En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Una mujer de 61 años acudió a un servicio de urgencias en Michigan después de un episodio sincopal. Refirió una historia de 3 semanas de fatiga, malestar y debilidad generalizada. La evaluación de laboratorio reveló una nueva anemia con un hematocrito del 19,7% y un recuento de leucocitos de 16.100 por milímetro cúbico, con un 39% de blastos en sangre periférica. Recibió un diagnóstico de leucemia mieloide aguda, fue trasladada a un hospital de atención terciaria y comenzó la terapia con dosis estándar de citarabina y daunorrubicina. Su evolución hospitalaria transcurrió sin incidentes hasta el día 10 de hospitalización, cuando apareció fiebre, con una temperatura de 38,7 ° C.
PONENTE
Los pacientes con leucemia mieloide aguda tienen disfunción de las células mieloides, especialmente de los neutrófilos, que se ve agravada por la quimioterapia. Por lo tanto, me preocuparía que la fiebre represente una infección por un patógeno para el cual las respuestas de los neutrófilos son importantes, específicamente en casos de infecciones bacterianas y fúngicas (por ejemplo, aspergillus y cándida).
EVOLUCIÓN
La paciente no refirió antecedentes de cefalea, alteraciones visuales, molestias en los senos nasales o en los dientes, dolor de garganta, dolor torácico, tos, disnea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, dolor de espalda, disuria, erupción cutánea o nuevas lesiones cutáneas. Su historial médico incluía diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, hiperlipidemia, nefrolitiasis y depresión. Sus medicamentos en el momento de la evaluación incluían insulina, pravastatina, sertralina y trazodona. Recibía alopurinol para la profilaxis del síndrome de lisis tumoral, así como aciclovir y voriconazol para la profilaxis antimicrobiana. No tenía alergias a medicamentos conocidas y su historial familiar era notable por una madre con cáncer de pulmón. Informó que era fumadora actual y tenía un historial de tabaquismo de 15 paquetes-año; no informó antecedentes de consumo de alcohol o drogas recreativas. Trabajaba en los servicios de lavandería y conserjería en un centro de enfermería especializada. Había visitado un casino la semana anterior a su hospitalización, pero no informó antecedentes de viajes fuera del estado de Michigan. Ella estaba en una relación sexualmente monogámica y no informó antecedentes de infecciones de transmisión sexual.
PONENTE
Fumar produce alteraciones de la mucosa que promueven la colonización por bacterias potencialmente patógenas y deterioran la función innata y adaptativa de las células inmunes. En consecuencia, los fumadores tienen un mayor riesgo dependiente de la dosis, de neumonía adquirida en la comunidad, en particular neumonía causada por neumococo o patógenos atípicos como legionella. Los fumadores también tienen un mayor riesgo de influenza, otras infecciones virales respiratorias adquiridas en la comunidad y neumonitis por varicela. El historial de exposición del paciente sugiere una posible predisposición a otras infecciones con causas como Histoplasma capsulatum , que es endémica en Michigan, o patógenos nosocomiales resistentes a los medicamentos, que pueden colonizar a los trabajadores de hogares de ancianos y provocar infecciones invasivas en pacientes que reciben quimioterapia.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía temperatura de 38,7 ° C, frecuencia cardíaca de 83 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto, presión arterial de 120/55 mm Hg y saturación de oxígeno del 97% mientras respiraba aire ambiente. El aspecto de la paciente no presentaba evidencia de toxicidad sistémica y no presentaba lesiones orofaríngeas, dolor a la palpación de los senos nasales ni adenopatías cervicales. La auscultación del corazón reveló una frecuencia y un ritmo regulares sin soplos, roces ni galopes. Los pulmones estaban limpios a la auscultación. Los resultados de un examen abdominal fueron benignos. Un examen de piel no reveló anomalías. Tenía un catéter central insertado periféricamente (PICC) pero no tenía otras vías o dispositivos permanentes.
El recuento de glóbulos blancos del paciente fue de 300 por milímetro cúbico, con 46,0% de neutrófilos, 48,0% de linfocitos, 1,0% de monocitos, 4% de eosinófilos y 0% de basófilos. El hematocrito fue del 24,2% y el recuento de plaquetas 34.000 por milímetro cúbico. Los resultados de las pruebas de función renal y hepática no fueron destacables. Una prueba de reacción en cadena de la polimerasa nasofaríngea (PCR) fue negativa para el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Un análisis de orina no reveló anomalías y una radiografía de tórax no presentó complicaciones.
PONENTE
Esta paciente tiene neutropenia febril, que se define como la presencia de fiebre y un recuento absoluto de neutrófilos de menos de 1500 por milímetro cúbico. Ante la ausencia de síntomas focales, iniciaría terapia intravenosa empírica con antibióticos de amplio espectro con actividad antipseudomónica. En ausencia de hallazgos que sugieran una infección micótica invasiva, no escalaría al tratamiento antimicótico a menos que la fiebre persista más allá de las 72 horas. Deben obtenerse dos conjuntos de hemocultivos y, dado que tiene un PICC, uno de los dos conjuntos debe obtenerse de esta línea.
EVOLUCIÓN
La paciente inició terapia intravenosa con cefepima. Los hemocultivos y urocultivos, obtenidos antes del inicio de la antibioticoterapia empírica, permanecieron sin crecimiento; se obtuvo un conjunto de hemocultivos del PICC. La paciente permaneció febril persistentemente, desarrolló taquipnea y empeoró su estado general, sin hipoxemia, taquicardia o hipotensión concurrentes. El día 13 de hospitalización se repitió la radiografía de tórax que reveló una nueva consolidación densa en el lóbulo superior izquierdo ( Figura 1 ). La tomografía computarizada de tórax reveló una lesión consolidada en forma de masa en el lóbulo superior izquierdo con opacificaciones en vidrio deslustrado circundantes y ganglios mediastínicos ipsilaterales levemente agrandados ( Figura 2 ).
Figura 1. Radiografía de tórax obtenida el día 13 de la hospitalización.
Una radiografía de tórax obtenida el día 13 de la hospitalización muestra una densa consolidación en el lóbulo superior izquierdo.
Figura 2. Tomografía computarizada de tórax obtenida el día 13 de la hospitalización.
Una tomografía computarizada del tórax obtenida el día 13 de la hospitalización muestra una lesión consolidativa masiva en el lóbulo superior izquierdo con opacificación circundante de vidrio esmerilado.
PONENTE
El área de consolidación en el lóbulo superior izquierdo probablemente representa una neumonía bacteriana o micótica. La cefepima es activa contra patógenos gramnegativos y la mayoría de las causas de neumonía extrahospitalaria, pero no contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina o bacterias atípicas como la legionella. Las infecciones bacterianas oportunistas, como las causadas por nocardia y actinomyces, también pueden manifestarse como masas pulmonares y requieren condiciones especiales de cultivo. Finalmente, a pesar de la profilaxis con voriconazol, las infecciones fúngicas invasivas siguen siendo altas en el diagnóstico diferencial debido a los factores de riesgo asociados con el paciente huésped. El siguiente paso sería obtener una muestra de esputo o realizar una broncoscopia diagnóstica para obtener muestras adicionales para el diagnóstico microbiológico.
EVOLUCIÓN
La paciente no pudo producir esputo para las pruebas microbiológicas. Las pruebas de antígenos urinarios para legionella y neumococo fueron negativas. Los niveles séricos de beta- d -glucano y galactomanano eran indetectables y el nivel sérico de voriconazol se encontraba dentro del rango terapéutico. Una prueba nasofaríngea repetida resultó negativa para el SARS-CoV-2. Se continuó la terapia con cefepima y se iniciaron terapias intravenosas con vancomicina y tobramicina.
El día 16 de hospitalización, la paciente se volvió hipoxémica y fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos para comenzar a recibir oxígeno suplementario a través de una cánula nasal de alto flujo calentada, seguida de intubación de emergencia. Se realizó una broncoscopia con lavado broncoalveolar (BAL) y el recuento leucocitario en una muestra de líquido BAL fue de 161 por milímetro cúbico, con 68% de histiocitos, 22% de linfocitos y 10% de neutrófilos. Las tinciones de Gram, las tinciones blancas de calcofluor fúngico y los frotis de bacterias ácido-resistentes del líquido alveolar no mostraron microorganismos. Los niveles de galactomanano eran indetectables en una muestra de líquido BAL y el examen citológico de la muestra no reveló células malignas.
PONENTE
Las pruebas microbiológicas negativas no son infrecuentes entre los pacientes con neumonía, especialmente si han recibido antibióticos previos. Las pruebas de antígenos urinarios negativos para legionella y neumococo son insuficientes para descartar definitivamente estos patógenos. Las pruebas de antígenos urinarios para la legionella detectan el serogrupo 1 de Legionella pneumophila, que representa solo el 80% de los casos de legionelosis .
La mayoría de los pacientes con infecciones agudas del tracto respiratorio tienen recuentos diferenciales de células en el líquido BAL que muestran neutrofilia predominante; el perfil celular aquí es atípico porque el paciente tiene neutropenia. En este punto, mi diagnóstico diferencial aún incluiría una infección como la neumonía por legionella que no se ha tratado por completo. También sigo preocupado por la posible enfermedad fúngica invasiva, reconociendo que los biomarcadores fúngicos pueden ser insensibles en pacientes que reciben profilaxis antifúngica.
EVOLUCIÓN
La paciente se volvió cada vez más hipoxémica mientras recibía ventilación mecánica; Las radiografías de tórax mostraron una consolidación progresiva de los campos del pulmón izquierdo y una enfermedad del espacio aéreo en evolución del pulmón derecho ( Figura 3 ). Se suspendió la profilaxis con voriconazol y se inició tratamiento con anfotericina B liposomal.
Figura 3. Radiografía de tórax obtenida el día 20 de la hospitalización.
Una radiografía de tórax obtenida el día 20 de la hospitalización muestra empeoramiento de la consolidación de lóbulo superior izquierdo y lóbulos inferiores, con nuevos broncogramas aéreos, así como como enfermedad del espacio aéreo lobular derecho en evolución.
PONENTE
Los hallazgos radiológicos son algo atípicos para la aspergilosis invasiva. Los hallazgos clásicos de la tomografía computarizada incluyen lesiones cavitarias o nódulos con un área circundante de vidrio esmerilado (signo del “halo”). Las infecciones fúngicas endémicas como la histoplasmosis pueden imitar la neumonía adquirida en la comunidad y merecen consideración, dado que la paciente reside en Michigan y que el voriconazol no es un tratamiento adecuado para las formas graves de estas infecciones. La nocardiosis puede producir masas pulmonares y progresar a una enfermedad grave en hospedadores inmunodeprimidos. Debido al deterioro clínico observado en la paciente mientras estaba recibiendo voriconazol, es apropiado un escalonamiento en la terapia a anfotericina B liposomal.
La enfermedad de los legionarios, cuya incidencia está aumentando en los Estados Unidos, sigue siendo una posibilidad y siempre debe incluirse en el diagnóstico diferencial de neumonía grave. Las pruebas basadas en PCR son ahora el método de elección para el diagnóstico de legionella debido a su alta sensibilidad y rápida disponibilidad de resultados.
EVOLUCIÓN
El día 17 de hospitalización, las pruebas de PCR de una muestra de líquido BAL dieron positivo para L. pneumophila y Pneumocystis jirovecii . Un electrocardiograma mostró un intervalo QT corregido de 538 mseg.
PONENTE
Las pruebas de PCR para legionella pueden detectar todos los serogrupos de L. pneumophila , así como especies de legionella distintas de la pneumophila. Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos son el método preferido para el diagnóstico de infecciones por P. jirovecii; sin embargo, este ensayo sensible no puede diferenciar entre infección y colonización por este organismo ubicuo. De los dos patógenos potenciales detectados en las muestras de BAL de este paciente, la legionella es mucho más probable que sea la culpable que neumocistis. La infección por Pneumocystis se asocia principalmente con la enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana, el uso prolongado de glucocorticoides u otros defectos de las células T y es poco común en pacientes con leucemia mieloide aguda, a menos que hayan recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas. Además, el desarrollo de consolidación pulmonar con progresión al síndrome de dificultad respiratoria aguda en el paciente es más compatible con legionella, mientras que la neumonía por Pneumocystis se manifiesta típicamente como infiltrados intersticiales difusos y a menudo tiene una evolución menos rápida. Un prueba en suero de beta d -glucano sería útil para distinguir potencialmente la infección por Pneumocystis de la colonización. En este punto, iniciaría la terapia con levofloxacino en el paciente para la cobertura frente a legionella, dado el riesgo de torsades de pointes con el uso de macrólidos. Aunque las quinolonas también pueden exacerbar la prolongación del intervalo QT, el efecto clínico de esto sobre los eventos cardíacos adversos es menos claro que con la terapia con macrólidos.
EVOLUCIÓN
El paciente inició tratamiento con levofloxacino y doxiciclina (no se administró tratamiento con macrólidos debido al intervalo QT prolongado). Todos los cultivos broncoscópicos permanecieron sin crecimiento y el régimen de anfotericina B liposomal se cambió a isavuconazol. Se inició el tratamiento con dosis altas de trimetoprim-sulfametoxazol para una posible neumonía por Pneumocystis, pero se interrumpió rápidamente después de que una prueba repetida de beta- d- glucano en suero resultó negativa. La paciente se recuperó después de casi 2 semanas de terapia y fue retirada del ventilador. Regresó a la sala de oncología para recibir atención continua por leucemia mieloide aguda.
Se envió líquido broncoscópico a la Oficina de Laboratorios del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Michigan y se cultivó L. pneumophila en un medio de extracto de levadura de carbón tamponado. La serotipificación basada en PCR reveló el serogrupo 6. Se realizó una investigación epidemiológica en colaboración con el Departamento de Salud y Servicios Humanos de Michigan. En el mes posterior a la detección del caso de legionelosis, se recolectaron múltiples muestras de agua a granel en tres ocasiones separadas del grifo y la ducha en la habitación de la paciente, la unidad de máquina de hielo y el tanque de presión proximal. La temperatura del agua y los niveles de monocloramina estuvieron dentro de los rangos objetivo en todas las muestras, y todos los cultivos fueron negativos para el crecimiento de legionella. No se observaron más casos de legionelosis en el hospital durante los siguientes 3 meses.
COMENTARIO
Legionella son bacterias gramnegativas, facultativas, intracelulares con reservorios ambientales de agua y suelo. Los seres humanos adquieren legionella a través de la inhalación de aerosoles contaminados, y la infección da como resultado un espectro de enfermedades, incluida la enfermedad del legionario, una forma de neumonía (llamada así por un famoso brote en la convención de legionarios de Filadelfia de 1976), así como la fiebre de Pontiac, una enfermedad inespecífica. Enfermedad febril observada predominantemente en entornos de brotes. La incidencia de legionelosis es 6 veces mayor que hace dos décadas. Este aumento en la incidencia se ha producido debido a una confluencia de factores que incluyen capacidades de diagnóstico mejoradas, una infraestructura y una población que envejecen y el aumento de las temperaturas globales, lo que da como resultado un clima más cálido y húmedo. 1,2
Los factores de riesgo para la neumonía por legionella incluyen sexo masculino, edad mayor de 50 años, tabaquismo, inmunidad deteriorada, enfermedad neuromuscular y exposición ocupacional a sistemas de agua diseñados, como torres de enfriamiento, jacuzzis, duchas y fuentes decorativas. 2 Las características clínicas y radiográficas de la enfermedad del legionario a menudo son indistinguibles de la neumonía causada por otras bacterias. Los síntomas gastrointestinales concurrentes (como náuseas y diarrea) y los hallazgos de laboratorio seleccionados (como hiponatremia, daño hepático hepatocelular y nivel elevado de creatinina fosfoquinasa) se informan con frecuencia en series de casos de pacientes con neumonía por legionela, pero estas características clínicas no discriminan de manera confiable la legionella de otros patógenos. 3Aunque la legionela se presenta comúnmente con características radiográficas análogas a otras causas de neumonía bacteriana, los hallazgos de imagen en pacientes inmunodeprimidos pueden simular infecciones fúngicas invasivas, como fue el caso en el paciente actual, con lesiones nodulares en forma de masa marcadas por un signo de halo o cavitación. 4 La conceptualización inicial del caso actual como una posible infección fúngica invasiva de gran avance que se basó en las características del huésped y los hallazgos de las imágenes probablemente contribuyó al sesgo de anclaje (que ocurre cuando los médicos establecen un diagnóstico sobre la base de la información inicial, a pesar de evidencia contraria) y retrasos precipitados en el diagnóstico y tratamiento de la legionelosis.
Debido a que la legionella no crece bien en los medios de cultivo de rutina, el diagnóstico se ha basado históricamente en las pruebas de antígenos urinarios. Este método detecta el serogrupo 1 de L. pneumophila , la causa predominante de legionelosis, pero no otros serogrupos de L. pneumophila ni las otras 30 especies de legionella que se han aislado en humanos. En consecuencia, las pruebas de antígenos urinarios tienen una sensibilidad diagnóstica limitada de solo el 75%, 5 y se estima que la carga mundial de legionelosis es hasta 10 veces mayor que el número de casos notificados. 2La prueba de PCR para legionella es un método de prueba de diagnóstico cada vez más preferido que puede detectar todos los serogrupos y especies de legionella clínicamente relevantes. El cierre diagnóstico prematuro basado en una prueba de antígeno urinario negativa para legionella puede haber contribuido al retraso del diagnóstico en el caso actual.
El tratamiento de primera línea de la neumonía por legionella es azitromicina o levofloxacina, según se determina principalmente sobre la base de datos de observación. 6 La terapia antimicrobiana combinada se usa con frecuencia para enfermedades graves, pero faltan datos que respalden la eficacia.
Los sistemas de agua diseñados sirven como depósitos de legionella. Los factores que favorecen la proliferación de legionella incluyen temperaturas del agua entre 25 ° C y 43 ° C, estancamiento del agua, aumento de los niveles de materia orgánica y biofilms de plomería. El flujo de agua turbulenta en fuentes distales facilita la transmisión a los humanos a través de aerosoles contaminados. Los establecimientos de salud son reservorios potenciales de legionella notables debido a sus complejas formaciones de plomería y poblaciones vulnerables con mayor susceptibilidad a la legionelosis; se estima que el 20% de los casos notificados en los Estados Unidos se adquieren de forma intrahospitalaria. 7 Por lo tanto, es fundamental que los médicos consideren la legionella como una causa potencial de neumonía adquirida en el hospital, particularmente en pacientes que no responden a la monoterapia con betalactámicos.
No está claro si la infección por legionela en el paciente actual fue adquirida de forma intrahospitalaria. El período de incubación establecido para la legionela es de 2 a 10 días, y la fiebre del paciente comenzó el día 10 de la hospitalización. Además, una investigación no detectó reservorios nosocomiales de legionella y no se identificaron más casos clínicos en los meses siguientes. Aunque se han informado períodos de incubación prolongados y raros entre la exposición y la enfermedad para legionella en pacientes inmunodeprimidos con exposición comunitaria, 2 y la exposición comunitaria es plausible en relación con el trabajo de limpieza de este paciente en un centro de atención médica o el viaje a un casino antes de la hospitalización (aunque no se notificaron más casos de infección por legionella en estos lugares). 8,9
La posibilidad de adquisición comunitaria de legionella es de particular relevancia en el estado de Michigan, que ha tenido un aumento en la incidencia de legionelosis durante la última década. 10 La crisis del agua de Flint, que involucró la ocurrencia de numerosos casos de envenenamiento por plomo después de que la fuente y el tratamiento del agua pública para Flint, Michigan, se cambiaran como una medida de ahorro de costos en abril de 2014, coincidió con grandes brotes de la enfermedad del legionario. . Un total de 79 casos de legionelosis, incluidos 12 casos que resultaron en muerte, ocurrieron entre 2014 y 2015; durante este período, el riesgo de infección por legionella entre los residentes de Flint fue 6,3 veces mayor que entre los controles históricos. 11La evidencia disponible sugiere que el cambio a una fuente de agua más corrosiva sin las salvaguardas adecuadas en el manejo de los recursos hídricos resultó en niveles reducidos de cloro residual, alteración de biofilms y acumulación de hierro libre y materia orgánica, lo que creó un ambiente favorable para el crecimiento de legionella. 2,11,12 Nuestro paciente estaba infectado con L. pneumophila serogrupo 6, el tipo predominante en residencias en Flint 13 y en porciones de Ontario, 14una provincia canadiense adyacente al sureste de Michigan. No se ha investigado si las condiciones ambientales en estas regiones son especialmente propicias para las cepas del serogrupo 6. La crisis del agua de Flint y otros brotes de legionella destacan el papel fundamental, pero a menudo pasado por alto, de los determinantes sociales de la salud en la toma de decisiones clínicas. Los datos a nivel del censo muestran que el riesgo de legionelosis se correlaciona geográficamente con áreas con tasas más altas de pobreza, en las que las poblaciones no blancas están representadas de manera desproporcionada. 15
Debido al clima cambiante y al envejecimiento de los sistemas de distribución de agua, con el consiguiente aumento de la corrosión y la formación de biopelículas, los patógenos transmitidos por el agua, como la legionella, representan desafíos cada vez más comunes para los médicos. Este caso pone de relieve las dificultades para realizar un diagnóstico tan fluido.
Traducción de:
A “Fluid” Diagnosis
Owen Albin, M.D., John P. Mills, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., Michele Swanson, Ph.D., and Jane C. Deng, M.D.
The New England of Medicine.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2108991?query=featured_home
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