Un hombre de 69 años fue evaluado en la clínica de neurología de este hospital debido a un empeoramiento progresivo de su ataxia.
El paciente había estado bien hasta 9 años antes de esta evaluación, cuando desarrolló una marcha anormal y una coordinación deficiente. No podía caminar en línea recta; chocaba contra las paredes cuando caminaba por un pasillo. También tuvo dificultad para leer las señales de tránsito mientras conducía y notó un cambio en la calidad de su voz. El paciente fue evaluado en la clínica de neurología de otro hospital e inició fisioterapia.
Durante los siguientes años, los síntomas empeoraron gradualmente a pesar de la fisioterapia. El paciente ya no podía conducir ni jugar al golf y usaba un andador de forma intermitente debido a la inestabilidad. Tenía caídas frecuentes, incluida una que le provocó fracturas en seis costillas. Sus cambios en el habla empeoraron, de modo que ya no podía cantar. El paciente fue derivado a la clínica de neurología de este hospital para su evaluación.
En la clínica de neurología, el paciente refirió deposiciones frecuentes, aproximadamente 10 por día. No tenía vértigo, aturdimiento, pérdida de audición, temblor, disfunción eréctil, alteraciones del sueño o incontinencia urinaria. Refirió una sensación de desorientación visual con el movimiento de la cabeza y con cambios en la dirección de la mirada. Tenía antecedentes de hiperlipidemia. Los medicamentos incluían atorvastatina, cetirizina y un multivitamínico; no se conocen alergias a medicamentos. El paciente se había mudado recientemente de un área urbana en el sureste de los Estados Unidos a un área suburbana de Nueva Inglaterra. Bebía una copa de vino todas las noches; el consumo adicional de alcohol provocaba un empeoramiento de la ataxia y la disartria. Anteriormente había fumado cinco cigarrillos al día, pero había dejado de fumar 30 años antes de esta evaluación; no consumía drogas ilícitas.
La madre del paciente había fallecido de insuficiencia cardíaca a una edad avanzada y su padre había fallecido tras un ictus e infarto de miocardio a los 70 años. El paciente tenía dos hijos adultos sanos. Sus dos hermanos y una de sus hermanas tenían celiaquía; Según los informes, la hermana también caminaba arrastrando los pies. La hija de la hermana había recibido un diagnóstico de síndrome de Turner y había sido atendida por un neurólogo por una alteración del equilibrio. El nieto de un hermano también tenía enfermedad celíaca y una alteración de la marcha ( Figura 1 ).
Figura 1. Historia familiar.
Se muestra una representación de la historia familiar del paciente obtenida en el momento de la presentación a nuestro hospital. El cuadrado negro indica el paciente. En sombreado se indica los miembros de la familia con trastornos del equilibrio o de la marcha. Shown is a representation of the patient’s family history obtained at presentation. Las barras indican los miembros fallecidos de la familia.
La temperatura era de 36,6 ° C, la presión arterial de 136/88 mm Hg y el pulso de 72 latidos por minuto. El paciente estaba alerta, orientado y atento y proporcionó una historia detallada. Tenía disartria moderada, con deterioro de la frecuencia, el ritmo y la claridad del habla. Un examen oculomotor reveló mirada completa y conjugada en todas direcciones; tenía movimientos de persecución suaves intactos, pero movimientos sacádicos lentos y dismétricos. Los resultados de una prueba de impulso cefálico fueron anormales, con movimientos sacádicos correctivos notados bilateralmente. El tono normal y la fuerza completa estaban presentes en todos los grupos musculares principales de brazos y piernas. Los reflejos eran 2+ y simétricos en las rodillas pero ausentes en los tobillos. Las respuestas plantares fueron flexoras bilateralmente. El golpeteo rápido de los dedos índices sobre los pulgares fue disrítmico y descoordinado. La prueba dedo-nariz-dedo reveló un leve temblor intencional. Las pruebas de talón a espinilla revelaron movimientos espasmódicos simétricos con movimientos laterales en las espinillas. Los sentidos de la vibración y de la posición de las articulaciones en las piernas estaban profundamente disminuidos: el paciente no podía sentir la vibración en los dedos de los pies, tenía una capacidad disminuida para sentir la vibración en las rodillas y tenía dificultad para discernir la posición del dedo gordo del pie con los ojos cerrados. Había influencia en su postura, independientemente de si tenía los ojos abiertos, y no podía pararse con los pies juntos. El paciente caminaba sin apoyo. Tenía un andar de base ancha con considerables movimientos rígidos, espasmódicos y tambaleantes de las piernas. No podía mantener el equilibrio en una postura en tándem o caminar con un paso en tándem. Los sentidos de la vibración y de la posición de las articulaciones en las piernas estaban profundamente disminuidos: el paciente no podía sentir la vibración en los dedos de los pies, tenía una capacidad disminuida para sentir la vibración en las rodillas y tenía dificultad para discernir la posición del dedo gordo del pie con los ojos cerrados. Había influencia en su postura, independientemente de si tenía los ojos abiertos, y no podía pararse con los pies juntos.
El hemograma completo y los niveles sanguíneos de electrolitos fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal, hepática y tiroidea; no se detectaron anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y la tiroglobulina. Los niveles sanguíneos de cianocobalamina, ácido metilmalónico, vitamina E y hemoglobina glucosilada eran normales; No se detectaron anticuerpos anti-descarboxilasa del ácido glutámico ni anticuerpos transglutaminasa tisular. Los resultados de la electroforesis de proteínas séricas fueron normales. Las pruebas genéticas no revelaron mutaciones en genes asociados con la ataxia espinocerebelosa tipos 1, 2, 3, 6 y 8. Las pruebas clínicas de la función del otolito revelaron potenciales miogénicos evocados vestibulares anormales en el lado izquierdo. Los estudios de conducción nerviosa revelaron respuestas ausentes o apenas detectables en los nervios surales bilaterales, nervio peroneo superficial izquierdo, nervio mediano izquierdo, nervio cubital izquierdo, y nervio radial derecho. Los resultados de los estudios de conducción nerviosa motora fueron normales, al igual que los resultados de una evaluación modificada de la deglución de bario. Según los informes, una evaluación previa en otro hospital por diarrea crónica había sido normal, sin evidencia de malabsorción.
La resonancia magnética (MRI) de la cabeza ( Figura 2 ), realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló una leve pérdida difusa de volumen parenquimatoso y una pérdida prominente de volumen cerebeloso, que afecta más notablemente al vermis y los hemisferios cerebelosos superiores. Hubo un leve aplanamiento del margen superior del mesencéfalo y la relación entre el mesencéfalo y la protuberancia ventral se redujo levemente a 0,51 (rango de referencia,> 0,52). 1 El diámetro anteroposterior del mesencéfalo fue de 8,90 mm (rango de referencia,> 9,35). 1 No había señal anormal en la protuberancia y los pedúnculos cerebelosos medios eran normales. Hubo un infarto lacunar crónico del tálamo derecho.
Figura 2. Resonancia magnética de la cabeza.
Una imagen axial den T2 (Panel A), y una imagen axial en FLAIR (Panel B), obtenidas a nivel de los pedúnculos cerebelosos medios muestran moderada pérdida de volumen cerebeloso sin anomalías focales.
Una imagen sagital en T1 (Panel C), muestra moderada pérdida de volume del cerebelo en el vermis superior leve aplanamiento del margen superior del mesencéfalo, y una relación entre mesencéfalo y puente de 0,51. Un corte parasagital en T1 (Panel D), muestra pérdida de volumen de los hemisferios cerebrales predominantemente en la porción superior.
Se obtuvieron antecedentes adicionales y se hizo un diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El primer paso para desarrollar un diagnóstico diferencial para este paciente con ataxia y alteraciones del equilibrio es considerar cuidadosamente la localización anatómica y la evolución temporal de su trastorno.
LOCALIZACIÓN ANATÓMICA
El equilibrio, la marcha y la postura dependen de tres tipos de estímulos sensoriales: estímulos propioceptivos, vestibulares y visuales. El integrador de estas entradas es el cerebelo.
El equilibrio de este paciente estaba afectado debido al deterioro de múltiples sistemas. Había una sorprendente pérdida de la propiocepción en las piernas. Los estudios de conducción nerviosa revelaron respuestas ausentes o apenas detectables en los nervios surales bilaterales, el nervio peroneo superficial izquierdo, el nervio mediano izquierdo, el nervio cubital izquierdo y el nervio radial derecho, hallazgos que sugieren una anomalía sensorial no dependiente de la longitud, como la ganglionopatía de la raíz dorsal. Además, la prueba de impulso cefálico fue positiva bidireccionalmente, lo que sugiere una afectación adicional del sistema vestibular. Finalmente, había evidencia de deterioro en la función cerebelosa, con disartria cerebelosa (frecuencia, ritmo y claridad del habla alterados) y dismetría ocular.
CURSO DEL TIEMPO
El diagnóstico diferencial puede reducirse considerando el desarrollo temporal de los síntomas. El curso temporal de 9 años de la enfermedad de este paciente descarta causas agudas, como procesos metabólicos vasculares, infecciosos, parainfecciosos y tóxicos. El tiempo tampoco es adecuado para causas subagudas, como enfermedades inflamatorias e infiltrantes, enfermedades paraneoplásicas, enfermedades nutricionales o prionopatías. En casos raros, las mutaciones en PRNP pueden causar una prionopatía atípica con ataxia, diarrea y neuropatía de progresión lenta, 2 pero este paciente no tenía características asociadas como deterioro cognitivo o convulsiones. La historia prolongada de síntomas en este paciente es más consistente con una ataxia degenerativa crónica.
Las ataxias crónicas degenerativas se pueden clasificar según se trate de una causa conocida o desconocida. 3 En este paciente, la presencia de una neuropatía sensorial permite una mayor diferenciación ( tabla 1 ).
Tabla 1. Diagnóstico diferencial de ataxia en este paciente.
ATAXIAS CRÓNICAS DEGENERATIVAS
Ataxia de Friedreich
Las ataxias degenerativas crónicas asociadas con la neuropatía sensorial que tienen una causa conocida son predominantemente trastornos genéticos. La más común es la ataxia de Friedreich, un trastorno autosómico recesivo multisistémico asociado con ganglionopatía de la raíz dorsal y disfunción cerebelosa. Hay informes de casos raros de pacientes con un inicio muy tardío de ataxia de Friedreich, en quienes los síntomas se desarrollaron después de los 40 años. 5 Entre los pacientes con enfermedad de inicio tardío, puede haber una menor incidencia de características típicas, como arreflexia, miocardiopatía y escoliosis. Se pueden realizar pruebas genéticas para evaluar esta afección.
Deficiencias nutricionales
La presencia de un nivel normal de vitamina E puede descartar la ataxia con deficiencia de vitamina E. Esta condición se consideró en este paciente debido a su historial de diarrea crónica, aunque su examen previo para la diarrea no había revelado malabsorción. No había antecedentes de consumo excesivo de alcohol, deficiencia nutricional o cambios en el estado mental que sugirieran encefalopatía de Wernicke o degeneración cerebelosa relacionada con el alcohol.
Enfermedad celíaca
Este paciente tiene un fuerte historial familiar de enfermedad celíaca, lo que sugiere la posibilidad de ataxia por gluten, un diagnóstico controvertido que se define vagamente como ataxia asociada con pruebas serológicas positivas para la enfermedad celíaca (es decir, pruebas de IgA a gliadina e IgA o IgG a tejido transglutaminasa). 6La ataxia por gluten clásicamente causa ataxia apendicular y de la marcha junto con una neuropatía sensorial de fibras grandes. El desencadenante del gluten se ha cuestionado porque la ataxia por gluten puede ocurrir en ausencia de enteropatía, y existen informes mixtos sobre la eficacia de una dieta libre de gluten. Sin embargo, hay informes de reactividad cruzada de los anticuerpos del gluten con antígenos cerebelosos, y los pacientes con ataxia cerebelosa "esporádica" tienen una mayor frecuencia de pruebas serológicas positivas para la enfermedad celíaca que las poblaciones de control en algunos estudios. 6 La ataxia por gluten sigue siendo una consideración en este caso, aunque la escasa correlación entre ataxia y enfermedad celíaca en su familia hace que este sea un diagnóstico poco probable.
Otras ataxias genéticas
La neuropatía sensitiva atáxica, la disartria y la oftalmoparesia (SANDO) (Sensory ataxic neuropathy, dysarthria, and ophthalmoparesises) un trastorno autosómico recesivo que altera la función mitocondrial y, a veces, puede desarrollarse más adelante en la vida. 7 SANDO es un posible diagnóstico en este paciente por presentar ganglionopatía, ataxia y disartria. Sin embargo, no tenía otros rasgos característicos de SANDO, específicamente oftalmoparesia y síntomas episódicos como convulsiones, migrañas y mioclonías.
Este paciente no tiene antecedentes familiares de ataxia autosómica dominante, por lo que es poco probable que tenga uno de estos trastornos, que incluyen algunas de las ataxias espinocerebelosas más prevalentes asociadas con neuropatía periférica (tipos 1, 2, 3 y 6). 8 Además, las pruebas genéticas para estas ataxias espinocerebelosas fueron negativas. Su edad al inicio de los síntomas y las características clínicas no son compatibles con otras ataxias hereditarias asociadas con la neuropatía, incluidos dos trastornos autosómicos recesivos, ataxia con apraxia oculomotora y ataxia telangiectasia.
Atrofia multisistémica y parálisis supranuclear progresiva
Las ataxias crónicas degenerativas que tienen una causa desconocida o mal definida son consideraciones en este caso. Dos tipos tienen características neuropatológicas bien definidas. La atrofia de múltiples sistemas del tipo cerebeloso (MSA-C) es una α-sinucleinopatía caracterizada por la acumulación de α-sinucleína mal plegada en los oligodendrocitos. 9 La disartria es un rasgo común, pero otros rasgos característicos, incluida la disfunción autonómica temprana y el parkinsonismo concomitante, están ausentes en este paciente. La variante cerebelosa de la parálisis supranuclear progresiva (PSP-C) es una tauopatía caracterizada por la acumulación de tau mal plegada en neuronas y glía. 10Este trastorno poco común se manifiesta típicamente como disfunción frontotemporal y parkinsonismo. Es de destacar que la característica cardinal de la parálisis supranuclear progresiva, la parálisis de la mirada supranuclear, puede no estar presente inicialmente o, en casos raros, puede que nunca se desarrolle en pacientes con la variante cerebelosa. 11-13 En los estudios de imagen, la PSP-C se asocia con una atrofia desproporcionada del mesencéfalo en comparación con la protuberancia, mientras que la MSA-C se asocia con la atrofia de la protuberancia y los pedúnculos cerebelosos medios. 1 PSP-C, como MSA-C, puede asociarse con disartria y espasticidad. La PSP-C también se puede asociar con caídas prominentes y una marcha espasmódica y rígida, que estaban presentes en este paciente. Sin embargo, la neuropatía sensorial no es característica de ninguno de los trastornos, ni tampoco la vestibulopatía.
Ataxia cerebelosa, neuropatía y síndrome de arreflexia vestibular
Cuando evalué a este paciente, se había descrito recientemente un nuevo síndrome, que comprende ataxia cerebelosa progresiva, disfunción vestibular periférica y ausencia de potenciales de acción nerviosos sensoriales, lo que sugiere un déficit sensorial no dependiente de la longitud. En ese momento, el síndrome se denominó ataxia cerebelosa, neuropatía y síndrome de arreflexia vestibular (CANVAS) (Cerebellar Ataxia, Neuropathy, and Vestibular Areflexia Syndrome). 14 Los pacientes con CANVAS se describieron como habiendo marcada ganglionopatía sensorial que afecta a los ganglios de raíz dorsal y las células ganglionares de la vestibulares, trigémino, y faciales, junto con las células de Purkinje en el cerebelo. 15,16 Los datos más recientes confirmaron una pérdida de fibras mielinizadas grandes y pequeñas sin degeneración axonal activa. 17La videooculografía se describió como el método de elección para la detección tanto del reflejo vestibuloocular anormal con movimientos sacádicos correctivos como de los movimientos de seguimiento suaves y deficientes y las respuestas optocinéticas bilaterales. Otras características descritas en asociación con este síndrome incluyeron tos crónica, oscilopsia, disestesia, disfagia e hipotensión ortostática. Aunque la causa de CANVAS se desconocía en ese momento, un informe anterior que describía dos pares de hermanos afectados había sugerido la posibilidad de una herencia autosómica recesiva. 14
En este paciente con la tríada de ataxia cerebelosa, neuropatía y disfunción vestibular bilateral, el diagnóstico más probable es el síndrome clínico de CANVAS. Teniendo en cuenta los antecedentes familiares del paciente de caminar arrastrando los pies y enfermedad celíaca, se deben descartar causas inmunes y genéticas de este síndrome.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
ATAXIA CEREBELOSA, NEUROPATÍA Y SÍNDROME DE ARREFLEXIA VESTIBULAR. (CANVAS)
HISTORIA ADICIONAL
En este hospital, el paciente fue tratado inicialmente con vareniclina, que posteriormente se suspendió debido a que se desarrolló apatía y pesadillas. Durante los siguientes 3 años, las alteraciones de la marcha y la coordinación, la disartria y la disfagia empeoraron en gravedad. El paciente se volvió dependiente de un andador y luego requirió una silla de ruedas. La resonancia magnética de la cabeza realizada 2 años después del estudio inicial no reveló ningún cambio radiográficamente significativo en la pérdida de volumen cerebeloso; La resonancia magnética concurrente de la columna cervical y torácica reveló una enfermedad degenerativa del disco sin un cambio de señal en la médula espinal. Se desarrolló tos, diplopía progresiva, calambres musculares generalizados, aumento de la frecuencia urinaria y espasticidad en las piernas, así como debilidad leve en la pierna derecha. Hubo una desaceleración de los movimientos sacádicos a pesar de las excursiones completas de los movimientos oculares en todas direcciones.
Las pruebas genéticas adicionales no revelaron mutaciones patógenas ni expansiones repetidas en los genes FXN , POLG1 , APTX , SETX , TTPA y SIL1.o en genes mitocondriales asociados con los trastornos MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas), NARP (neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa) y MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular). Otras pruebas genéticas fueron negativas, incluidas las pruebas de mutaciones patogénicas o expansiones repetidas en genes asociados con ataxia espinocerebelosa tipos 5, 7, 10, 13, 14 y 17 y con DRPLA (atrofia dentatorubral-palidoluisiana). La secuenciación del exoma completo del paciente, su sobrina y su sobrino nieto no reveló variantes candidatas.
Las pruebas repetidas de IgA sérica para gliadina y transglutaminasa tisular revelaron títulos levemente elevados. El gluten se eliminó de la dieta, pero no hubo mejoría en los síntomas neurológicos. Se administró inmunoglobulina intravenosa y hubo una posible mejoría en la fuerza de la pierna derecha; sin embargo, la terapia se detuvo después de 3 meses porque no hubo disminución de la ataxia. Se inició tratamiento con riluzol.
Aproximadamente 4 años después de la presentación inicial en este hospital y 13 años después del desarrollo de la ataxia, el paciente se cayó en su casa y fue ingresado en otro hospital. Recibió un diagnóstico de neumonía por aspiración. Debido a su deterioro neurológico general, el paciente y su familia optaron por reorientar la atención hacia medidas de confort. El paciente falleció 3 semanas después de que se inició el cuidado de hospicio. En el momento de la muerte, la familia otorgó permiso para una autopsia limitada al cerebro y la médula espinal.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El examen neuropatológico macroscópico del cerebro se destacó por atrofia marcada del cerebelo, más prominente en la cara superior del vermis cerebeloso, así como en el núcleo subtalámico. La sustancia negra estaba marcadamente pálida, al igual que el locus ceruleus.
En el examen histológico ( Figura 3), hubo una pérdida global severa de neuronas de Purkinje tanto en el vermis como en los hemisferios cerebelosos laterales. El núcleo subtalámico y el núcleo dentado cerebeloso tenían evidencia de gliosis y pérdida de neuronas. La sustancia negra y el locus ceruleus tenían un marcado agotamiento de neuronas. La tinción inmunohistoquímica para tau y tau fosforilada mostró ovillos neurofibrilares globosos e hilos neuríticos dentro de estas dos estructuras; También se detectaron ovillos de tau neuronales y neuríticos y depósito de tau glial en todo el núcleo caudado, el putamen, el globo pálido y el núcleo subtalámico. En la sustancia blanca cerebelosa estaban presentes hebras inmunorreactivas a tau poco frecuentes. No hubo evidencia de cuerpos de Lewy u otros trastornos de α-sinucleína en la tinción inmunohistoquímica. La tinción inmunohistoquímica para β-amiloide y p62 fue negativa, mientras que la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43) estaba presente en una distribución normal. No hubo inclusiones cerebelosas positivas para ubiquitina. La tinción inmunohistoquímica con el uso de un anticuerpo marcador de enfermedades anti-expansión de poliglutamina (1C2) también fue negativa. Las secciones del nervio sural mostraron una depleción leve de los axones mielinizados grandes, y el examen del músculo dorsal ancho reveló una marcada variación en el tamaño de las fibras con numerosas fibras atróficas, hallazgos compatibles con atrofia neurogénica. El examen de la médula espinal reveló una leve pérdida axonal en los tractos sensoriales y motores. Las secciones del nervio sural mostraron una depleción leve de los axones mielinizados grandes, y el examen del músculo dorsal ancho reveló una marcada variación en el tamaño de las fibras con numerosas fibras atróficas, hallazgos consistentes con atrofia neurogénica. El examen de la médula espinal reveló una leve pérdida axonal en los tractos sensoriales y motores. Las secciones del nervio sural mostraron una depleción leve de los axones mielinizados grandes, y el examen del músculo dorsal ancho reveló una marcada variación en el tamaño de las fibras con numerosas fibras atróficas, hallazgos compatibles con atrofia neurogénica. El examen de la médula espinal reveló una leve pérdida axonal en los tractos sensoriales y motores.
Figura 3. Muestras de cerebro.
Tinción con hematoxilina y eosina de una sección de corteza de cerebelo (Panel A), la capa de Purkinje (P) está casi desprovista de neuronas de Purkinje y muestra gliosis de Bergmann. La sustancia blanca cerebelosa subyacente (W) muestra palidez y vacuolación (M indica la capa molecular y G la capa de células granulares). Estos hallazgos reflejan una pérdida de axones de neuronas de Purkinje. El recuadro muestra la capa de Purkinje en un paciente no afectado de una edad similar, con una población normal de neuronas de Purkinje (flechas). En tinción de Bodian (Panel B), que resalta las neuritas, la capa de Purkinje muestra una única neurona restante (punta de flecha) y "cestas vacías" (flechas), que son células en cesta sin Purkinje correspondiente neuronas las células en cesta son interneuronas que forman una sinapsis con neuronas de Purkinje y con frecuencia se conservan, indicando focos de pérdida de neuronas de Purkinje. La tinción con hematoxilina eosina de una sección de sustancia negra (Panel C) muestra un marcado agotamiento de neuronas con una rara neurona dopaminérgica restante (flecha) y circundantefocos de neuromelanina extraneuronal (punta de flecha), hallazgos que reflejan la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. Se encontraron hallazgos similares en el locus ceruleus. El recuadro muestra una maraña neurofibrilar globosa detectada en tinción inmunohistoquímica para tau, un hallazgo indicativo de tauopatía; enredos globosos estaban presentes tanto en la sustancia negra como en el locus ceruleus. La tinción inmunohistoquímica para tau fosforilada (Panel D) muestra inclusiones de tau en cuerpos de células neuronales (flechas) y en neuritas (puntas de flecha). A mayor aumento, hay una inclusión astrocítica copetuda (Panel E, flecha) y una inclusión oligodendroglial (Panel F, flecha); se encontraron inclusiones astrocíticas y oligodendrogliales. en el núcleo caudado, putamen, globo pálido, núcleo subtalámico y sustancia blanca cerebelosa.
En general, los hallazgos neuropatológicos fueron consistentes con degeneración cerebelosa y una tauopatía multisistémica acompañante. La atrofia cerebelosa y la pérdida de neuronas de Purkinje son consistentes con los hallazgos previamente descritos con CANVAS. 16 Sin embargo, los cambios neurodegenerativos observados en el tronco cerebral, núcleo dentado del cerebelo, y el núcleo subtalámico, junto con la distribución anatómica y celular de la tauopatía multisistémica, son más una reminiscencia de la parálisis supranuclear progresiva. La degeneración de la corteza cerebelosa no es una característica que se observa típicamente en pacientes con un diagnóstico patológico de parálisis supranuclear progresiva y no parece ser una característica destacada en el examen neuropatológico en pacientes con la variante cerebelosa (PSP-C). 9,10,13 Los estudios de autopsia no han informado tauopatía como un componente de CANVAS, pero estos estudios son limitados en número y alcance y pueden no reflejar todas las manifestaciones neuropatológicas de la enfermedad.
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
PARÁLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA O ATAXIA CEREBELOSA, NEUROPATÍA Y SÍNDROME DE ARREFLEXIA VESTIBULAR.
CONSIDERACIONES ADICIONALES
El diagnóstico histopatológico después de la autopsia fue PSP-C, especialmente porque no se conocía una base molecular de CANVAS en ese momento. Y, sin embargo, como médico tratante, pensé que este diagnóstico solo explicaba parcialmente las características clínicas del paciente, en particular la progresión agresiva en la fase tardía de la enfermedad. Las características de la presentación inicial del paciente a este hospital fueron consistentes con CANVAS. La vestibulopatía y la neuropatía sensorial no son manifestaciones clínicas de PSP-C y permanecieron sin explicación por ese diagnóstico en mi mente. No hubo disfunción cognitiva temprana, y hubo antecedentes familiares desconcertantes, aunque vagos. El paciente incluso finalmente tuvo una tos crónica, una característica inusual que se ha descrito consistentemente con CANVAS. Reconociendo las limitaciones de la secuenciación del exoma completo,
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALES
En 2019, dos grupos diferentes descubrieron que muchos casos de CANVAS fueron causados por expansiones bialélicas de un gen no asociado previamente con la enfermedad, RFC1 . 18,19 Al realizar análisis genéticos en familias que tenían dos o más miembros con el fenotipo CANVAS, ambos grupos combinaron el análisis de ligamiento con la secuenciación de próxima generación. Después de identificar el locus sospechoso, los grupos adoptaron diferentes estrategias bioinformáticas y de laboratorio para detectar la mutación expandida.
RFC1 se encuentra en el cromosoma 4p14. En el intrón 2 de RFC1 , hay un tramo repetido de cinco pares de bases (un pentanucleótido). Esto se conoce como repetición en tándem corta. El alelo normal consta de un pentanucleótido de cuatro bases de adenina y una base de guanina que se repite 11 veces: (AAAAG) 11 . Los investigadores encontraron que los pacientes con la lona tenido expansiones bialélicos de una secuencia mutada, de manera que la mayoría de los pacientes tenían de 400 a 2.000 repeticiones de un pentanucleotide de dos bases adenina y tres bases de guanina: (AAGGG) N . 18
Enviamos una muestra del ADN de este paciente a colegas de la Universidad de California, Los Ángeles, para analizar la expansión repetida. Usando un enfoque combinado que incluía análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de largo alcance y con cebado repetido, encontraron que el alelo normal estaba ausente y al menos un alelo expandido estaba presente; los hallazgos fueron altamente sugestivos de una expansión bialélica en RFC1 ( Figura 4 ). Se encontró que la sobrina y el sobrino nieto del paciente eran portadores heterocigotos, con un alelo expandido y un alelo normal.
Figura 4. Resultados de las pruebas de diagnóstico para CANVAS.
Se muestran los resultados de una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con cebado repetido análisis para la detección de una mutación asociada a ataxia cerebelosa, neuropatía y síndrome de arreflexia vestibular (CANVAS). A 5 ′ fluorescente cebador etiquetado en el locus del gen que precede a la expansión repetida (flanqueando cebador; flecha apuntando hacia la derecha) se usa junto con un cebador 3 ′ diseñado para detectar la expansión patológica repetida (repetición del cebador; flechas apuntando hacia la izquierda). La cuantificación de fluorescencia produce una "escalera", que ocurre cuando el cebador de repetición se une a secuencias complementarias en diferentes posiciones a lo largo de la expansión repetida, dando como resultado una familia de productos de PCR. Esta técnica identifica la presencia de al menos una repetición expandida pero solo puede proporcionar una estimación del tamaño real de la repetición. La eficiencia es más alto para repeticiones más cortas, lo que explica los picos más altos en el lado izquierdo. Un resultado positivo se confirma mediante un análisis de PCR convencional que muestra la ausencia de cualquier producto genético de tamaño normal en el paciente (no mostrado), lo que indica que la expansión es bialélica. En este caso, la prueba se realizó por el equipo del Dr. Brent Fogel en la Universidad de California, Los Ángeles.20
Aunque se ha estimado que el 85% de las mutaciones que causan enfermedades residen dentro de las secuencias codificantes del genoma, se ha cuestionado la precisión de esta estimación. 20 La mutación RFC1 es una expansión repetida en la región no codificante del genoma y, por lo tanto, no se identificó mediante la secuenciación clínica del exoma completo en este paciente. No es infrecuente no llegar a un diagnóstico genético concluyente: se identifican variantes en aproximadamente el 50% de los pacientes con presunta ataxia genética que se someten a secuenciación del exoma completo, y solo la mitad de estas variantes se clasifican como causales (es decir, patógenas o probablemente patógenas), con el resto clasificado como variantes de significado desconocido. 21La secuenciación del exoma completo no puede identificar expansiones repetidas o mutaciones intrónicas o cambios genéticos estructurales que ocurren con secuencias de ADN cromosómico intactas (p. Ej., Variaciones en el número de copias, aneuploidía o translocaciones equilibradas). Finalmente, las mutaciones en el ADN mitocondrial requieren análisis separados.
La secuenciación del genoma completo es una herramienta prometedora para despejar estos "puntos ciegos", lo que permite la identificación potencial de mutaciones en regiones no codificantes, así como variantes del número de copias. Las expansiones repetidas como la encontrada en este paciente son más difíciles de identificar y requieren una evaluación clínica con un arduo análisis de PCR específico del sitio, aunque están surgiendo herramientas bioinformáticas que ayudarán a identificarlas con la secuenciación del genoma completo. 19
A medida que obtengamos más datos genéticos de nuestros pacientes, el desafío de identificar variantes que sean relevantes y causen enfermedades se volverá más urgente. Es probable que tanto el fenotipado clínico riguroso como el desarrollo de herramientas biológicas que puedan estratificar variantes de importancia desconocida desempeñen un papel fundamental en este esfuerzo.
En este caso, la identificación de una lesión genética no codificante descrita recientemente identificó una causa genética específica de CANVAS. La ataxia relacionada con RFC1 debe considerarse en pacientes con neuropatía atáxica sensorial, especialmente cuando hay características asociadas de CANVAS como disfunción vestibular y cerebelosa y tos crónica. 17Los estudios de genética molecular futuros pueden arrojar luz sobre el producto génico causante y las implicaciones de un estado de portador heterocigoto. El hallazgo no reportado previamente de una tauopatía subraya aún más que un examen neuropatológico adicional en pacientes con CANVAS definido molecularmente será importante para definir el rango de características neuropatológicas subyacentes de la enfermedad. El descubrimiento de la lesión genética ha allanado el camino para estudios histopatológicos sistemáticos y un camino lógico hacia el modelado y la terapia de la enfermedad.
DIAGNOSTICO FINAL
ATAXIA CEREBELOSA, NEUROPATÍA Y SÍNDROME DE ARREFLEXIA VESTIBULAR DEBIDO A UNA EXPANSIÓN BIALÉLICA EN RFC1 .
Traducción de:
A 69-Year-Old Man with Ataxia
Vikram Khurana, M.B., B.S., Ph.D., Claudio M. de Gusmao, M.D., McKinley Glover, M.D., and Jeffrey Helgager, M.D., Ph.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2004992?query=featured_home
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