En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Durante las rondas matutinas, el hematólogo de guardia notó confusión en una paciente de 49 años. Había sido ingresada 5 días antes para una terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos CD19 (CAR-T), con una infusión de axicabtagene ciloleucel por un linfoma difuso de células B grandes recidivante. Aunque la paciente había podido mantener una conversación normal el día anterior, esta mañana el hematólogo la encontró con bradifrenia y desorientada en tiempo y lugar. Tenía dificultad para escribir y contar hacia atrás. No tenía dolor de cabeza, vómitos, déficits focales, anomalías de la visión, alucinaciones, dolor, cambios en la función intestinal o de la vejiga, tos o dificultad para respirar. No se observaron traumatismos ni convulsiones. Los signos vitales, incluida la temperatura, eran normales. Un examen neurológico se destacó solo por la desorientación y el habla lenta con dificultad para juntar las palabras, sin anomalías focales. El resto de su examen físico fue normal.
PONENTE
Las anomalías neurológicas compatibles con una encefalopatía aguda se desarrollaron después de que el paciente recibió linfocitos T autólogos genéticamente modificados para expresar receptores de antígenos quiméricos que combinan la parte de señalización intracelular de un receptor de células T con el dominio de reconocimiento de antígeno de un anticuerpo específico de CD19. El antígeno CD19 se expresa en linfocitos B normales y malignos. La encefalopatía tiene un diagnóstico diferencial amplio. La infección es de particular interés en pacientes que reciben terapia CAR-T porque están profundamente inmunodeprimidos debido a linfopenia, neutropenia e hipogammaglobulinemia que resultan de la terapia CAR-T e inmunoquimioterapia previa. Sin embargo, la ausencia actual de fiebre y síntomas de localización en esta paciente hace que la infección sea menos probable. Deben descartarse causas metabólicas; lo que más me preocupa es la posibilidad de un síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes, que afecta a dos de cada tres pacientes después del tratamiento con axicabtagene ciloleucel, en promedio 5 días después de la infusión, con una presentación inicial caracterizada por encefalopatía aguda con desorientación y dificultad para escribir y encontrar palabras.
EVOLUCIÓN
Dos años antes, la paciente había recibido un diagnóstico de linfoma difuso de células B grandes. A pesar de la inmunoquimioterapia intensiva, el linfoma recayó dos veces. No tenía antecedentes de afectación del sistema nervioso central (SNC). Fue remitida a nuestro centro para evaluar su elegibilidad para la terapia CAR-T. Ella no tenía condiciones coexistentes. Anteriormente había trabajado como trabajadora social, había dejado de fumar 2 años antes de la presentación actual y no consumía alcohol ni drogas ilícitas. Como parte de la evaluación para el tratamiento con CAR-T, se habían realizado imágenes de resonancia magnética (IRM) de la cabeza 6 semanas antes del ingreso; los hallazgos fueron normales. El cribado serológico estándar para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), treponema pallidum, hepatitis B y C y toxoplasma fue negativo. Durante el tiempo de fabricación de CAR-T de 4 semanas después de que la paciente se sometió a leucocitoaféresis, recibió metilprednisolona en una dosis de 2 g dos veces al día durante 3 días para prevenir la progresión rápida del linfoma. Se inició apixabán, a una dosis de 5 mg dos veces al día, para una trombosis venosa profunda relacionada con el catéter. Otros medicamentos incluyeron pantoprazol (40 mg una vez al día), valaciclovir (500 mg dos veces al día para la profilaxis contra el virus del herpes simple y el virus de la varicela-zóster) y trimetoprim-sulfametoxazol (80 a 400 mg una vez al día para la profilaxis contra neumonía por Pneumocystis jiroveci). Ingresó en el hospital para recibir quimioterapia linfodepletora con fludarabina y ciclofosfamida seguida de infusión de CAR-T; 24 horas después de recibir la infusión de CAR-T, apareció fiebre sin otros signos o síntomas. Los estudios de laboratorio revelaron un nivel de proteína C reactiva de 6 mg por litro (valor normal, <5), y los resultados de un hemograma completo fueron normales excepto por un recuento reducido de neutrófilos de 1150 por microlitro (rango normal, 1500 a 7200). El nivel de lactato deshidrogenasa (LDH), las pruebas de coagulación y los niveles de electrolitos, glucosa, creatinina, aminotransferasas y bilirrubina fueron normales. Fue tratada con acetaminofén, tocilizumab (un anticuerpo bloqueador del receptor de interleucina 6, en una dosis de 8 mg por kilogramo de peso corporal) para el presunto síndrome de liberación de citocinas. y antibióticos empíricos de amplio espectro hasta que los hemocultivos y urocultivos siguieron siendo negativos. La fiebre remitió a las 48 horas y el estado de la paciente se mantuvo estable hasta que se desarrolló una encefalopatía aguda.
PONENTE
El síndrome de liberación de citocinas, una respuesta inflamatoria multisistémica provocada por la proliferación y activación in vivo de células inflamatorias por CAR-T, puede explicar el episodio de fiebre, ya que el síndrome de liberación de citocinas ocurre en la gran mayoría de los pacientes después de la infusión de axicabtagene ciloleucel y la fiebre es un signo cardinal de este síndrome. El síndrome de liberación de citocinas se desarrolla con frecuencia durante los primeros días después de la infusión y responde bien al tocilizumab. Diferenciar las infecciones del síndrome de liberación de citocinas es un desafío. Durante el primer mes después de la infusión de axicabtagene ciloleucel, las infecciones ocurren en aproximadamente un tercio de los pacientes y son causadas principalmente por patógenos bacterianos comunes y virus respiratorios. El desarrollo de encefalopatía en esta paciente poco después de la sospecha de síndrome de liberación de citocinas respalda aún más la preocupación por el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes, que casi siempre está precedido por el síndrome de liberación de citocinas. Debido a que el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes puede progresar rápidamente, se recomienda el tratamiento con dexametasona tan pronto como se sospeche este síndrome y debe iniciarse en esta paciente. Si no se produce una resolución rápida, debe obtenerse una resonancia magnética craneal.
EVOLUCIÓN
Se consideró que el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias era la causa probable de los síntomas de la paciente y se administró dexametasona a una dosis de 10 mg. Posteriormente, su bradifrenia se resolvió y pudo escribir y contar sin esfuerzo. Sin embargo, 12 horas después, los mismos síntomas reaparecieron y su nivel de conciencia disminuyó. Aún podía seguir órdenes simples, pero abrió los ojos solo en respuesta a la voz. Una resonancia magnética craneal no mostró alteraciones ( Figura 1 ). Dada la preocupación por el síndrome de neurotoxicidad progresivo asociado a las células efectoras inmunes, la dosis de dexametasona se aumentó a 10 mg cada 6 horas y se continuó con esa dosis durante 2,5 días. La profilaxis de las convulsiones se inició con levetiracetam (500 mg dos veces al día). Una vez más, su estado mental se normalizó rápidamente.
Figura 1. Resonancia magnética craneal 7 días después de la infusión de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T).
Imágenes axiales (Panel A) y coronales (Panel B) de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) y una coronal realzada con gadolinio ponderada en T1.La imagen (Panel C) de los lóbulos temporales y el área del hipocampo no muestran anomalías.
PONENTE
Tanto la rápida resolución de los síntomas después del inicio del tratamiento con dexametasona como la reaparición temprana de los síntomas son características del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes. Los glucocorticoides son la piedra angular del tratamiento de este síndrome, y se utilizan dosis más altas en enfermedades más graves. La resonancia magnética craneal no mostró evidencia de edema cerebral o lesiones vasculares u ocupantes de espacio. Si los síntomas hubieran persistido, habría estado indicado el análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) para descartar linfoma leptomeníngeo, encefalitis autoinmune y meningitis o encefalitis infecciosa, pero la rápida mejoría de su estado es tranquilizadora. Aunque las convulsiones pueden ocurrir con poca frecuencia en el contexto del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes, no se observaron convulsiones en este paciente y no hay evidencia que respalde el uso profiláctico de levetiracetam. Dado que su condición se ha normalizado y no se observaron características patológicas en la resonancia magnética, la dexametasona debe disminuirse en unos días y su estado neurológico debe ser monitoreado de cerca, ya que el síndrome de neurotoxicidad asociado con células efectoras inmunes puede reaparecer.
EVOLUCIÓN
La paciente permaneció sin síntomas durante la reducción gradual de la dexametasona (a una tasa de 10 mg cada 2 días, comenzando 3 días después de que se inició la dexametasona). Siete días después de que se inició el tratamiento con dexametasona, mientras la paciente todavía recibía 10 mg dos veces al día, su enfermera notó confusión recurrente. Estaba inquieta e informó haber escuchado voces hablando de ella. Estaba alerta, orientada y capaz de mantener la atención durante la conversación, pero estaba agitada. Sus signos vitales eran normales, estaba afebril y no presentaba signos ni síntomas localizados.
PONENTE
Ahora está inquieta y agitada y tiene alucinaciones auditivas y delirios, lo que sugiere una psicosis aguda. La nueva aparición de síntomas en el hospital sugiere una causa médica o relacionada con las drogas. La recaída del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes 7 días después de que presentó inicialmente el síndrome, mientras que la dosis de dexametasona todavía se está reduciendo lentamente y con la paciente sin síntomas neurológicos durante días, es posible pero poco probable, especialmente porque la psicosis es una manifestación poco común. El uso de glucocorticoides puede inducir psicosis, más comúnmente en la primera semana después del inicio del tratamiento. El uso de levetiracetam también se ha asociado con poca frecuencia con síntomas neuropsiquiátricos. Antes de realizar pruebas de base amplia para las causas alternativas de la psicosis, suspendería la dexametasona, evaluaría si la psicosis se resuelve y consultaría a un psiquiatra.
EVOLUCIÓN
Una evaluación psiquiátrica reveló un historial de depresión asociado con un duelo prolongado después de la muerte de su esposo 15 años antes, pero sin trastornos psiquiátricos posteriores. La dexametasona se redujo rápidamente y se inició el tratamiento con haloperidol (a una dosis de 2 mg dos veces al día) por sospecha de psicosis inducida por glucocorticoides. Pronto su comportamiento volvió a la normalidad y, 27 días después de la infusión de CAR-T, fue dada de alta en buen estado de salud. Una semana después del alta, se encontraba bien, y la tomografía por emisión de positrones (TC) con 18 F-fluorodesoxiglucosa y la tomografía computarizada (TC) mostraron remisión metabólica completa del linfoma.
PONENTE
La evolución clínica de esta paciente respalda el diagnóstico inicial de síndrome de liberación de citocinas seguido de síndrome de neurotoxicidad asociado con células efectoras inmunes, que con mayor frecuencia es completamente reversible, y una psicosis posterior inducida por glucocorticoides.
EVOLUCIÓN
Sin embargo, dos semanas después del alta, la paciente acudió al servicio de urgencias con una recurrencia de la confusión. Estaba desorientada con respecto al tiempo, el lugar y la persona y no podía recordar su reciente ingreso ni haber sido tratada por un linfoma. Pudo reconocer a su hija. No refirió sentirse mal, y este estado fue confirmado por su hija. En el examen físico, su frecuencia cardíaca era de 116 latidos por minuto y su presión arterial, temperatura y frecuencia respiratoria eran normales. Un examen neurológico no mostró déficits focales y el resto de su examen físico fue normal.
PONENTE
Este nuevo episodio de encefalopatía aguda 6 semanas después de la infusión de CAR-T se caracteriza por pérdida de memoria. La pérdida de memoria puede indicar encefalitis límbica, que puede ser causada por infecciones virales del SNC e inflamación autoinmune o paraneoplásica. Aunque se ha informado inflamación de las estructuras límbicas que se muestran en la resonancia magnética en asociación con el síndrome de neurotoxicidad asociado con células efectoras inmunes, el tiempo transcurrido desde la infusión de CAR-T hace que este síndrome sea poco probable. Dado su estado inmunodeprimido, ahora me preocupa más la posibilidad de infección, especialmente encefalitis viral (p. Ej., Causada por el virus del herpes simple, el virus de la varicela-zóster, el citomegalovirus [CMV], el virus de Epstein-Barr, el virus JC o el virus del herpes humano 6 [HHV-6]). Infecciones por hongos (p. Ej., Especies de Aspergillus o Cryptococcus neoformans) y meningitis tuberculosa o bacteriana (p. ej., Listeria monocytogenes ), pero generalmente se manifiestan con otros síntomas, como fiebre, cefalea y déficits focales, que están ausentes en esta paciente. La toxoplasmosis, el VIH y la sífilis son poco probables, ya que las pruebas serológicas fueron negativas durante el cribado CAR-T. Se debe revisar el historial de viajes del paciente y su exposición a animales e insectos. Se justifica la obtención de imágenes del cráneo para evaluar si hay evidencia de infección o inflamación del SNC (p. Ej., Señales hiperintensas en los lóbulos temporales) o linfoma recurrente. Se debe realizar un análisis de LCR que debe incluir cultivos, citometría de flujo y pruebas de anticuerpos autoinmunes y paraneoplásicos.
EVOLUCIÓN
La hija de la paciente informó que su madre, que nació en Turquía, se había mudado a los Países Bajos cuando era niña. Su historial de viajes no tuvo nada de especial. No tuvo contacto con animales y no se conoció exposición a garrapatas. La evaluación de laboratorio reveló un recuento de leucocitos en sangre de 1700 por microlitro (rango normal, 3500 a 10,000), un recuento absoluto de neutrófilos de 1000 por microlitro, un nivel de proteína C reactiva de 0,7 mg por litro y un nivel de ferritina de 4639 μg por litro. (rango normal, 15 a 150). Los niveles sanguíneos de hemoglobina, haptoglobina, electrolitos, creatinina, aminotransferasas, bilirrubina, LDH y tirotropina fueron normales, al igual que el recuento de plaquetas y el tiempo de protrombina. Una tomografía computarizada de tórax y abdomen no mostró anomalías.
PONENTE
La pancitopenia y la hiperferritinemia son probablemente el resultado de una reacción de fase aguda y no de linfohistiocitosis hemofagocítica, ya que los criterios para esta última después de la terapia con CAR-T requieren niveles de ferritina superiores a 10,000 μg por litro y al menos dos de los siguientes hallazgos: marcadamente elevados niveles de aminotransferasa o bilirrubina, oliguria o niveles de creatinina marcadamente elevados, edema pulmonar o evidencia histológica de hemofagocitosis. El bajo nivel de PCR puede explicarse por el uso reciente de tocilizumab y no descarta una reacción de fase aguda.
EVOLUCIÓN
Una resonancia magnética craneal mostró tumefacción bilateral del hipocampo y un sutil realce con gadolinio del sistema límbico ( Figura 2). Se inició tratamiento con foscarnet (a una dosis de 90 mg por kilogramo dos veces al día) y ganciclovir (5 mg por kilogramo dos veces al día) por sospecha de encefalitis viral. Una punción lumbar, realizada 24 horas después de la suspensión de apixaban, mostró una presión de apertura de 10 cm de agua. El LCR era transparente e incoloro, con niveles normales de glucosa y proteínas y sin glóbulos blancos. La prueba de PCR del LCR fue positiva para el ADN del HHV-6 (10.000 copias por mililitro; umbral de ciclo, 32), pero no para otros patógenos. En sangre periférica, los resultados del ADN del HHV-6 fueron negativos y la carga de CMV fue de 1200 UI por mililitro. Los cultivos de sangre y LCR permanecieron negativos. Pruebas para detectar la presencia en sangre y LCR de autoanticuerpos contra 1 glioma rico en leucina inactivado, proteína similar a la contactina 2, receptor de N-metil-D-aspartato, 8 proteína similar a la dipeptidil-peptidasa 6,
Figura 2. Resonancia magnética craneal 6 semanas después de la infusión de CAR-T.
Las imágenes FLAIR axiales (Panel A) y coronales (Panel B) muestran una señal hiperintensa (flechas) en ambos hipocampos, y una imagen en T1 muestra un sutil realce con gadolinio en un corte coronal (Panel C), compatible con encefalitis.
PONENTE
Los hallazgos de la resonancia magnética son compatibles con encefalitis límbica y los estudios de LCR muestran ADN del HHV-6 y no hay evidencia de encefalitis autoinmune o linfoma leptomeníngeo; estos resultados apoyan el diagnóstico de encefalitis por HHV-6. La viremia por CMV, sin signos de enfermedad por CMV, puede ser el resultado de inmunosupresión celular y se asocia con encefalitis por HHV-6. En un paciente inmunocompetente con sospecha de encefalitis viral aguda, el aciclovir se inicia de manera rutinaria, ya que el virus del herpes simple es el agente causal más común. Sin embargo, en pacientes inmunodeprimidos se recomienda el tratamiento empírico con ganciclovir, con la adición de foscarnet si se sospecha encefalitis por CMV. En la encefalitis por HHV-6, el papel de la terapia dual no está claro.
EVOLUCIÓN
Durante la primera semana posterior al inicio del tratamiento antiviral, el cuadro clínico de la paciente no mejoró y se desarrolló una epilepsia focal, que se resolvió con ácido valproico. Foscarnet se interrumpió después de una semana debido a alteraciones electrolíticas graves. La carga viral de HHV-6 en cultivos de LCR disminuyó después de 2 semanas (<1000 copias por mililitro; umbral de ciclo, 37), pero persistieron las anomalías en las imágenes. El tratamiento se interrumpió después de 3 semanas, cuando la presencia de HHV-6 en el LCR se volvió indetectable. Debido a que la paciente tenía deterioro de la memoria persistente y desorientación 5 semanas después de la presentación, la resonancia magnética se repitió y mostró la resolución de las lesiones hiperintensas en el hipocampo con ensanchamiento de los cuernos temporales como resultado de la atrofia del hipocampo ( Figura 3).). Después de 3 meses de hospitalización, la paciente estaba orientada, pero el deterioro de su memoria aún era grave. Fue trasladada a una clínica de rehabilitación neuropsiquiátrica.
Figura 3. Resonancia magnética craneal 11 semanas después de la infusión de CAR-T.
En el Panel A se muestra una imagen en FLAIR, y en Panel B un corte coronal en T1 con realce de gadolinio. Ambas muestran resolución de la señal hiperintensa, con atrofia hippocampal resultando en agrandamiento de los cuernos temporales y de los ventrículos laterales(flechas).
PONENTE
A pesar de que el tratamiento fue efectivo ya que resultó en una carga viral indetectable de HHV-6 en el LCR, los síntomas neuropsiquiátricos de la paciente mejoraron solo levemente incluso meses después de la presentación, debido al daño del hipocampo.
COMENTARIO
La terapia CAR-T dirigida a CD19 se usa cada vez más en el tratamiento de cánceres de células B. Su uso da como resultado una supervivencia libre de progresión a 2 años en hasta el 40% de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario 1 ; el pronóstico para esta población de pacientes sin tratamiento con CAR-T es malo (supervivencia general a 2 años, 20%). 2 Un inconveniente importante de la terapia CAR-T es la aparición de efectos adversos graves, como se observó en esta paciente, en quien se desarrolló un síndrome de liberación de citocinas seguido de un síndrome de neurotoxicidad asociado con células efectoras inmunes, que se resolvió durante el tratamiento con glucocorticoides; sin embargo, el tratamiento dio lugar a una sospecha de psicosis inducida por glucocorticoides. El diagnóstico de psicosis inducida por glucocorticoides se basó en la resolución completa de los síntomas tras la suspensión de los glucocorticoides. Luego, semanas después, cuando la paciente presentó otro episodio de confusión, se le diagnosticó encefalitis por HHV-6.
La patogenia del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes no se comprende completamente. Se plantea la hipótesis de que la inflamación sistémica y las citocinas circulantes desencadenan la activación de las células endoteliales y la ruptura de la barrera hematoencefálica, que a su vez provocan una cascada inflamatoria que involucra a CAR-T y otras células inmunocompetentes dentro del SNC, afectando posteriormente a las funciones de las células corticales y subcorticales. 3 El síndrome de liberación de citocinas se considera un cofactor en el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes porque, en la gran mayoría de los pacientes, el síndrome de liberación de citoquinas ocurre poco antes del desarrollo del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes. 3Tanto la incidencia como la gravedad del síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes son más altas con un mayor volumen tumoral, niveles más altos de LDH y marcadores inflamatorios, menor recuento de plaquetas, síndrome de liberación de citocinas anterior y afecciones neurológicas preexistentes. 4 Estos riesgos también varían con el tipo de producto CAR-T y su dominio coestimulador, con la mayor incidencia de neurotoxicidad severa entre los pacientes que reciben axicabtagene ciloleucel. 5
Cuando se sospecha un síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes, se recomienda el tratamiento inmediato con dexametasona o metilprednisolona (a una dosis de 1 a 2 g por día en la enfermedad grave); Se recomienda tocilizumab solo si hay un síndrome de liberación de citocinas concurrente. 6 Está indicada una resonancia magnética craneal para descartar edema cerebral u otras causas de encefalopatía si el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes no se resuelve rápidamente o si los síntomas progresan a pesar de la intensificación del tratamiento con glucocorticoides. Muy a menudo, no se observan anomalías en la MRI en el síndrome de neurotoxicidad asociado con células efectoras inmunes, aunque se han descrito varios patrones de MRI inespecíficos. 7Se debe considerar el análisis de LCR o un electroencefalograma (EEG) si los síntomas no se resuelven rápidamente. El análisis del LCR puede mostrar pleiocitosis de bajo grado y aumento de proteínas. La monitorización electroencefalográfica muestra habitualmente un enlentecimiento difuso como un indicador inespecífico de encefalopatía; También se han descrito con poca frecuencia descargas epileptiformes y estado epiléptico no convulsivo. 6,7 La mayoría de los casos de síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes son reversibles, aunque se han informado casos raros de edema cerebral y hernia cerebral a pesar del tratamiento. 5
El HHV-6 pertenece a la familia de los virus del herpes y afecta prácticamente a todos los niños pequeños como causa del exantema subitum. El HHV-6 produce una infección latente crónica que puede reactivarse en ausencia de vigilancia inmunitaria, especialmente después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o un trasplante de órganos sólidos. 8 El ADN del HHV-6 en sangre periférica puede reflejar la reactivación o una condición poco común del HHV-6 cromosómicamente integrado heredado. En pacientes que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas, la reactivación del HHV-6 en la sangre periférica suele ser asintomática; La encefalitis se desarrolla en solo el 1% de los pacientes con reactivación. El ADN del HHV-6 en el LCR que coincide con los síntomas típicos y la exclusión de otras causas se considera diagnóstico de encefalitis por HHV-6. 9
Hasta donde sabemos, hasta la fecha se han notificado ocho casos de encefalitis por HHV-6 en receptores de CAR-T. 1,10-13 Los pacientes con encefalitis por HHV-6 suelen presentar pérdida aguda de memoria, estado mental alterado y convulsiones. La fiebre es infrecuente. La pleiocitosis linfocítica leve del LCR, las anomalías temporales que se muestran en el EEG y las lesiones hiperintensas en el sistema límbico que se muestran en la MRI son hallazgos típicos. 12,14 Se desconoce la terapia preferida para la encefalitis por HHV-6. Sobre la base de los efectos inhibidores contra el HHV-6 mostrados in vitro y los resultados informados en estudios retrospectivos, el ganciclovir o el foscarnet se consideran una opción de primera línea. Se puede considerar la terapia doble en pacientes gravemente enfermos, aunque faltan pruebas de un mejor resultado con la terapia doble en comparación con la terapia única.14,15 El inicio tardío del tratamiento antivírico permite la replicación del HHV-6 en el cerebro y da como resultado una enfermedad rápidamente progresiva con convulsiones y coma. El uso de glucocorticoides puede acelerar la replicación viral y debe suspenderse. 8 La duración recomendada de la terapia es de 3 semanas, pero la terapia puede extenderse a 6 semanas si el ADN del HHV-6 permanece detectable en el LCR. Se ha demostrado que la terapia antiviral profiláctica es ineficaz. 14 En una serie de receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas que tenían encefalitis por HHV-6 que fue tratada con terapia antiviral, la supervivencia general fue aproximadamente del 60% después de 100 días, con secuelas neurológicas graves e irreversibles en el 57% de los supervivientes. 15
Identificar la causa de confusión en pacientes tratados con terapia CAR-T es un desafío pero crucial, ya que diferentes diagnósticos requieren distintas estrategias de tratamiento. El presente caso destaca la necesidad de una consideración primaria de la toxicidad neurológica relacionada con CAR-T y la consideración de otros diagnósticos cuando la naturaleza y el momento de los síntomas o las respuestas a la terapia son incompatibles con el síndrome de neurotoxicidad asociado a las células efectoras inmunes.
Traducción de:
“Confused about Confusion”
Anne M. Spanjaart, M.D., Fleur M. van der Valk, M.D., Ph.D., Geeske van Rooijen, M.D., Ph.D., Matthijs C. Brouwer, M.D., Ph.D., and Marie J. Kersten, M.D., Ph.D.
NEJM
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2114818
REFERENCIAS
1. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA,
et al. Long-term safety and activity of axicabtagene
ciloleucel in refractory large
B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm,
multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol
2019; 20: 31-42.
2. Crump M, Neelapu SS, Farooq U, et al.
Outcomes in refractory diffuse large B-cell
lymphoma: results from the international
SCHOLAR-1 study. Blood 2017; 130: 1800-8.
3. Morris EC, Neelapu SS, Giavridis T,
Sadelain M. Cytokine release syndrome
and associated neurotoxicity in cancer
immunotherapy. Nat Rev Immunol 2021
May 17 (Epub ahead of print).
4. Schubert M-L, Schmitt M, Wang L, et al.
Side-effect management of chimeric antigen
receptor (CAR) T-cell therapy. Ann
Oncol 2021; 32: 34-48.
5. Westin JR, Kersten MJ, Salles G, et al.
Efficacy and safety of CD19-directed
CAR-T cell therapies in patients with relapsed/
refractory aggressive B-cell lymphomas:
observations from the JULIET,
ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Am J
Hematol 2021; 96: 1295-312.
6. Maus MV, Alexander S, Bishop MR,
et al. Society for Immunotherapy of Cancer
(SITC) clinical practice guideline on
immune effector cell-related adverse
events. J Immunother Cancer 2020; 8(2):
e001511.
7. Strati P, Nastoupil LJ, Westin J, et al.
Clinical and radiologic correlates of neurotoxicity
after axicabtagene ciloleucel in
large B-cell lymphoma. Blood Adv 2020; 4:
3943-51.
8. Ogata M, Fukuda T, Teshima T. Human
herpesvirus-6 encephalitis after allogeneic
hematopoietic cell transplantation:
what we do and do not know. Bone Marrow
Transplant 2015; 50: 1030-6.
9. Hill JA. Human herpesvirus 6 in
transplant recipients: an update on diagnostic
and treatment strategies. Curr Opin
Infect Dis 2019; 32: 584-90.
10. Baird JH, Epstein DJ, Tamaresis JS, et al.
Immune reconstitution and infectious
complications following axicabtagene ciloleucel
therapy for large B-cell lymphoma.
Blood Adv 2021; 5: 143-55.
11. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J,
et al. Tisagenlecleucel in children and
young adults with B-cell lymphoblastic
leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 439-
48.
12. Rebechi MT, Bork JT, Riedel DJ. HHV-6
encephalitis after chimeric antigen receptor
T-cell therapy (CAR-T): 2 case reports
and a brief review of the literature. Open
Forum Infect Dis 2021; 8 (https://doi .org/
10
13. Shah M, Kuhnl A, Shields G, et al. Human
herpesvirus 6 encephalitis following
Axicabtagene Ciloleucel treatment for refractory
diffuse large b cell lymphoma. Hemasphere
2021; 5(3): e535.
14. Ward KN, Hill JA, Hubacek P, et al.
Guidelines from the 2017 European Conference
on Infections in Leukaemia for
management of HHV-6 infection in patients
with hematologic malignancies and
after hematopoietic stem cell transplantation.
Haematologica 2019; 104: 2155-63.
15. Ogata M, Oshima K, Ikebe T, et al.
Clinical characteristics and outcome of
human herpesvirus-6 encephalitis after
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
Bone Marrow Transplant 2017;
52: 1563-70.