En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Una mujer de 32 años con una historia de 10 años de dolor abdominal se presentó en la consulta de gastroenterología para evaluación de dolor abdominal. Refirió episodios de dolor abdominal difuso y severo, que calificó con 10 en una escala de 0 a 10, donde 10 representa el peor dolor imaginable. Estos episodios ocurrieron cada mes o dos y generalmente duraron varios días. No estaban relacionados con sus ciclos menstruales y ocurrieron sin un precipitante aparente. Entre los episodios, ella informó que tenía dolor medio abdominal leve y tipo cólico casi todos los días, y la intensidad del dolor fluctuaba a lo largo del día. El dolor no se asoció con la ingesta de alimentos, pero se agravaba al correr. Había sido hospitalizada tres veces por episodios de dolor intenso.
PONENTE
En una mujer joven que presenta dolor abdominal episódico de agudo a crónico, el diagnóstico diferencial es amplio. Las posibles causas incluyen estreñimiento crónico, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y síndrome del intestino irritable (SII). La EII a menudo se asocia con síntomas sistémicos como fatiga, pérdida de peso, diarrea y artralgia. Se debe obtener una historia detallada de su función intestinal.
EVOLUCIÓN
Los episodios de dolor abdominal severo fueron seguidos de 3 a 4 días de estreñimiento, sin esfuerzo excesivo, digitación manual para defecar, sangre en las heces, pérdida de peso, fiebre o cambios en el apetito. La paciente informó haber tomado laxantes de venta libre cuando se presentó el dolor, después de lo cual tuvo heces blandas y alivio parcial del dolor. Su función intestinal era normal entre los episodios de dolor. Sus únicos medicamentos fueron un implante subdérmico de etonogestrel para la anticoncepción, que se había colocado 3 años antes de la presentación y resultó en amenorrea, cetirizina para las alergias estacionales y valaciclovir para la profilaxis del herpes simple. Antes de recibir el implante como anticonceptivo, había tomado anticonceptivos orales combinados durante al menos 5 años. Su historial médico quirúrgico se destacó por la extirpación de un quiste ovárico mediante laparotomía infraumbilical de línea media a los 16 años y un diagnóstico de fibromialgia a los 15 años. Nunca había fumado y corría maratones. Bebía alcohol socialmente. Ella informó un historial de abuso sexual infantil. Había probado múltiples dietas para bajar de peso, incluidas dietas cetogénicas. No había antecedentes familiares de EII o dolor abdominal similar a lo informado por el paciente.
PONENTE
La ausencia de diarrea, sangre en las heces, pérdida de peso y otros síntomas sistémicos argumentan en contra de la EII. Los síntomas episódicos graves plantean la posibilidad de angioedema o mastocitosis sistémica. Estas afecciones están asociadas con atopia y otras manifestaciones sistémicas, como erupciones cutáneas y urticaria. La historia de abuso sexual infantil de la paciente puede predisponerla a dolor abdominal o pélvico crónico y trastornos gastrointestinales funcionales. Su estreñimiento intermitente podría indicar síndrome de intestino irritable con estreñimiento, estreñimiento funcional, disfunción del suelo pélvico o una causa secundaria de estreñimiento, como hipotiroidismo o hipercalcemia. Algunos de los medicamentos que toma, como cetirizina, se han asociado con estreñimiento pero es poco probable que explique sus síntomas.
Dado el historial de estreñimiento de la paciente, está indicado el tacto rectal. Un aumento del del esfínter anal en reposo, reducción del descenso perineal (<2 cm) y contracción paradójica del suelo pélvico a la palpación y examen con el dedo durante el esfuerzo sugeriría disfunción del suelo pélvico como causa de estreñimiento. El examen físico de su dolor abdominal dolor debe incluir la evaluación del signo de Carnett: un área localizada de sensibilidad abdominal cuando el paciente tensa los músculos abdominales flexionando el cuello, lo que indica dolor abdominal musculoesquelético. Sin embargo, la naturaleza episódica de sus síntomas se opone tanto a la disfunción del suelo pélvico como al dolor músculo-esquelético abdominal.
Aunque los síntomas de la paciente no son causa de alarma (es decir, no incluyen vómitos, fiebres o hemorragia gastrointestinal), la gravedad de las exacerbaciones agudas del dolor es preocupante y requiere una evaluación adicional. Registros relacionados con sus hospitalizaciones deben obtenerse para revisar los resultados de evaluaciones anteriores.
EVOLUCIÓN
Durante hospitalizaciones anteriores, el dolor abdominal de la paciente se había manejado de forma conservadora, con reposo intestinal y opioides para el dolor. Las investigaciones incluyeron endoscopia digestiva alta (las muestras de biopsia duodenal fueron negativas para la enfermedad celíaca) y colonoscopia con examen del íleon terminal (los hallazgos fueron normales). Se habían obtenido varias tomografías computarizadas (TC) abdominales y pélvicas para determinar la causa del dolor agudo y eran normales o mostraban hallazgos inespecíficos. Durante su hospitalización más reciente, que ocurrió 3 días antes de la presentación ambulatoria actual, las pruebas de laboratorio revelaron un nivel bajo de sodio sérico (con un nadir de 124 mmol por litro), que se atribuyó a hipovolemia y se corrigió con la administración intravenosa de suero fisiológico. Otros niveles de electrolitos fueron normales. Durante esta hospitalización, se observó que el paciente parecía estar transitoriamente "fuera de sí", una condición que se pensó que estaba relacionada con el uso excesivo de medicamentos opioides para el dolor. Los proveedores expresaron su preocupación por el comportamiento de búsqueda de opioides. La evaluación psiquiátrica condujo al diagnóstico de trastorno de conversión.
Durante la visita ambulatoria actual, el paciente estaba alerta y orientada en tiempo y lugar y no estaba angustiada. Su índice de masa corporal era de 19,5 y pesaba 55,7 kg. Presentaba dolor abdominal a la palpación profunda, con signo de Carnett negativo y resultado normal en el tacto rectal, sin hallazgos que sugirieran disfunción del suelo pélvico. Un hemograma completo fue normal, al igual que los niveles de creatinina, nitrógeno ureico en sangre, ferritina, tirotropina y cortisol matutino en ayunas. El nivel de aspartato aminotransferasa fue de 48 U por litro (rango normal, 8 a 43) y el nivel de alanina aminotransferasa fue de 53 U por litro (rango normal, 7 a 45). El nivel de triptasa fue de 9,5 ng por mililitro (rango normal, <11,5), el nivel de inhibidor de esterasa C1 34 mg por decilitro (rango normal, 19 a 37), y el nivel de anticuerpos de transglutaminasa tisular (tTG) menos de 1,2 U por mililitro (rango normal, <4). Los niveles de IgA eran normales. Se inició Nortriptilina en una dosis de 10 mg por día como neuromodulador central para aliviar el presunto dolor abdominal funcional.
PONENTE
La insuficiencia suprarrenal puede causar dolor abdominal, estreñimiento e hiponatremia, pero el nivel normal de cortisol matutino no concuerda con este diagnóstico. Los niveles normales del inhibidor de la esterasa C1 y los niveles de triptasa argumentan en contra del angioedema y la mastocitosis sistémica, respectivamente. Junto con la historia de hallazgos normales en la biopsia del intestino delgado, el nivel normal de tTG-IgA (con niveles normales de IgA) no respalda el diagnóstico de enfermedad celíaca. El dolor abdominal funcional se diagnostica con frecuencia en pacientes para quienes un estudio diagnóstico extenso no ha sido revelador, y la nortriptilina, junto con la modificación de la dieta y la terapia cognitivo-conductual, pueden ser útiles si esa es la causa de los síntomas de la paciente. Su hiponatremia transitoria podría explicarse por una hipovolemia asociada con una disminución de la ingesta oral debido al dolor abdominal.
EVOLUCIÓN
El paciente regresó al servicio de urgencias 2 meses después con una historia de 3 días de dolor abdominal severo y sin evacuaciones intestinales o gases durante 1 día. Su pulso era de 107 latidos por minuto, presión arterial de 113/81 mm Hg, frecuencia respiratoria de 14 respiraciones por minuto y saturación de oxígeno del 100% mientras respiraba aire ambiente. Parecía incómoda y ansiosa, pero estaba orientada al tiempo y al lugar, hablaba con claridad y respondía adecuadamente a las preguntas. Sus membranas mucosas estaban secas y tenía taquicardia con ritmo regular. Su abdomen estaba difusamente sensible; los ruidos intestinales eran agudos. Los resultados de un tacto rectal fueron normales, sin evidencia de impactación fecal.
PONENTE
Aunque la paciente había tenido exploraciones por TC anteriores que no eran notables o no eran concluyentes, su dolor severo actual, la falta de eliminación de gases o evacuaciones intestinales durante 1 día y los hallazgos en el examen abdominal despiertan la preocupación de una obstrucción intestinal. Deben realizarse imágenes abdominales repetidas.
EVOLUCIÓN
El hemograma completo y los niveles de glucosa, creatinina, sodio, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, lactato y lipasa estaban dentro de los límites normales. El resultado de una prueba de embarazo en orina fue negativo y no se detectaron nitritos ni leucocitos en el análisis de orina. La TC con contraste del abdomen y la pelvis reveló solo una gran cantidad de heces.
En el servicio de urgencias se inició hidratación intravenosa (con cristaloides) y analgésicos (hidromorfona), y el dolor remitió y la taquicardia se resolvió. La paciente fue ingresada en el hospital y se inició tratamiento con tramadol y acetaminofén en sustitución de hidromorfona. El estreñimiento persistió a pesar del tratamiento con supositorio de bisacodilo, citrato de magnesio, sen y docusato por vía oral, lactulosa, polietilenglicol, fosfato de sodio y enema de aceite mineral. La ansiedad se trató con hidroxicina y lorazepam según fue necesario. En los días 2 y 3 de hospitalización, el paciente continuó con dolor abdominal intenso. En el tercer día de hospitalización, su nivel de sodio sérico cayó de 136 mmol por litro en el momento de la admisión a 128 mmol por litro. Dada la presunción de hiponatremia hipovolémica, se administraron 500 ml de solución salina normal por vía intravenosa, pero una medición repetida de los niveles de sodio obtenida más tarde ese día mostró una disminución adicional a 125 mmol por litro. La osmolalidad sérica fue 255 mOsm por kilogramo, la osmolalidad urinaria 413 mOsm por kilogramo y el nivel de sodio urinario 153 mmol por litro, todo lo cual sugirió el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). Se inició la restricción de agua y se suspendió el tramadol dada su rara asociación con hiponatremia. El nivel sérico de tirotropina fue de 2,4 mUI por litro (rango normal, 0,3 a 4,2) y el nivel de cortisol sérico matutino fue de 24 μg por decilitro (rango normal, 7 a 25).
PONENTE
Los estudios de laboratorio y de imagen han descartado obstrucción intestinal, enfermedad pancreaticobiliar, isquemia mesentérica, embarazo e infección del tracto urinario. La hiponatremia en el contexto de evidencia clínica de euvolemia es más consistente con SIADH. El dolor abdominal puede desencadenar un aumento de la secreción de hormona antidiurética y, cuando se combina con una ingesta oral inadecuada, puede causar hiponatremia. Aunque un escenario similar puede resultar de insuficiencia suprarrenal o hipotiroidismo, los niveles recientes de tirotropina y cortisol matutino del paciente fueron supuestamente normales. Otras causas incluyen anorexia nerviosa, diabetes mellitus, polidipsia psicógena y, en casos raros, porfirias. El bajo índice de masa corporal del paciente y los intentos previos de una dieta restrictiva generan preocupación por la anorexia nerviosa. Es poco probable que tenga diabetes mellitus dado su nivel normal de glucosa en ayunas. La polidipsia psicógena también es poco probable en un entorno hospitalario monitoreado. La porfiria aguda intermitente está alta en el diagnóstico diferencial debido a su dolor abdominal intenso episódico, hiponatremia, cambios en el estado mental en un ingreso anterior y edad (las mujeres jóvenes y de mediana edad son las más comúnmente afectadas). El tratamiento de la hiponatremia se basa en la corrección del problema subyacente y la restricción de líquidos para reducir la ingesta de agua libre y, en la hiponatremia grave, iniciar la solución salina hipertónica. Sin embargo, el grado de hiponatremia en este paciente no justifica el tratamiento con solución salina hipertónica.
EVOLUCIÓN
El día 4 de hospitalización, la paciente permanecía estreñida y un enema de contraste hidrosoluble reveló impactación fecal en el colon transverso. El nivel de sodio en suero cayó a 122 mmol por litro. Para el sexto día de hospitalización, su estreñimiento y dolor abdominal habían disminuido gradualmente con el tratamiento con laxantes, y la hiponatremia había disminuido con la restricción de líquidos. Debido a la constelación de dolor abdominal severo recurrente, hiponatremia y manifestaciones neuropsiquiátricas transitorias, se obtuvo un panel de porfirina en orina que reveló niveles elevados de porfobilinógeno (991,8 μmol por litro; límite superior del rango normal, <1,3) y ácido δ-aminolevulínico (318 nmol por mililitro; límite superior del rango normal, <15). Las pruebas genéticas posteriores identificaron una alteración de desplazamiento de marco heterocigoto en HMBS(g.118960947dup, de la referencia del genoma GRCh38), que predice el cambio de aminoácido p.F158VfsTer52 y la deficiencia de hidroximetilbilano sintasa lo cual es compatible con un diagnóstico de porfiria aguda intermitente. Después de que se devolvieron los resultados del análisis de orina, las enfermeras que cuidaban a la paciente notaron que su orina parecía tener un "color púrpura" unos días antes.
Tras ser interrogado una vez que se hizo el diagnóstico, la paciente no informó antecedentes familiares de porfiria. Señaló que habían ocurrido hospitalizaciones anteriores cuando seguía una dieta cetogénica. El equipo médico le aconsejó que evitara este tipo de dietas en el futuro.
En el seguimiento ambulatorio 2 meses después del diagnóstico, la paciente informó una disminución sustancial de su dolor abdominal y estreñimiento. También señaló que había podido volver a trabajar como artista gráfica.
Comentario
Esta paciente presentaba antecedentes de episodios de estreñimiento y dolor abdominal agudo severo, superpuesto a dolor crónico, que no había tenido explicación a pesar de las evaluaciones exhaustivas. En última instancia, los síntomas psiquiátricos asociados durante una hospitalización anterior y la identificación de hiponatremia durante dos hospitalizaciones anteriores levantaron la sospecha de que la porfiria aguda intermitente era la causa de su dolor. La documentación de niveles elevados de porfirina urinaria confirmó el diagnóstico.
Figura 1. Fisiopatología de la porfiria aguda intermitente.
La porfiria aguda intermitente es causada por mutaciones heterocigóticas en HMBS, el gen que codifica la hidroximetilbilano sintasa, que da como resultado en una deficiencia de porfobilinógeno desaminasa, una enzima que juega un papel integral en la síntesis de hemo. Cuando un paciente está expuesto a ciertos factores desencadenantes, como la restricción calórica, el alcohol o los medicamentos causantes, rampas de actividad de la sintasa del ácido δ-aminolevulínico (ALAS) en un intento de aumentar la síntesis de hemo. Esto conduce a una acumulación de ácido δ-aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno, que causa síntomas sistémicos de dolor y neuropatía, así como trastornos psiquiátricos. El tratamiento se basa en la infusión de hematina, que regula negativamente ALA a través de retroalimentación negativa, o givosiran, que inhibe la síntesis de ALAS. RISC denota complejo de corte inducido por ARN.
CoA denota coenzima A, ARN mensajero de ARNm y ARNip pequeño que interfiere con ARN.
Las porfirias son un grupo de trastornos metabólicos que resultan de defectos en las enzimas dentro de la vía biosintética del hemo. 1 Las más frecuentes son la porfiria cutánea tarda, la porfiria aguda intermitente y la protoporfiria eritropoyética, en ese orden. 1 La porfiria aguda intermitente es el resultado de mutaciones en HMBS, el gen que codifica la hidroximetilbilano sintasa (ver Figura 1 ), que desempeña un papel integral en la síntesis de hemo. 1,2 La enfermedad se manifiesta como ataques agudos en los que se agota la reserva de hemo en el hígado, lo que lleva a una acumulación de ácido δ-aminolevulínico y porfobilinógeno (PBG). 1,2
La porfiria aguda intermitente es una enfermedad rara, con una prevalencia estimada de 5,4 casos por millón según una encuesta realizada en países europeos 3 , aunque esto puede estar subestimado. La enfermedad tiene una penetrancia incompleta (aproximadamente del 10 al 20% en personas genéticamente afectadas). El paciente típico es una mujer de entre 18 y 45 años. 1,4 En una serie de casos de 108 personas con porfiria aguda intermitente, los síntomas comunes incluyeron dolor abdominal (74%), náuseas y vómitos (73%), estreñimiento (60%) y ansiedad y depresión (55%). Aunque los síntomas fueron intermitentes y agudos en el 55% de los pacientes, aproximadamente el 18% refirió síntomas casi constantes, incluido dolor abdominal crónico, como en nuestro paciente. 5Las condiciones coexistentes incluyen hipertensión (43%), neuropatía periférica (43%), enfermedad renal crónica (29%), trastornos psiquiátricos (22%), palpitaciones (19%), convulsiones (9%), cirrosis (2%) y carcinoma hepatocelular (1%). 5 Los niveles elevados de ácido aminolevulínico se acumulan en el hígado, el sistema nervioso central y periférico y los riñones y pueden explicar varias de estas condiciones coexistentes. 6 Los pacientes con neuropatías periféricas a menudo se presentan con debilidad que comienza en las piernas y asciende. 5,7 Además, puede desarrollarse neuropatía autónoma, lo que resulta en arritmias cardíacas, disautonomía y manifestaciones gastrointestinales. 6 En un estudio de cohorte de Suecia, los investigadores informaron un riesgo significativamente mayor de diagnóstico de esquizofrenia y trastorno bipolar entre personas con porfiria aguda intermitente. 8 Dados los desafíos de diagnosticar la porfiria aguda intermitente, los pacientes pueden recibir un diagnóstico erróneo de afecciones psiquiátricas primarias.
Debido a la asociación notificada entre la porfiria aguda intermitente y el carcinoma hepatocelular, los expertos recomiendan el cribado anual con ecografía hepática, así como el cribado de alfafetoproteína a partir de los 50 años en pacientes con cualquier forma de porfiria aguda. 1,5,9 Aunque faltan datos de ensayos aleatorizados que respalden el beneficio de este enfoque, el cribado bienal en una cohorte sueca se asoció con una mejora en la supervivencia de 3 a 5 años en comparación con ningún cribado o con escasa frecuencia; sin embargo, el sesgo del tiempo de anticipación (por el cual una supervivencia aparentemente más prolongada se atribuye a un diagnóstico más temprano) puede explicar estos hallazgos. 9
Los brotes de porfiria aguda intermitente pueden precipitarse por la ingestión de alcohol, infecciones, baja ingesta calórica, niveles elevados de hormonas reproductivas y medicamentos, en particular anticonvulsivos. 1,10 Nuestra paciente refirió antecedentes de restricción de carbohidratos de acuerdo con las dietas cetogénicas, así como el uso de anticonceptivos hormonales, los cuales pueden haber contribuido a sus frecuentes episodios de dolor intenso.
Los hallazgos de laboratorio comunes pero inespecíficos asociados con la aparición de un ataque agudo de porfiria intermitente incluyen hiponatremia, hipomagnesemia, elevaciones leves de los niveles de aminotransferasas y leucocitosis leve. 1,5,7,10 La hiponatremia, como se observó en nuestro paciente, se ha documentado en el 25 al 60% de los ataques agudos y se atribuye a niveles elevados de hormona antidiurética. 11,12
En pacientes con porfiria aguda intermitente, la orina puede aparecer roja o marrón y oscurecerse con la exposición al oxígeno, la luz o el calor, porque las porfirinas urinarias experimentan una autoconversión de PBG en porfobilina. 1,2 La orina de color púrpura que se observa cerca del momento del diagnóstico en este paciente refleja el nivel muy alto de PBG en orina. Los niveles elevados de PBG (en relación con el nivel de creatina en orina) obtenidos en una muestra de orina aleatoria, que debe protegerse de la luz, son consistentes con el diagnóstico, y un valor normal obtenido durante un brote agudo descarta la porfiria aguda. 13Durante un brote, los niveles de PBG pueden ser de hasta 20 a 300 mg por gramo de creatinina (rango normal, 0 a 2 mg). Aunque nuestra paciente no disponía de un nivel de creatinina en orina, su nivel de PBG en orina era lo suficientemente alto para respaldar el diagnóstico. Las muestras de orina obtenidas varios días después de un brote pueden mostrar una elevación persistente de PBG. 13 El diagnóstico debe confirmarse mediante pruebas genéticas en las que se detecta una mutación en el gen que codifica la hidroximetilbilano sintasa. 4,13
El tratamiento de los brotes comienza con la administración intravenosa de dextrosa, que inhibe la transcripción del gen que codifica la 5′-aminolevulinato sintasa 1 transhepática (ALAS1). 1,13 También se ha sugerido una dieta alta en carbohidratos en informes de casos, 5,13 y en ocasiones se utilizan opioides parenterales para controlar el dolor. Sin embargo, hasta el 50% de los pacientes pueden no informar una mejora sustancial con los opioides, y el uso frecuente o prolongado de opioides puede tener efectos adversos, incluido el desarrollo de dependencia. 5 También se recomienda la hematina, administrada por vía intravenosa; este tratamiento evita eficazmente el HMBS defectuosogene. Los estudios no controlados han sugerido un beneficio, que puede tardar hasta 3 días; un ensayo pequeño controlado con placebo no mostró pruebas claras de beneficio con respecto a los síntomas de la porfiria intermitente, pero el ensayo no tuvo el poder estadístico suficiente. 14 Givosiran, una terapia de interferencia de ARN dirigida al ARN mensajero ALAS1 , fue aprobada recientemente para la prevención de brotes de porfiria sobre la base del beneficio informado en un ensayo aleatorizado de fase 3 en el que givosiran redujo significativamente la tasa de ataque anual promedio de 12.5 a 3.2 en comparación con placebo. 15 Se debe aconsejar a las pacientes que eviten los factores desencadenantes, incluidas las bebidas alcohólicas, la restricción calórica y los medicamentos predisponentes (incluida la anticoncepción hormonal). Las mujeres premenopáusicas pueden beneficiarse de la supresión hormonal.13 El pronóstico es bueno si se identifica la enfermedad y se toman medidas para minimizar el riesgo de brotes y tratar eficazmente los que ocurren.
Este caso ilustra la dificultad de diagnosticar enfermedades raras como la porfiria aguda intermitente cuando los pacientes presentan manifestaciones inespecíficas. Nuestro paciente tenía varios síntomas y signos clásicos de porfiria aguda intermitente, que incluían estreñimiento y dolor abdominal episódico y severo, manifestaciones psiquiátricas transitorias, hiponatremia y decoloración de la orina. El reconocimiento más temprano de estos síntomas y un mayor nivel de sospecha con respecto a la porfiria aguda intermitente podrían haber llevado a un diagnóstico más rápido y un tratamiento eficaz.
Traducción de:
“Turning Purple with Pain”
Thomas W. Fredrick, M.D., Manuel B. Braga Neto, M.D., Ph.D., Daniel O. Johnsrud, M.D., Michael Camilleri, M.D., and Victor G. Chedid, M.D.
NEJM
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2105278?query=featured_home
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