación en un individuo menor de 20 años
●Costillas bífidas, fusionadas o marcadamente extendidas
●Familiar de primer grado con NBCCS
Los criterios menores incluyen:
●Meduloblastoma infantil
●Malformaciones congénitas: labio leporino o paladar hendido, protuberancia frontal, cara tosca, hipertelorismo moderado o severo
●Otras anomalías esqueléticas: deformidad de Sprengel, marcada deformidad del pectus, marcada sindactilia de los dedos
●Anomalías radiológicas: formación de puentes en la silla turca, anomalías vertebrales como hemivertebras, fusión o elongación de los cuerpos vertebrales, defectos de modelado de las manos y los pies o lucencias en forma de llama de las manos o los pies.
●Fibroma de ovario
En lactantes con antecedentes familiares de NBCCS, se puede lograr un diagnóstico precoz con el uso de radiografías de detección para buscar calcificación de la hoz, anomalías de las costillas o fibromas ováricos calcificados [ 5 ]. Sin embargo, como las personas con NBCCS son susceptibles a la irradiación de rayos X, el número de estudios radiológicos debe limitarse tanto como sea posible, especialmente en niños.
Evaluación diagnóstica : los siguientes estudios están indicados en pacientes con sospecha de NBCCS para confirmar el diagnóstico y evaluar la extensión de la enfermedad:
●La radiografía de cráneo o la tomografía computarizada (TC) pueden demostrar una hoz del cerebro calcificada, un puente completo o parcial de la silla turca o una raíz nasal ensanchada.
●Se recomiendan las radiografías panorámicas para identificar queratoquistes odontogénicos; La resonancia magnética (RM) puede ser superior para demostrar la composición interna y la estructura de los quistes [ 98 ].
●Radiografía de tórax para documentar anomalías costales (p. Ej., Costillas bífidas).
●Las radiografías de manos y pies muestran lucencias en forma de llama (lesiones óseas líticas) en el 30% de las radiografías de manos y en el 17% de las de pie [ 50 ].
●Biopsia de piel de lesiones sospechosas de CBC. Las características histopatológicas del CBC incluyen nódulos y / o hebras de células basaloides atípicas que muestran empalizada nuclear, apoptosis celular y actividad mitótica dispersa en la dermis (imagen 5 y 6). Puede observarse formación de hendiduras artefactos entre los lóbulos tumorales y el estroma circundante, que puede ser mucinoso. La elastosis solar suele estar presente en la dermis.
Figura 5. Carcinoma nodular de células basales.
Figura 6. Carcinoma nodular de células basales.
Pruebas de genética molecular - En pacientes en los que el diagnóstico clínico es en cuestión, la identificación de una línea germinal heterocigotos PTCH1 , SUFU , o PTCH2 variante patógena en ADN de linfocitos establece el diagnóstico de SCCBN [ 1 ]. Los enfoques de las pruebas moleculares incluyen pruebas seriadas de un solo gen, el uso de un panel multigénico y pruebas genómicas más completas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial del síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) incluye varios síndromes que comparten algunas de las características clínicas del NBCCS, que incluyen [ 99 ]:
●Síndrome de Sotos - El síndrome de Sotos 1 (MIM # 117550), o síndrome de deleción 5q35, es un síndrome de sobrecrecimiento caracterizado por macrocefalia, rasgos faciales característicos (incluyendo frente protuberante e hipertelorismo) y anomalías esqueléticas, cerebrales y cardíacas [ 100 ].
●Síndrome de Bazex: el síndrome de Bazex-Dupré-Christol (también llamado síndrome de Bazex o atrophoderma folicular y carcinomas de células basales [CBC]) es un trastorno dominante ligado al cromosoma X caracterizado por hipotricosis congénita, atrofodermia folicular, milia y múltiples CBC [ 101 ].
●Síndrome de Rombo: el síndrome de Rombo es un síndrome genético caracterizado por atrofia folicular facial, atrofodermia vermiculatum, milia múltiple, hipotricosis, vasodilatación periférica con cianosis, tricoepiteliomas y predisposición a desarrollar CBC [ 102,103 ].
●Síndrome de Brooke-Spiegler: el síndrome de Brooke-Spiegler es un trastorno autosómico dominante poco frecuente que se caracteriza por múltiples tumores benignos de la piel anexiales (espiradenoma, cilindroma y tricoepitelioma) [ 104 ]. El examen histopatológico diferenciará estos tumores de los CBC "nevoides" con forma de etiqueta cutánea en el NBCCS.
MANEJO
El tratamiento de las personas con síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) requiere un enfoque multidisciplinario. Los aspectos importantes en el tratamiento de los pacientes afectados incluyen la vigilancia del desarrollo de cánceres y complicaciones relacionadas con el síndrome y el tratamiento específico de los tumores y los queratoquistes odontogénicos.
Vigilancia : las personas diagnosticadas con NBCCS corren el riesgo de desarrollar neoplasias benignas y malignas a una edad temprana. Se han propuesto las siguientes recomendaciones basadas en el consenso de expertos para la vigilancia de los pacientes con NBCCS [ 105 ].
En portadores de mutaciones de PTCH1 (bajo riesgo de meduloblastoma):
●Visitas regulares a un dermatólogo anualmente a los 10 años, con mayor frecuencia después del primer diagnóstico de CBC
●Ecocardiograma de referencia en la infancia, exámenes dentales con radiografía de la mandíbula cada 12 a 18 meses a partir de los ocho años y una ecografía de ovario a los 18 años
●No se permiten exámenes radiográficos para meduloblastoma a menos que estén relacionados con un examen neurológico, cambios en la circunferencia de la cabeza u otros signos o síntomas inusuales
En portadores de mutaciones SUFU (alto riesgo de meduloblastoma):
●Igual que los portadores de la mutación PTCH1 , con la excepción de que no se realizan radiografías de mandíbula, ya que no se han descrito queratoquistes.
●Examen de detección adicional de meduloblastoma: considere la realización de imágenes por resonancia magnética (IRM) cerebral cada cuatro meses hasta los tres años y luego cada seis meses por resonancia magnética cerebral hasta los cinco años
Tratamiento de los carcinomas de células basales : debido a la gran cantidad de lesiones, el tratamiento de los carcinomas de células basales (BCC) en pacientes con NBCCS puede ser extremadamente difícil.
No existe un enfoque basado en la evidencia para el manejo de múltiples lesiones en pacientes con NBCCS, y las opciones de tratamiento son las mismas que para el BCC esporádico.
La escisión quirúrgica es el tratamiento de primera línea para las lesiones que son limitadas en número y para las de crecimiento rápido. Para tumores localmente agresivos y para aquellos ubicados en áreas de alto riesgo, la cirugía micrográfica de Mohs es preferible a la escisión convencional.
Dado que las escisiones quirúrgicas múltiples son a menudo una fuente de malestar, dolor y desfiguración para los pacientes con NBCCS, los enfoques quirúrgicos y no quirúrgicos alternativos pueden ser opciones valiosas en pacientes con numerosos tumores nodulares pequeños o tumores superficiales. Estos incluyen legrado y electrodesecación (C&E), terapia con láser, terapias tópicas y terapia fotodinámica (TFD)
●La C&E es más apropiada para CBC superficiales o nodulares de bajo riesgo en el tronco o las extremidades, pero no se recomienda para CBC con características clínicas e histológicas que sugieran un riesgo elevado de recurrencia tumoral [ 106 ].
●La terapia con láser de dióxido de carbono puede ser una modalidad útil en pacientes seleccionados para tumores en áreas de bajo riesgo y ha demostrado eficacia en combinación con la escisión controlada microscópicamente (cirugía micrográfica de Mohs) [ 107-111 ].
●Las lesiones superficiales pueden tratarse con fluorouracilo tópico al 5% o crema de imiquimod al 5%. En varios informes, la crema de imiquimod al 5% aplicada tres días a la semana ha demostrado una eficacia considerable para los CBC superficiales en los pacientes afectados [ 112-117 ]. El imiquimod es menos eficaz para los CBC nodulares [ 112 ].
●Existe una experiencia cada vez mayor con la TFD en pacientes con NBCCS [ 118,119 ]. Como ocurre con los CBC esporádicos, la TFD parece ser más eficaz para las lesiones superficiales [ 111 ]. Una de las ventajas de la TFD es que se pueden tratar varios BCC contiguos en una sesión.
●No se recomienda la radioterapia para el tratamiento de BCC en pacientes con NBCCS, dada su sensibilidad a las radiaciones ionizantes y el riesgo de inducción de nuevos BCC.
Carcinomas de células basales metastásicos y localmente avanzados : vismodegib y sonidegib , inhibidores orales de molécula pequeña de Smoothened (SMO) que bloquean la activación de la vía del erizo sónico (SHH), ofrecen un nuevo enfoque para pacientes con enfermedad metastásica o para pacientes que no tienen más susceptible a la terapia local [ 120,121 ].
Un ensayo aleatorizado que incluyó a 41 pacientes con NBCCS encontró que vismodegib fue más eficaz que el placebo para ralentizar la tasa de desarrollo de BCC y reducir la carga tumoral [ 122]. En este ensayo, los pacientes fueron tratados con 150 mg por día de vismodegib (n = 26) o placebo (n = 15) durante 1 a 15 meses (media, 8 meses). A los tres meses, se detectó una incidencia media por paciente significativamente menor de nuevos CBC elegibles quirúrgicamente en el grupo de tratamiento activo que en el grupo placebo (2 versus 29 CBC por año). Además, el tamaño del tumor disminuyó en mayor medida en los pacientes que recibieron vismodegib que en los que recibieron placebo, y algunos pacientes lograron una remisión completa. Los efectos adversos de vismodegib incluyeron pérdida del gusto, calambres musculares, pérdida de cabello y pérdida de peso y llevaron a la interrupción del tratamiento en 14 de 26 pacientes (54 por ciento). Además, los tumores volvieron a crecer después de la interrupción del fármaco. En la siguiente fase abierta, 37 pacientes continuaron con vismodegib hasta por 36 meses [123 ]. En los 11 pacientes inicialmente asignados al placebo, vismodegib redujo el desarrollo de nuevos CBC elegibles quirúrgicamente en comparación con el placebo (0,4 frente a 30 CBC por año). Sin embargo, solo unos pocos pacientes toleraron vismodegib de forma continua durante los 36 meses completos.
También se ha informado sobre el recrecimiento de tumores a pesar de la terapia continua en pacientes con tumores que habían respondido inicialmente al vismodegib [ 124,125 ]. En una serie de 28 pacientes (incluidos 5 pacientes con NBCCS) con un total de 230 CBC avanzados y no avanzados, se detectó el recrecimiento tumoral durante el tratamiento en 6 pacientes (21%) y afectó al 5% de todos los tumores [ 124 ]. El tiempo medio hasta el recrecimiento del tumor fue de 56 semanas. Se desconoce el motivo de esta ocurrencia. (Ver "Tratamiento sistémico de carcinomas de células escamosas cutáneos y basocelulares avanzados no susceptibles de terapias locales", sección sobre 'Vismodegib' ).
El sonidegib oral a una dosis diaria de 200 mg ha mostrado una eficacia similar a la del vismodegib en el tratamiento del CCB localmente avanzado o metastásico [ 121,126-128 ]. (Ver "Tratamiento sistémico de carcinomas de células escamosas cutáneos y basocelulares avanzados no susceptibles de terapias locales", sección sobre 'Sonidegib' ).
El sonidegib tópico se evaluó en un ensayo aleatorizado en el que se trataron 27 BCC de ocho pacientes con NBCCS con sonidegib tópico o vehículo dos veces al día durante cuatro semanas [ 129 ]. Se observaron respuestas completas o parciales en 12 de 13 lesiones tratadas con sonidegib en comparación con 1 de 14 lesiones tratadas con placebo.
Prevención de los carcinomas de células basales : se debe aconsejar a los pacientes con CCNB que minimicen la exposición a la luz ultravioleta y que eviten la radiación ionizante terapéutica y diagnóstica (p. Ej., Se prefiere la RM a la tomografía computarizada [TC]), si es posible [ 58 ].
La nicotinamida oral (vitamina B3), un suplemento dietético disponible sin receta, a la dosis de 500 mg dos veces al día se evaluó para la prevención del cáncer de piel no melanoma en un ensayo aleatorizado de fase III que incluyó a 386 participantes que habían tenido al menos dos cánceres de piel en los cinco años anteriores [ 130 ]. A los 12 meses, la tasa de nuevos CBC fue un 20 por ciento más baja en el grupo de nicotinamida en comparación con el grupo de placebo.
Los retinoides orales ( isotretinoína y acitretina ) han demostrado cierta eficacia para la quimioprevención de cánceres de piel distintos del melanoma en poblaciones de alto riesgo [ 131,132 ]. Sin embargo, no hay estudios que evalúen la eficacia de los retinoides sistémicos como agentes quimiopreventivos para pacientes con NBCCS. Al menos un informe sugiere que la isotretinoína en dosis bajas (10 mg al día) es ineficaz para prevenir BCC adicionales en pacientes que han tenido dos o más BCC esporádicos [ 133 ]. Debido a la necesidad de dosis moderadas a altas, el grado limitado de beneficio y sus efectos adversos, los retinoides orales rara vez se usan.
Queratoquistes odontogénicos
Cirugía: el tratamiento de elección es la escisión quirúrgica amplia y el legrado con extracción de los dientes asociados por un cirujano oral-maxilofacial u otorrinolaringólogo experimentado [ 5,52 ]. En algunos casos, puede ser necesario un injerto óseo y de nervio alveolar. Una revisión retrospectiva de 10 años de 83 casos de queratoquistes odontogénicos sugiere que la marsupialización seguida de enucleación da como resultado la tasa de recurrencia más baja [ 134 ]. El examen histopatológico del tejido es importante porque se han notificado varios casos de transformación maligna en carcinoma de células escamosas [ 135-137 ].
La recurrencia puede deberse a una extirpación incompleta, restos de la lámina dental dentro de la mandíbula o la presencia de quistes satélites. En una revisión de más de 6000 queratoquistes esporádicos y sindrómicos tratados con diversas técnicas quirúrgicas, la tasa de recidiva de los asociados con NBCCS fue del 35% [ 66 ].
Vismodegi : se ha informado de reducción del tamaño o resolución de los queratoquistes odontogénicos en algunos pacientes con CCNB tratados con vismodegib , un inhibidor oral de la vía HH aprobado para el tratamiento del CCB avanzado [ 138 ]. (Ver "Tratamiento sistémico de los carcinomas de células escamosas cutáneos y basocelulares avanzados que no son susceptibles de terapias locales", sección sobre 'Vismodegib' ).
Una serie de seis pacientes con nueve queratoquistes odontogénicos para los que se disponía de RM inicial fueron tratados con vismodegib 150 mg al día durante 11 a 24 meses [ 139 ]. La resonancia magnética posterior al tratamiento mostró una reducción del 50 por ciento del diámetro más largo de los queratoquistes en cuatro de seis pacientes. En un paciente con resolución completa de una lesión, no hubo recurrencia nueve meses después de suspender el fármaco. Todos los pacientes experimentaron efectos adversos leves a moderados de pérdida del gusto, calambres musculares y caída del cabello; tres pacientes requirieron un breve descanso con el fármaco.
Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para determinar la función, la eficacia a largo plazo y el régimen de mantenimiento de vismodegib para el tratamiento de los queratoquistes odontogénicos.
Meduloblastomas: en pacientes con CCNB, la radioterapia para meduloblastomas induce cientos de CCB difíciles de manejar y debe evitarse [ 59,140 ]. El tratamiento del meduloblastoma se analiza en detalle por separado. (Consulte "Tratamiento y pronóstico del meduloblastoma" ).
Deficiencia de vitamina D: los pacientes con NBCCS que adoptan medidas estrictas de protección solar tienen un mayor riesgo de deficiencia de vitamina D y pueden requerir suplementos de vitamina D. En un estudio de cohorte retrospectivo de 41 pacientes con NBCCS, la prevalencia de deficiencia de vitamina D (nivel de 25 [OH] D ≤ 20 ng / ml) fue significativamente mayor que la informada en la población general (56 frente a 18%) [ 141 ]. Por lo tanto, los médicos deben ser conscientes del potencial de deficiencia de vitamina D en pacientes con NBCCS. (Consulte "Deficiencia de vitamina D en adultos: definición, manifestaciones clínicas y tratamiento" ).
ASESORAMIENTO GENETICO
Se recomienda la derivación a un genetista para obtener asesoramiento para pacientes y familias con síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS). Aproximadamente del 70 al 80 por ciento de las personas diagnosticadas con NBCCS tienen un padre afectado [ 1 ]. Desde SCCBN es un trastorno autosómico dominante, la descendencia tiene un riesgo 50 por ciento de heredar el PTCH1 o SUFU variante patógena.
Se recomienda una consulta genética actualizada antes de la edad fértil, para que el individuo afectado pueda comprender mejor sus propios riesgos y opciones reproductivos. Se recomienda la derivación temprana para una consulta genética antes del embarazo y la planificación de embarazos para las parejas interesadas en el diagnóstico prenatal.
PRONÓSTICO
El síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) generalmente no se asocia con un aumento de la mortalidad. Sin embargo, el pronóstico es reservado para aquellos con carcinoma de células basales metastásico (BCC) o meduloblastoma.
REFERENCIAS
Evans DG, Farndon PA. Síndrome de carcinoma nevoide de células basales. En: GeneReviews, Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al (Eds), Universidad de Washington, Seattle, Seattle (WA) 1993.
GORLIN RJ, GOLTZ RW. Epitelioma basocelular nevoide múltiple, quistes mandibulares y costilla bífida. Un síndrome. N Engl J Med 1960; 262: 908.
Smith MJ, Beetz C, Williams SG y col. Las mutaciones de la línea germinal en SUFU causan meduloblastoma infantil asociado al síndrome de Gorlin y redefinen el riesgo asociado con las mutaciones de PTCH1. J Clin Oncol 2014; 32: 4155.
Cohen MM Jr. Síndrome de carcinoma basocelular nevoide: biología molecular y nuevas hipótesis. Int J Oral Maxillofac Surg 1999; 28: 216.
Shanley S, Ratcliffe J, Hockey A, et al. Síndrome de carcinoma nevoide de células basales: revisión de 118 individuos afectados. Am J Med Genet 1994; 50: 282.
Evans DG, Ladusans EJ, Rimmer S, et al. Complicaciones del síndrome del carcinoma basocelular nevoide: resultados de un estudio poblacional. J Med Genet 1993; 30: 460.
Evans DG, Howard E, Giblin C y col. Incidencia de nacimiento y prevalencia de síndromes propensos a tumores: estimaciones de un servicio de registro genético familiar del Reino Unido. Am J Med Genet A 2010; 152A: 327.
Anderson DE, Taylor WB, Falls HF, Davidson RT. El síndrome del carcinoma nevoide de células basales. Am J Hum Genet 1967; 19:12.
Fujii K, Ohashi H, Suzuki M y col. La mutación por desplazamiento de marco en el gen PTCH2 puede causar el síndrome de carcinoma nevoide de células basales. Fam Cancer 2013; 12: 611.
Fan Z, Li J, Du J y col. Una mutación sin sentido en PTCH2 subyace a la NBCCS heredada de forma dominante en una familia china. J Med Genet 2008; 45: 303.
Xu LL, Li TJ. [Alteraciones del gen PTCH2 en tumores odontogénicos queratoquísticos asociados con el síndrome de carcinoma nevoide de células basales]. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2008; 40:15.
Evans DG, Oudit D, Smith MJ, et al. Primera evidencia de correlaciones genotipo-fenotipo en el síndrome de Gorlin. J Med Genet 2017; 54: 530.
Farndon PA, Del Mastro RG, Evans DG, Kilpatrick MW. Ubicación del gen del síndrome de Gorlin. Lancet 1992; 339: 581.
Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulous PG, et al. Mutaciones del homólogo humano de Drosophila parcheado en el síndrome del carcinoma nevoide de células basales. Cell 1996; 85: 841.
Johnson RL, Rothman AL, Xie J y col. Homólogo humano de patched, un gen candidato para el síndrome del nevo de células basales. Science 1996; 272: 1668.
Unden AB, Holmberg E, Lundh-Rozell B, et al. Mutaciones en el homólogo humano de Drosophila parcheado (PTCH) en carcinomas de células basales y el síndrome de Gorlin: diferentes mecanismos in vivo de inactivación de PTCH. Cancer Res 1996; 56: 4562.
Goldstein AM, Stewart C, Bale AE y col. Localización del gen del síndrome del carcinoma nevoide de células basales. Am J Hum Genet 1994; 54: 765.
Lam CW, Leung CY, Lee KC y col. Nuevas mutaciones en el gen PATCHED en el síndrome del nevo de células basales. Mol Genet Metab 2002; 76:57.
Aszterbaum M, Rothman A, Johnson RL y col. Identificación de mutaciones en el gen PATCHED humano en carcinomas basocelulares esporádicos y en pacientes con síndrome del nevo basocelular. J Invest Dermatol 1998; 110: 885.
Wicking C, Shanley S, Smyth I, et al. La mayoría de las mutaciones de la línea germinal en el síndrome del carcinoma nevoide de células basales conducen a una terminación prematura de la proteína PATCHED y no son evidentes correlaciones genotipo-fenotipo. Am J Hum Genet 1997; 60:21.
Zhang H, Ping XL, Lee PK y col. Papel de los genes PTCH y p53 en el carcinoma de células basales de inicio temprano. Am J Pathol 2001; 158: 381.
Teh MT, Blaydon D, Chaplin T, et al. El mapeo de microarrays de polimorfismo de un solo nucleótido en todo el genoma en carcinomas de células basales revela la disomía uniparental como un evento somático clave. Cancer Res 2005; 65: 8597.
Gailani MR, Ståhle-Bäckdahl M, Leffell DJ, et al. El papel del homólogo humano de Drosophila parcheado en carcinomas de células basales esporádicos. Nat Genet 1996; 14:78.
Wolter M, Reifenberger J, Sommer C y col. Mutaciones en el homólogo humano del gen parcheado de polaridad del segmento de Drosophila (PTCH) en carcinomas de células basales esporádicos de piel y tumores neuroectodérmicos primitivos del sistema nervioso central. Cancer Res 1997; 57: 2581.
Bodak N, Queille S, Avril MF, et al. Niveles altos de mutaciones genéticas parcheadas en carcinomas de células basales de pacientes con xeroderma pigmentoso. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 5117.
D'Errico M, Calcagnile A, Canzona F, et al. Firma de mutación UV en genes supresores de tumores implicados en la carcinogénesis cutánea en pacientes con xeroderma pigmentoso. Oncogene 2000; 19: 463.
Levanat S, Gorlin RJ, Fallet S, et al. Un modelo de dos resultados para los defectos del desarrollo en el síndrome de Gorlin. Nat Genet 1996; 12:85.
Knudson AG Jr. Mutación y cáncer: estudio estadístico del retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68: 820.
Berger AH, Knudson AG, Pandolfi PP. Un modelo continuo para la supresión de tumores. Nature 2011; 476: 163.
Gailani MR, Bale AE. Genes del desarrollo y cáncer: papel del parche en el carcinoma de células basales de piel. J. Natl Cancer Inst. 1997; 89: 1103.
Stand DR. La vía de señalización del erizo y su papel en el carcinoma de células basales. Cancer Metastasis Rev 1999; 18: 261.
Grachtchouk V, Grachtchouk M, Lowe L y col. La magnitud de la actividad de señalización del erizo define el fenotipo del tumor de piel. EMBO J 2003; 22: 2741.
Dahmane N, Lee J, Robins P y col. Activación del factor de transcripción Gli1 y la vía de señalización Sonic hedgehog en tumores de piel. Nature 1997; 389: 876.
Ruiz i Altaba A, Sánchez P, Dahmane N. Gli y el erizo en el cáncer: tumores, embriones y células madre. Nat Rev Cancer 2002; 2: 361.
Ghali L, Wong ST, Green J y col. La proteína Gli1 se expresa en carcinomas de células basales, queratinocitos de la vaina de la raíz externa y una subpoblación de células mesenquimales en la piel humana normal. J Invest Dermatol 1999; 113: 595.
Alcedo J, Ayzenzon M, Von Ohlen T, et al. El gen suavizado de Drosophila codifica una proteína de membrana de siete pasos, un receptor putativo de la señal hedgehog. Cell 1996; 86: 221.
Xie J, Murone M, Luoh SM y col. Activación de mutaciones suavizadas en el carcinoma basocelular esporádico. Nature 1998; 391: 90.
Eichberger T, Regl G, Ikram MS, et al. FOXE1, una nueva diana transcripcional de GLI2 se expresa en la epidermis humana y el carcinoma de células basales. J Invest Dermatol 2004; 122: 1180.
Green J, Leigh IM, Poulsom R, Quinn AG. El desarrollo de carcinoma de células basales está asociado con la inducción de la expresión del factor de transcripción Gli-1. Br J Dermatol 1998; 139: 911.
Wicking C, Smyth I, Bale A. La vía de señalización del erizo en la tumorigénesis y el desarrollo. Oncogene 1999; 18: 7844.
Duman-Scheel M, Weng L, Xin S, Du W. Hedgehog regula el crecimiento y la proliferación celular induciendo Ciclina D y Ciclina E. Nature 2002; 417: 299.
Skoda AM, Simovic D, Karin V, et al. El papel de la vía de señalización Hedgehog en el cáncer: una revisión completa. Bosn J Basic Med Sci 2018; 18: 8.
Oro AE, Higgins KM, Hu Z, et al. Carcinomas de células basales en ratones que sobreexpresan Sonic hedgehog. Science 1997; 276: 817.
Nagano T, Bito T, Kallassy M, et al. Sobreexpresión del homólogo humano de Drosophila parcheado (PTCH) en tumores de piel: especificidad para el carcinoma de células basales. Br J Dermatol 1999; 140: 287.
Zedan W., Robinson PA, Markham AF, High AS. Expresión del receptor Sonic Hedgehog "PATCHED" en carcinomas de células basales y queratoquistes odontogénicos. J Pathol 2001; 194: 473.
Ohki K, Kumamoto H, Ichinohasama R, et al. Mutaciones del gen PTC y expresión de SHH, PTC, SMO y GLI-1 en queratoquistes odontogénicos. Int J Oral Maxillofac Surg 2004; 33: 584.
Waszak SM, Northcott PA, Buchhalter I y col. Espectro y prevalencia de predisposición genética en meduloblastoma: un estudio genético retrospectivo y validación prospectiva en una cohorte de ensayo clínico. Lancet Oncol 2018; 19: 785.
Jones EA, Sajid MI, Shenton A, Evans DG. Carcinomas de células basales en el síndrome de gorlin: una revisión de 202 pacientes. J Skin Cancer 2011; 2011: 217378.
MacDonald DS. Una revisión sistemática de la literatura sobre el síndrome del carcinoma nevoide de células basales que afecta a los asiáticos orientales y europeos del norte. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2015; 120: 396.
Kimonis VE, Goldstein AM, Pastakia B, et al. Manifestaciones clínicas en 105 personas con síndrome de carcinoma nevoide de células basales. Am J Med Genet 1997; 69: 299.
Yasar B, Byers HJ, Smith MJ y col. Las variantes comunes modifican la edad de aparición de los carcinomas de células basales en el síndrome de Gorlin. Eur J Hum Genet 2015; 23: 708.
Gorlin RJ. Síndrome de carcinoma nevoide de células basales. Medicine (Baltimore) 1987; 66:98.
Solis DC, Kwon GP, Ransohoff KJ, et al. Factores de riesgo para el carcinoma de células basales en pacientes con síndrome de nevo de células basales: desarrollo de un registro de pacientes con síndrome de nevo de células basales. JAMA Dermatol 2017; 153: 189.
Howell JB. Síndrome de carcinoma nevoide de células basales. Perfil de factores genéticos y ambientales en oncogénesis. J Am Acad Dermatol 1984; 11:98.
Huq AJ, Bogwitz M, Gorelik A y col. Estudio de cohorte del síndrome de Gorlin con énfasis en el fenotipado estandarizado y la evaluación de la calidad de vida. Intern Med J 2017; 47: 664.
Goldstein AM, Bale SJ, Peck GL, DiGiovanna JJ. Exposición al sol y carcinomas basocelulares en el síndrome del carcinoma nevoide basocelular. J Am Acad Dermatol 1993; 29:34.
Chiang A, Jaju PD, Batra P, et al. Estabilidad genómica en el carcinoma sindrómico de células basales. J Invest Dermatol 2018; 138: 1044.
Frentz G, Munch-Petersen B, Wulf HC y col. El síndrome del carcinoma nevoide de células basales: sensibilidad a la irradiación ultravioleta y de rayos X. J Am Acad Dermatol 1987; 17: 637.
O'Malley S, Weitman D, Olding M, Sekhar L. Múltiples neoplasias después de la irradiación craneoespinal por meduloblastoma en un paciente con síndrome de carcinoma nevoide de células basales. Reporte de un caso. J Neurosurg 1997; 86: 286.
Wollenberg A, Peter RU, Przybilla B. Carcinomas basocelulares superficiales múltiples (basalomatosis) después de la irradiación con cobalto. Br J Dermatol 1995; 133: 644.
Stavrou T, Bromley CM, Nicholson HS y col. Factores pronósticos y neoplasias malignas secundarias en el meduloblastoma infantil. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 23: 431.
Fujii K, Suzuki N, Ishijima S y col. Actividad anormal de síntesis de ADN inducida por rayos X en células del síndrome del carcinoma nevoide de células basales. Biochem Biophys Res Commun 1997; 240: 269.
Mancuso M, Pazzaglia S, Tanori M, et al. El carcinoma de células basales y su desarrollo: conocimientos de los tumores inducidos por radiación en ratones deficientes en Ptch1. Cancer Res 2004; 64: 934.
Katase N, Nagatsuka H, Tsujigiwa H y col. Análisis de la naturaleza neoplásica y el potencial biológico del tumor odontogénico queratoquístico asociado al síndrome de carcinoma de células basales esporádico y nevoide. J Oral Pathol Med 2007; 36: 550.
Agaram NP, Collins BM, Barnes L, et al. Análisis molecular para demostrar que los queratoquistes odontogénicos son neoplásicos. Arch Pathol Lab Med 2004; 128: 313.
Chrcanovic BR, Gomez RS. Probabilidad de recurrencia de los tumores odontogénicos queratoquísticos: un análisis de 6427 casos. J Craniomaxillofac Surg 2017; 45: 244.
Kolár Z, Geierová M, Bouchal J, et al. Análisis inmunohistoquímico del potencial biológico de los queratoquistes odontogénicos. J Oral Pathol Med 2006; 35:75.
Hoyos Cadavid AM, Kaminagakura E, Rodrigues MFSD, et al. Evaluación inmunohistoquímica de las proteínas de la vía de señalización Sonic Hedgehog (Shh, Ptch1, Ptch2, Smo, Gli1, Gli2 y Gli3) en queratoquistes odontogénicos esporádicos y sindrómicos. Clin Oral Investig 2019; 23: 153.
Howell JB, Anderson DE. "El nevo de células basales" por Howell y Caro, enero de 1959. Comentario: El síndrome del carcinoma nevoide de células basales. Arch Dermatol 1982; 118: 813.
Goldstein AM, Pastakia B, DiGiovanna JJ, et al. Hallazgos clínicos en dos familias afroamericanas con síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCC). Am J Med Genet 1994; 50: 272.
Myoung H, Hong SP, Hong SD y col. Queratoquiste odontogénico: revisión de 256 casos por recidiva y parámetros clínico-patológicos. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001; 91: 328.
Brannon RB. El queratoquiste odontogénico. Un estudio clínico-patológico de 312 casos. Parte I. Características clínicas. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1976; 42:54.
Chenevix-Trench G, Wicking C, Berkman J, et al. Localización adicional del gen para el síndrome del carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) en 15 familias de Australasia: ligamiento y pérdida de heterocigosidad. Am J Hum Genet 1993; 53: 760.
Ratcliffe JF, Shanley S, Ferguson J, Chenevix-Trench G. La implicación diagnóstica de la calcificación falcina en radiografías simples de cráneo de pacientes con síndrome de nevus de células basales y la incidencia de calcificación falcina en sus familiares y dos grupos de control. Br J Radiol 1995; 68: 361.
Dunnick NR, Jefe GL, Peck GL, Yoder FW. Síndrome del carcinoma nevoide de células basales: manifestaciones radiográficas que incluyen lesiones quísticas de las falanges. Radiology 1978; 127: 331.
Gutiérrez MM, Mora RG. Síndrome de carcinoma nevoide de células basales. Revisión y reporte de caso de un paciente con síndrome de nevo de células basales unilateral. J Am Acad Dermatol 1986; 15: 1023.
Howell JB, Mehregan AH. Seguimiento de las fosas en el síndrome del carcinoma nevoide de células basales. Arch Dermatol 1970; 102: 586.
Rahbari H, Mehregan AH. Epitelioma de células basales (carcinoma) en niños y adolescentes. Cancer 1982; 49: 350.
Southwick GJ, Schwartz RA. El síndrome del nevo de células basales: desastres ocurridos en una serie de 36 pacientes. Cancer 1979; 44: 2294.
Evans DG, Farndon PA, Burnell LD, et al. La incidencia del síndrome de Gorlin en 173 casos consecutivos de meduloblastoma. Br J Cancer 1991; 64: 959.
Lacombe D, Chateil JF, Fontan D, Battin J. Meduloblastoma en el síndrome del carcinoma nevoide de células basales: informes de casos y revisión de la literatura. Genet Couns 1990; 1: 273.
Amlashi SF, Riffaud L, Brassier G, Morandi X. Síndrome del carcinoma nevoide de células basales: relación con el meduloblastoma desmoplásico en la infancia. Un estudio poblacional y revisión de la literatura. Cancer 2003; 98: 618.
Brugières L, Remenieras A, Pierron G, et al. Alta frecuencia de mutaciones SUFU de la línea germinal en niños menores de 3 años con meduloblastoma desmoplásico / nodular. J Clin Oncol 2012; 30: 2087.
Mortimer PS, Geaney DP, Liddell K, Dawber RP. Síndrome de nevo de células basales y meningioma intracraneal. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47: 210.
Hettmer S, Teot LA, Kozakewich H y col. Tumores miogénicos en el síndrome del carcinoma nevoide de células basales. J Pediatr Hematol Oncol 2015; 37: 147.
Walsh SN, Hurt MA. Rabdomioma cutáneo fetal: reporte de un caso y revisión histórica de la literatura. Am J Surg Pathol 2008; 32: 485.
Wang C. Rabdomiosarcoma infantil: avances recientes y perspectivas. J Dent Res 2012; 91: 341.
Ratcliffe JF, Shanley S, Chenevix-Trench G. La prevalencia de anomalías esqueléticas congénitas cervicales y torácicas en el síndrome del nevo de células basales; una revisión de radiografías de cuello uterino y tórax en 80 pacientes con BCNS. Br J Radiol 1995; 68: 596.
Jones KL, Wolf PL, Jensen P y col. El síndrome de Gorlin: un trastorno determinado genéticamente asociado con un tumor cardíaco. Am Heart J 1986; 111: 1013.
Cho JM, Danielson GK, Puga FJ y col. Resección quirúrgica de fibromas cardíacos ventriculares: resultados tempranos y tardíos. Ann Thorac Surg 2003; 76: 1929.
Gorlin RJ. Síndrome de carcinoma nevoide de células basales. Dermatol Clin 1995; 13: 113.
Kraemer BB, Silva EG, Sneige N. Fibrosarcoma de ovario. Un nuevo componente en el síndrome del carcinoma nevoide de células basales. Am J Surg Pathol 1984; 8: 231.
Wallace DC, Murphy KJ, Kelly L, Ward WH. El síndrome del nevo de células basales. Informe de una familia con anosmia y un caso de hipopituitarismo hipogonadotrófico. J Med Genet 1973; 10:30.
DiSanto S, Abt AB, Boal DK, Krummel TM. Rabdomioma fetal y síndrome de carcinoma nevoide de células basales. Pediatr Pathol 1992; 12: 441.
Pereira CM, Lopes AP, Meneghini AJ, et al. Linfoma oral difuso de células B no Hodgkin asociado al síndrome de Gorlin-Goltz: reporte de un caso con un año de seguimiento. Indian J Pathol Microbiol 2011; 54: 388.
Sobota A, Pena M, Santi M, Ali Ahmed A. Carcinoma nasosinusal indiferenciado en un paciente con síndrome de carcinoma nevoide de células basales. Int J Surg Pathol 2007; 15: 303.
Bree AF, Shah MR, BCNS Colloquium Group. Declaración de consenso del primer coloquio internacional sobre el síndrome del nevo de células basales (BCNS). Am J Med Genet A 2011; 155A: 2091.
Palacios E, Serou M, Restrepo S, Rojas R. Queratoquistes odontogénicos en el síndrome del carcinoma nevoide de células basales (Gorlin): evaluación por TC y RM. Ear Nose Throat J 2004; 83:40.
Schierbeck J, Vestergaard T, Bygum A. Genodermatosis asociadas al cáncer de piel: una revisión de la literatura. Acta Derm Venereol 2019; 99: 360.
Edmondson AC, Kalish JM. Síndromes de crecimiento excesivo. J Pediatr Genet 2015; 4: 136.
Torrelo A, Sprecher E, Mediero IG, et al. ¿Qué síndrome es este? Síndrome de Bazex-Dupre-Christol. Pediatr Dermatol 2006; 23: 286.
Michaëlsson G, Olsson E, Westermark P. El síndrome de Rombo: un trastorno familiar con atrofodermia vermiculada, milia, hipotricosis, tricoepiteliomas, carcinomas de células basales y vasodilatación periférica con cianosis. Acta Derm Venereol 1981; 61: 497.
van Steensel MA, Jaspers NG, Steijlen PM. Un caso de síndrome de Rombo. Br J Dermatol 2001; 144: 1215.
Kazakov DV. Síndrome de Brooke-Spiegler y variantes fenotípicas: una actualización. Head Neck Pathol 2016; 10: 125.
Foulkes WD, Kamihara J, Evans DGR, et al. Vigilancia del cáncer en el síndrome de Gorlin y el síndrome de predisposición al tumor rabdoide. Clin Cancer Res 2017; 23: e62.
Blixt E, Nelsen D, Stratman E. Tasas de recurrencia de tipos histológicos agresivos de carcinoma de células basales después del tratamiento con electrodesecación y legrado solo. Dermatol Surg 2013; 39: 719.
Doctoroff A, Oberlender SA, Purcell SM. Rejuvenecimiento facial con láser de dióxido de carbono en el tratamiento de un paciente con síndrome de carcinoma nevoide de células basales. Dermatol Surg 2003; 29: 1236.
Nouri K, Chang A, Trent JT, Jiménez GP. Ultrapulse CO2 utilizado para el tratamiento exitoso de carcinomas de células basales que se encuentran en pacientes con síndrome de nevo de células basales. Dermatol Surg 2002; 28: 287.
Grobbelaar AO, Horlock N, Gault DT. Síndrome de Gorlin: el papel del láser de dióxido de carbono en el manejo del paciente. Ann Plast Surg 1997; 39: 366.
Krunic AL, Viehman GE, Madani S, Clark RE. Escisión quirúrgica controlada microscópicamente combinada con vaporización de CO2 por ultrapulso en el tratamiento de un paciente con síndrome de carcinoma nevoide de células basales. J Dermatol 1998; 25:10.
Kopera D, Cerroni L, Fink-Puches R, Kerl H. Diferentes modalidades de tratamiento para el manejo de un paciente con el síndrome de carcinoma nevoide de células basales. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 937.
Micali G, De Pasquale R, Caltabiano R, et al. Tratamiento tópico con imiquimod de carcinomas basocelulares superficiales y nodulares en pacientes afectados por el síndrome del nevo basocelular: informe preliminar. J Dermatolog Treat 2002; 13: 123.
Stockfleth E, Ulrich C, Hauschild A, et al. Tratamiento exitoso de carcinomas basocelulares en un síndrome de carcinoma nevoide basocelular con imiquimod tópico al 5%. Eur J Dermatol 2002; 12: 569.
Micali G, Lacarrubba F, Nasca MR, De Pasquale R. El uso de crema de imiquimod al 5% para el tratamiento del carcinoma de células basales como se observa en el síndrome de Gorlin. Clin Exp Dermatol 2003; 28 Supl. 1:19.
Kagy MK, Amonette R. El uso de crema de imiquimod al 5% para el tratamiento de carcinomas de células basales superficiales en un paciente con síndrome de nevo de células basales. Dermatol Surg 2000; 26: 577.
Vereecken P, Monsieur E, Petein M, Heenen M. Aplicación tópica de imiquimod para el tratamiento del carcinoma basocelular facial de alto riesgo en el síndrome de Gorlin. J Dermatolog Treat 2004; 15: 120.
Ferreres JR, Macaya A, Jucglà A, et al. Cientos de carcinomas de células basales en un paciente con síndrome de Gorlin-Goltz curados con crema de imiquimod al 5%. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: 877.
Chapas AM, Gilchrest BA. Terapia fotodinámica de área amplia para el tratamiento de múltiples carcinomas de células basales en un paciente con síndrome de carcinoma nevoide de células basales. J Drugs Dermatol 2006; 5: 3.
Itkin A, Gilchrest BA. Terapia fotodinámica con ácido delta-aminolevulínico y luz azul para el tratamiento de carcinomas basocelulares múltiples en dos pacientes con síndrome de carcinoma nevoide basocelular. Dermatol Surg 2004; 30: 1054.
Epstein EH. Carcinomas basocelulares: ataque del erizo. Nat Rev Cancer 2008; 8: 743.
Dummer R, Ascierto PA, Basset-Seguin N, et al. Sonidegib y vismodegib en el tratamiento de pacientes con carcinoma de células basales localmente avanzado: una opinión conjunta de expertos. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020; 34: 1944.
Tang JY, Mackay-Wiggan JM, Aszterbaum M, et al. Inhibición de la vía del erizo en pacientes con síndrome de nevo de células basales. N Engl J Med 2012; 366: 2180.
Tang JY, Ally MS, Chanana AM, et al. Inhibición de la vía hedgehog en pacientes con síndrome de nevo de células basales: resultados finales del ensayo de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lancet Oncol 2016; 17: 1720.
Chang AL, Oro AE. Evaluación inicial de la regeneración tumoral después de vismodegib en el carcinoma de células basales avanzado. Arch Dermatol 2012; 148: 1324.
Chang AL, Atwood SX, Tartar DM, Oro AE. Escisión quirúrgica después de la terapia neoadyuvante con vismodegib para un carcinoma de células basales localmente avanzado y carcinomas basales resistentes en el síndrome de Gorlin. JAMA Dermatol 2013; 149: 639.
Xie P, Lefrançois P. Eficacia, seguridad y comparación de los inhibidores del erizo sónico en los carcinomas de células basales: una revisión sistemática y un metanálisis. J Am Acad Dermatol 2018; 79: 1089.
Migden MR, Guminski A, Gutzmer R, et al. Tratamiento con dos dosis diferentes de sonidegib en pacientes con carcinoma de células basales (BOLT) localmente avanzado o metastásico: un ensayo de fase 2 multicéntrico, aleatorizado y doble ciego. Lancet Oncol 2015; 16: 716.
Lear JT, Migden MR, Lewis KD y col. Eficacia y seguridad a largo plazo de sonidegib en pacientes con carcinoma de células basales metastásico y localmente avanzado: análisis de 30 meses del estudio aleatorizado de fase 2 BOLT. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 372.
Skvara H, Kalthoff F, Meingassner JG y col. Tratamiento tópico de los carcinomas basocelulares en el síndrome del carcinoma basocelular nevoide con un inhibidor suavizado. J Invest Dermatol 2011; 131: 1735.
Chen AC, Martin AJ, Choy B y col. Un ensayo aleatorizado de fase 3 de nicotinamida para la quimioprevención del cáncer de piel. N Engl J Med 2015; 373: 1618.
Chen K, Craig JC, Shumack S. Retinoides orales para la prevención de cánceres de piel en receptores de trasplantes de órganos sólidos: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios. Br J Dermatol 2005; 152: 518.
Kraemer KH, DiGiovanna JJ, Moshell AN y col. Prevención del cáncer de piel en el xeroderma pigmentoso con el uso de isotretinoína oral. N Engl J Med 1988; 318: 1633.
Tangrea JA, Edwards BK, Taylor PR, et al. Terapia a largo plazo con isotretinoína en dosis bajas para la prevención del carcinoma de células basales: un ensayo clínico multicéntrico. Grupo de estudio del carcinoma de células basales con isotretinoína. J. Natl Cancer Inst. 1992; 84: 328.
Habibi A, Saghravanian N, Habibi M, et al. Tumor odontogénico queratoquístico: un estudio retrospectivo de 10 años de 83 casos en una población iraní. J Oral Sci 2007; 49: 229.
Anand VK, Arrowood JP Jr, Krolls SO. Potencial maligno del queratoquiste odontogénico. Otolaryngol Head Neck Surg 1994; 111: 124.
Goldenberg D, Sciubba J, Koch W, Tufano RP. Tumores odontogénicos malignos: una experiencia de 22 años. Laringoscopio 2004; 114: 1770.
Scheer M, Koch AM, Drebber U, Kübler AC. Carcinoma intraóseo primario de los maxilares que surge de un quiste odontogénico: reporte de un caso. J Craniomaxillofac Surg 2004; 32: 166.
Goldberg LH, Landau JM, Moody MN y col. Resolución de queratoquistes odontogénicos de la mandíbula en el síndrome de nevo de células basales con GDC-0449. Arch Dermatol 2011; 147: 839.
Ally MS, Tang JY, Joseph T, et al. El uso de vismodegib para reducir los tumores odontogénicos queratoquísticos en pacientes con síndrome de nevo de células basales. JAMA Dermatol 2014; 150: 542.
Walter AW, Pivnick EK, Bale AE, Kun LE. Complicaciones del síndrome de carcinoma nevoide de células basales: reporte de un caso. J Pediatr Hematol Oncol 1997; 19: 258.
Tang JY, Wu A, Linos E y col. Alta prevalencia de deficiencia de vitamina D en pacientes con síndrome de nevo de células basales. Arch Dermatol 2010; 146: 1105.