Niña de 8 años con mancha hipercomica de mano izquierda de 5 años de evolución. Asintomática.
Se llevó a cabo el diagnóstico clínico de tiña negra
Presentó
Dermatólogo. Docente de Postgrado de Medicina Familiar y Medicina Interna.
Hospital General Regional 6 del IMSS Tampico
Tamaulipas Mexico.
TIÑA NEGRA
INTRODUCCIÓN
La tiña negra es una micosis superficial causada por el hongo dematiáceo, parecido a una levadura, Hortaea werneckii . La infección se presenta con mayor frecuencia como una mácula o parche asintomático hiperpigmentado en la palma (imagen 1A, 1 B, 1C). Con menos frecuencia, la tiña negra ocurre en las plantas de los pies o en otros lugares (imagen 2ª, 2 B, 2 C). El curso de la tiña negra tiende a ser crónico; sin embargo, la infección se resuelve rápidamente con el tratamiento adecuado.
Figura 1 A. Tiña negra.
Parche hiperpigmentado en la palma.
Figura 1 B. Tiña negra.
Parche hiperpigmentado en la palma.
Figura 1 C. Tiña negra.
Mácula irregular e hiperpigmentada en la palma.
Figura 2 A. Tiña negra.
Parche hiperpigmentado en la planta del pie.
Figura 2 B. Tiña negra.
Parche hiperpigmentado en el dedo.
MICROBIOLOGÍA
La tiña negra se clasifica como una feifomicosis superficial, un grupo de infecciones fúngicas causadas por hongos dematiáceos (pigmentados). El principal agente etiológico es H. werneckii , un hongo previamente clasificado en los géneros Phaeoannellomyces y Exophiala [ 1 , 2 ]. H. werneckii es un hongo pleoanamórfico que crece como una levadura negra y puede transformarse en moho.
H. werneckii es halotolerante y halófila (sobrevive y prospera en altas concentraciones de sal), osmotolerante y crece en medios acuosos. El hongo se adapta fácilmente a condiciones hipersalinas que oscilan entre el 3 y el 30 por ciento de cloruro de sodio [ 1-6 ]. H. werneckii ha sido aislado en varios ambientes, incluyendo áreas costeras (playas y arena), plantas de manglar ( Aegiceras corniculatum ), plantas desalinizadoras y charcos desecados [ 3,7-9 ].
Otros hongos que causan tiña negra incluyen Cladosporium castellanii (también conocido como Stenella araguata ) [ 10,11 ], Phoma hibernica [ 12 ] y Cladophialophora saturnica (spp nova) [ 13 ].
EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
La tiña negra es una afección poco común para la que los datos epidemiológicos son limitados. Se estima que la tiña negra representa menos del 1 por ciento de las infecciones micóticas superficiales. La tiña negra puede ocurrir a cualquier edad, pero ocurre con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes. No parece haber predilección por el sexo.
La tiña negra es más común en personas que visitan o residen en climas tropicales y subtropicales [ 1 ]. La mayoría de las infecciones notificadas se han producido en América Central y del Sur (México, Panamá, Brasil, Colombia y Venezuela), Asia (Japón, India, Sri Lanka y Birmania), Polinesia y las costas de África [ 2,14-18 ] . La tiña negra rara vez se diagnostica en Europa; las infecciones notificadas se adquieren generalmente fuera de Europa [ 19,20 ]. En los Estados Unidos, se han producido casos de nativos y no nativos (viajeros que regresan). Florida, Carolina del Norte y Carolina del Sur parecen ser los estados más comunes de infecciones nativas [ 21-23 ]. Es probable que la mayoría de los pacientes se infecten en ambientes acuosos (p. Ej., Ríos, lagos y áreas marinas).
La hiperhidrosis palmar o plantar es un factor predisponente importante para la tiña negra. En una serie, 9 de 22 pacientes (41 por ciento) con tiña negra tenían hiperhidrosis [ 2 ]. La asociación se debe probablemente a la alta concentración salina del sudor, que produce condiciones similares a las del nicho natural del hongo [ 1,22 ].
PATOGÉNESIS
La tiña negra se desarrolla después del contacto directo con el hongo en el medio ambiente. Los traumatismos cutáneos menores pueden contribuir a la infección, lo que contribuye a que la palma de la mano sea una ubicación común. Las infecciones plantares tienden a ocurrir en personas que han caminado descalzas en áreas húmedas o arenosas (p. Ej., Playas). El período de incubación no está bien definido; en una serie de 22 pacientes, el tiempo estimado hasta el desarrollo de las lesiones visibles fue de aproximadamente dos a cuatro semanas desde la inoculación según lo que recuerde el paciente [ 2 ]. No se cree que la infección se produzca por transmisión de persona a persona.
En la piel, H. werneckii crece en forma de hifas y esporas marrones. La profundidad de la infección se limita a la capa cornificada de la epidermis, que se hipertrofia como resultado de la infección. En raras ocasiones, la tiña negra puede provocar una infección por H. werneckii en otros sitios; Se ha informado de peritonitis por H. werneckii en un paciente en diálisis peritoneal con tiña negra en la palma [ 24 ].
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La presentación más común es una mácula o parche unilateral, hiperpigmentado, de forma irregular pero bien circunscrita con escamas finas en la palma de la mano (imagen 1A-C) [ 1, 2, 14 , 15 , 18 , 19 , 25 ]. El color típicamente varía de marrón claro a oscuro. El eritema suele estar ausente. La afectación bilateral es rara y puede resultar de la autoinoculación [ 2,26 ].
Aunque aproximadamente el 80 por ciento de los pacientes tienen afectación de la palma, la tiña negra se presenta ocasionalmente en los dedos o en los espacios interdigitales (imagen 2C) [ 2,17,18 ]. La infección en el dorso de la mano es infrecuente. La segunda ubicación más común es el pie, particularmente en las plantas y, con poca frecuencia, en los espacios interdigitales (imagen 2A-B) [ 27 ]. En una serie de 22 pacientes, 3 pacientes (14%) tenían afectación de la planta del pie y el resto tenía afectación palmar [ 2 ]. Las localizaciones menos frecuentes incluyen brazos, piernas, cuello y tronco [ 1, 2, 14 , 15 , 19 , 25 , 28 ].
La mayoría de los pacientes están asintomáticos. Los pacientes ocasionales informan prurito; en estos pacientes, se puede observar un eritema leve en el sitio de la infección.
Sin tratamiento, la evolución de la tiña negra tiende a ser crónica. Sin embargo, se ha informado de una resolución espontánea en un plazo de dos a tres meses [ 2,29 ].
DIAGNÓSTICO
Se puede sospechar fuertemente un diagnóstico de tiña negra con base en el hallazgo físico de una mácula o parche marrón de nueva aparición, particularmente cuando se encuentra en la palma y ocurre en un individuo que reside o ha visitado una ubicación tropical o subtropical. El examen dermatoscópico puede ayudar a distinguir clínicamente la tiña negra de las lesiones melanocíticas. Para confirmar el diagnóstico, generalmente se realiza una preparación de hidróxido de potasio (KOH). Un cultivo también puede confirmar el diagnóstico e identificará el organismo causante.
Dermatoscopia: la dermatoscopia es útil para diferenciar la tiña negra de las lesiones melanocíticas, como los nevos acrales y el melanoma. Los hallazgos dermatoscópicos típicos son espículas marrones que no siguen las crestas o surcos de los dermatoglifos acrales (líneas de la piel) (imagen 3) [ 1, 2, 30-36 ]. Sin embargo, se ha informado de la aparición de espículas siguiendo un patrón de crestas paralelas [ 37,38 ]. Otros hallazgos obtenidos con la dermatoscopia de gran aumento incluyen formas lineales con forma ondulada correspondientes a hifas alargadas de color marrón y blastoconidios fusiformes [ 39 ].
Figura 3. Tiña negra.
Imagen dermatoscópica que muestra un pigmento en un patrón espicular que no sigue el patrón de los dermatoglifos (líneas de la piel).
PREPARACIÓN DE HIDRÓXIDO DE POTASIO: una preparación de KOH puede confirmar una infección por hongos. Los raspados de la piel afectada se colocan en un lado de vidrio con KOH al 10% y se examinan con un microscopio. En la tiña negra, el examen microscópico revela numerosos elementos fúngicos de color marrón claro formados por hifas septadas, variegadas y ramificadas (imagen 4) [ 1, 2, 14 , 15 ]. También se pueden observar grupos de blastoconidios o clamidoconidios.
Figura 4. Tiña negra.
Preparación de hidróxido de potasio con hifas irregulares, gruesas, pigmentadas y de color ocre.
CULTIVO: un raspado superficial de la piel afectada (similar al raspado realizado para una preparación de KOH) generalmente proporciona una muestra suficiente para el cultivo. Los cultivos para identificar H. werneckii se realizan en agar dextrosa Sabouraud y agar dextrosa Sabouraud más medios antibióticos y se incuban entre 25 y 28 ° C. En promedio, el crecimiento de hongos es evidente en cinco a seis días [ 2 ].
En la fase inicial similar a la levadura, las colonias de hongos son suaves, viscosas y de color verde oliva a negro; en la fase de moho subsiguiente, el hongo se manifiesta como filamentos con un aspecto lanoso o aterciopelado (imagen 5).
Figura 5. Hortaea werneckii
Cultivo de Hortaea werneckii que demuestra fases de crecimiento tanto de levadura como filamentosas.
En la fase de levadura, abundantes células en gemación con annelides y septos característicos son visibles con examen microscópico (imagen 6). El examen microscópico de la fase del moho muestra hifas tabicadas gruesas con conidióforos de los que brotan numerosos conidios arborescentes en formaciones blastogénicas o acropetales [ 1, 2, 15 , 19 ]. Si se desea, el hongo cultivado se puede identificar definitivamente mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa [ 2,40 ].
Figura 6. Hortaea werneckii.
Microscopía de cultivo de Hortaea werneckii que muestra levaduras con septos y fase filamentosa.
BIOPSIA: una biopsia de piel no suele ser necesaria para el diagnóstico. Las biopsias de piel generalmente se realizan si se sospecha un diagnóstico alternativo (p. Ej., Melanoma). Los hallazgos histológicos característicos de la tiña negra incluyen (imagen 7) [ 1,2,30,41 ]:
Figura 7. Tiña negra.
Esporas e hifas pigmentadas en el estrato córneo.
- Hiperqueratosis
- Acantosis leve
- Numerosas hifas y esporas pigmentadas dentro del estrato córneo
La inflamación suele estar ausente; ocasionalmente, hay infiltrados de células mononucleares perivasculares en la dermis.
La microscopía electrónica no es necesaria para el diagnóstico, pero demostrará pequeñas colonias de hongos con hifas y blastoconidios dentro de la epidermis [ 42 ].
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial de la tiña negra incluye otras posibles causas de pigmentación de la piel (en particular, piel acral), como:
- Nevos melanocíticos
- Lentigos
- Melanoma [ 43,44 ]
- Dermatitis neglecta (hiperpigmentación cutánea resultante de una limpieza cutánea inadecuada)
- Decoloración de la piel por metales que entran en contacto con la piel (p. Ej., Anillos de metal)
- Liquen plano palmar (imagen 8) [ 45
- Fitofotodermatitis (p. Ej., Dermatitis por berloque (imagen 9))
- Erupciones medicamentosas fijas (imagen 10)
Figura 8. Liquen plano.
Pápulas y placas hiperpigmentadas en muñecas y palmas.
Figura 9. Fitofotodermatitis.
Parche hiperpigmentado en la mano.
Figura 10 Erupción medicamentosa fija.
Parche hiperpigmentado en la mano.
Una preparación de hidróxido de potasio (KOH), un cultivo de hongos o una biopsia de piel distinguirán la tiña negra de estos trastornos.
Los hallazgos clínicos y de preparación de KOH atípicos deberían plantear la posibilidad de una infección fúngica alternativa. Las infecciones superficiales con otros hongos dematiáceos, como Exophiala mansoni [ 46 ], Neoscytalidium dimidiatum (antes Scytalidium ) [ 47 ] o Aureobasidium melanogenum [ 48 ], pueden presentarse con hiperpigmentación cutánea y una preparación de KOH positiva. Como ejemplo, en un paciente con A . melanogenuminfección, las placas hiperpigmentadas afectaban a la cara, estaban menos definidas que la tiña negra típica, estaban acompañadas de pápulas eritematosas y mostraban células ovales septadas oscuras con septos gruesos e hifas septadas en una preparación de KOH [ 48 ]. En estos pacientes, los cultivos de hongos son útiles para el diagnóstico definitivo [ 2 ].
TRATAMIENTO
La terapia tópica es el modo de tratamiento preferido para la tiña negra. Ningún ensayo aleatorizado ha evaluado tratamientos para la tiña negra. La experiencia clínica y los informes de casos respaldan la eficacia de:
●Medicamentos antimicóticos tópicos: imidazoles tópicos como bifonazol [ 2,49 ], clotrimazol [ 26 ], isoconazol [ 50,51 ], ketoconazol [ 52 ], miconazol [ 53 ] y sertaconazol [ 54 ], así como terbinafina [ 50, 55 ], butenafina [ 56 ] y ciclopirox [ 57 ]
●Queratolíticos tópicos : ácido salicílico al 3%, pomada Whitfield (ácido benzoico al 6% y ácido salicílico al 3%) [ 2 ]
En nuestra experiencia, otros agentes tópicos, incluida la tintura de yodo al 1% y el azufre al 3%, también pueden ser eficaces.
La tiña negra generalmente responde rápidamente a estas terapias. Un curso de tratamiento típico es la aplicación dos veces al día durante dos o tres semanas. La resolución clínica debe ocurrir dentro de este período. En nuestra experiencia, el tratamiento concomitante de la hiperhidrosis (cuando está presente) puede ser necesario.
Si la tiña negra no responde al tratamiento tópico, se debe confirmar el diagnóstico y la adherencia del paciente al régimen de tratamiento.
La tiña negra no suele reaparecer después del tratamiento. Sin embargo, el contacto continuo con condiciones ambientales favorables para H. werneckii es un factor de riesgo de reinfección.
La terapia sistémica no suele estar indicada y rara vez es necesaria. En un informe de caso, 200 mg de itraconazol oral por día durante tres semanas condujeron a la resolución de la tiña negra [ 58 ]. En nuestra experiencia, 100 mg de itraconazol por día durante 15 a 30 días pueden ser suficientes para adultos con tiña negra recurrente. En un estudio in vitro que evaluó la susceptibilidad de H. werneckii a nueve fármacos antifúngicos, el itraconazol fue uno de varios fármacos con una concentración mínima inhibitoria baja [ 59 ].
REFERENCES
Bonifaz A, Gómez-Daza F, Paredes V, Ponce RM. Tinea versicolor, tinea nigra, white piedra, and black piedra. Clin Dermatol 2010; 28:140.
Bonifaz A, Badali H, de Hoog GS, et al. Tinea nigra by Hortaea werneckii, a report of 22 cases from Mexico. Stud Mycol 2008; 61:77.
Chen J, Xing XK, Zhang LC, et al. Identification of Hortaea werneckii Isolated from mangrove plant Aegiceras comiculatum based on morphology and rDNA sequences. Mycopathologia 2012; 174:457.
de Hoog GS, Gerrits van den Ende AH. Nutritional pattern and eco-physiology of Hortaea werneckii, agent of human tinea nigra. Antonie Van Leeuwenhoek 1992; 62:321.
Petrovic U. Role of oxidative stress in the extremely salt-tolerant yeast Hortaea werneckii. FEMS Yeast Res 2006; 6:816.
Kogej T, Stein M, Volkmann M, et al. Osmotic adaptation of the halophilic fungus Hortaea werneckii: role of osmolytes and melanization. Microbiology 2007; 153:4261.
Gunde-Cimermana N, Zalarb P, de Hoogc S, Plemenitasd A. Hypersaline waters in salterns - natural ecological niches for halophilic black yeasts. FEMS Microbiol Ecol 2000; 32:235.
Efstratiou MA, Velegraki A. Recovery of melanized yeasts from Eastern Mediterranean beach sand associated with the prevailing geochemical and marine flora patterns. Med Mycol 2010; 48:413.
Zalar P, de Hoog S, Gunde-Cimerman N. Ecology of the halotolerant dothideaceous black yeasts. Stud Mycol 1999; 43:38.
Borelli D, Marcano C. Cladosporium castellani nova species, agente de tinea nigra. Castellania 1973; 1:151.
Crous PW, Braun U, Schubert K, Groenewald JZ. Delimiting Cladosporium from morphologically similar genera. Stud Mycol 2007; 58:33.
Bakerspigel A. The isolation of Phoma hibernica from a lesion on a leg. Sabouraudia 1970; 7:261.
Badali H, Carvalho VO, Vicente V, et al. Cladophialophora saturnica sp. nov., a new opportunistic species of Chaetothyriales revealed using molecular data. Med Mycol 2009; 47:51.
Severo LC, Bassanesi MC, Londero AT. Tinea nigra: report of four cases observed in Rio Grande do Sul (Brazil) and a review of Brazilian literature. Mycopathologia 1994; 126:157.
Perez C, Colella MT, Olaizola C, et al. Tinea nigra: report of twelve cases in Venezuela. Mycopathologia 2005; 160:235.
Cabrera R, Sabatin N, Urrutia M, Sepúlveda R. [Tinea nigra: a allochthonous case report in Chile]. Rev Chilena Infectol 2013; 30:90.
Pegas JR, Criado PR, Lucena SK, de Oliveira MA. Tinea nigra: report of two cases in infants. Pediatr Dermatol 2003; 20:315.
Uezato H, Gushi M, Hagiwara K, et al. A case of tinea nigra palmaris in Okinawa, Japan. J Dermatol 2006; 33:23.
Hughes JR, Moore MK, Pembroke AC. Tinea nigra palmaris. Clin Exp Dermatol 1993; 18:481.
Cabañes FJ, Bragulat MR, Castellá G. Hortaea werneckii isolated from silicone scuba diving equipment in Spain. Med Mycol 2012; 50:852.
Khan A, McIver FA. A case of tinea nigra palmaris from Charleston,, South Carolina. J S C Med Assoc 1980; 76:464.
WATKINS DB. TINEA NIGRA. REPORT OF A CASE IN FLORIDA. Dermatol Trop Ecol Geogr 1964; 30:173.
VANVELSOR H, SINGLETARY H. TINEA NIGRA PALMARIS. A REPORT OF 15 CASES FROM COASTAL NORTH CAROLINA. Arch Dermatol 1964; 90:59.
Chamroensakchai T, Kleebchaiyaphum C, Tatiyanupanwong S, et al. Tinea nigra palmaris-associated peritonitis, caused by Hortaea werneckii: The first case report in a peritoneal dialysis patient. Perit Dial Int 2021; 41:333.
Gupta AK, Chaudhry M, Elewski B. Tinea corporis, tinea cruris, tinea nigra, and piedra. Dermatol Clin 2003; 21:395.
Sarangi G, Dash D, Chayani N, et al. Bilateral Tinea Nigra of palm: a rare case report from Eastern India. Indian J Med Microbiol 2014; 32:86.
Ibraheim MK, McNally MA, Tschen J. Interdigital Tinea Nigra. Cureus 2020; 12:e7579.
Bonifaz A. Tinea nigra. In: Handbook of Tropical Dermatology, Arenas R, Estrada R (Eds), Landes Bioscience, 2001. p.24.
Rossetto AL, Cruz RC. Spontaneous cure in a case of Tinea nigra. An Bras Dermatol 2012; 87:160.
Smith SB, Beals SL, Elston DM, Meffert JJ. Dermoscopy in the diagnosis of tinea nigra plantaris. Cutis 2001; 68:377.
Paschoal FM, de Barros JA, de Barros DP, et al. Study of the dermatoscopic pattern of tinea nigra: report of 6 cases. Skinmed 2010; 8:319.
Piliouras P, Allison S, Rosendahl C, et al. Dermoscopy improves diagnosis of tinea nigra: a study of 50 cases. Australas J Dermatol 2011; 52:191.
Criado PR, Delgado L, Pereira GA. Dermoscopy revealing a case of Tinea Nigra. An Bras Dermatol 2013; 88:128.
Maia Abinader MV, Carvalho Maron SM, Araújo LO, Silva Ado A. Tinea nigra dermoscopy: A useful assessment. J Am Acad Dermatol 2016; 74:e121.
Xavier MH, Ribeiro LH, Duarte H, et al. Dermatoscopy in the diagnosis of tinea nigra. Dermatol Online J 2008; 14:15.
Thomas CL, Samarasinghe V, Natkunarajah J, Fogo A. Entodermoscopy: a spotlight on tinea nigra. Int J Dermatol 2016; 55:e117.
Nazzaro G, Ponziani A, Cavicchini S. Tinea nigra: A diagnostic pitfall. J Am Acad Dermatol 2016; 75:e219.
Noguchi H, Hiruma M, Inoue Y, et al. Tinea nigra showing a parallel ridge pattern on dermoscopy. J Dermatol 2015; 42:518.
Cinotti E, Ekinde S, Labeille B, et al. Image Gallery: Pigmented hyphae can be identified in vivo by high and super-high magnification dermoscopy. Br J Dermatol 2019; 181:e4.
Abliz P, Fukushima K, Takizawa K, et al. Specific oligonucleotide primers for identification of Hortaea werneckii, a causative agent of tinea nigra. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 46:89.
Hasegawa T, Matsukura T, Mizuno Y, et al. Clinical trial of a laser device called fractional photothermolysis system for acne scars. J Dermatol 2006; 33:623.
Guarenti IM, Almeida HL Jr, Leitão AH, et al. Scanning electron microscopy of tinea nigra. An Bras Dermatol 2014; 89:334.
Tseng SS, Whittier S, Miller SR, Zalar GL. Bilateral tinea nigra plantaris and tinea nigra plantaris mimicking melanoma. Cutis 1999; 64:265.
Hall J, Perry VE. Tinea nigra palmaris: differentiation from malignant melanoma or junctional nevi. Cutis 1998; 62:45.
Madke B, Doshi B, Wankhede P, Nayak C. Palmar lichen planus mimicking tinea nigra. Indian J Dermatol 2013; 58:407.
Listemann H, Sinner U, Meigel W. [Exophiala mansonii as the pathogen in superficial phaeohyphomycosis]. Mykosen 1986; 29:480, 483.
Machouart M, Menir P, Helenon R, et al. Scytalidium and scytalidiosis: what's new in 2012? J Mycol Med 2013; 23:40.
Chen WT, Tu ME, Sun PL. Superficial Phaeohyphomycosis Caused by Aureobasidium melanogenum Mimicking Tinea Nigra in an Immunocompetent Patient and Review of Published Reports. Mycopathologia 2016; 181:555.
Sayegh-Carreño R, Abramovits-Ackerman W, Girón GP. Therapy of tinea nigra plantaris. Int J Dermatol 1989; 28:46.
Rossetto AL, Cruz RC, Haddad Junior V. Double-blind study with topical Isoconazole and Terbinafine for the treatment of one patient with bilateral Tinea nigra plantaris and suggestions for new differential diagnosis. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2013; 55:125.
Falcão EM, Trope BM, Martins NR, et al. Bilateral Tinea Nigra Plantaris with Good Response to Isoconazole Cream: A Case Report. Case Rep Dermatol 2015; 7:306.
Burke WA. Tinea nigra: treatment with topical ketoconazole. Cutis 1993; 52:209.
Marks JG Jr, King RD, Davis BM. Treatment of tinea nigra palmaris with miconazole. Arch Dermatol 1980; 116:321.
Fierro-Arias L, Echevarría-Keel J, Huesca A, Bonifaz A. Tiña negra palmar tratada con sertaconazol crema (2%). Dermatol Rev Mex 2016; 60:361.
Shannon PL, Ramos-Caro FA, Cosgrove BF, Flowers FP. Treatment of tinea nigra with terbinafine. Cutis 1999; 64:199.
Rossetto AL, Cruz RC. Tinea nigra: successful treatment with topical butenafine. An Bras Dermatol 2012; 87:939.
Rosen T, Lingappan A. Rapid treatment of tinea nigra palmaris with ciclopirox olamine gel, 0.77%. Skinmed 2006; 5:201.
Gupta G, Burden AD, Shankland GS, et al. Tinea nigra secondary to Exophiala werneckii responding to itraconazole. Br J Dermatol 1997; 137:483.
Badali H, Al-Hatmi AMS, Fakhim H, et al. In vitro activity of nine antifungal agents against a global collection of Hortaea werneckii isolates, the agent of tinea nigra. Int J Antimicrob Agents 2019; 54:95.