Presentación de Caso
Un hombre de 67 años fue evaluado en la clínica del sueño de este hospital debido a comportamientos extraños durante el sueño, somnolencia diurna y apnea detectada en un estudio del sueño en el hogar.
Tres años antes de la evaluación actual, la esposa del paciente notó que el paciente tenía vocalizaciones, incluyendo hablar y gritar, mientras dormía. También tenía movimientos de azote mientras dormía; se cayó de la cama más de una vez y sin darse cuenta golpeó a su esposa durante estos movimientos.
Dos años antes de la evaluación actual, la esposa notó que el paciente tenía episodios prolongados de somnolencia diurna. Durante los episodios, parecía quedarse dormido mientras estaba sentado y no respondía a las sacudidas ni a las voces fuertes; varias horas más tarde, volvía a la interacción normal sin ninguna intervención. La somnolencia diurna era intermitente y fluctuante en severidad.
Cuatro meses antes de la evaluación actual, el paciente se durmió mientras lavaba los platos. Esto resultó en una caída y una fractura vertebral C1 inestable, que requirió reparación quirúrgica urgente. Después de la reparación quirúrgica, se recetaron melatonina y trazodona para el insomnio con los que se redujeron los movimientos anormales durante el sueño. Sin embargo, las vocalizaciones durante el sueño, que incluían cantar, hablar y expresar miedo e ira en el contexto de sueños perturbadores, continuaron y fueron más prominentes en las primeras horas de la mañana.
El paciente también tenía un síndrome neurológico motor que había comenzado antes del inicio de los síntomas del sueño, aproximadamente 3,5 años antes de la evaluación actual. Los síntomas incluían desequilibrio progresivo de la marcha con caídas, torpeza en las manos, voz ronca y disfagia. Exámenes neurológicos seriados, realizados durante un período de 3 años por múltiples especialistas neuromusculares, revelaron una progresión lenta de fasciculaciones generalizadas y el desarrollo de hiperreflexia bulbar, inestabilidad postural e hipofonía, aunque la fuerza en brazos y piernas permaneció intacta. La electromiografía seriada reveló compromiso progresivo y generalizado de los músculos que mostraban cambios crónicos de reinervación, incluido el compromiso eventual de los músculos craneobulbares (lengua y músculos maseteros).
Un año antes de la evaluación actual, la resonancia magnética nuclear (RMN) de la columna cervical reveló un estrechamiento foraminal neural moderado a nivel de C3-C4 bilateralmente sin estenosis del canal central. Cuatro meses antes de la evaluación actual, la resonancia magnética de la cabeza reveló un infarto subagudo punteado en el centro semioval posterior izquierdo, infartos crónicos en la circunvolución frontal media izquierda y el cerebelo derecho, y cambios inespecíficos de moderados a graves en la sustancia blanca ( Figura 1 ) .
Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza.
La resonancia magnética de la cabeza se realizó 4 meses antes de la evaluación actual. Imágenes ponderadas por difusión (paneles A y B) y (FLAIR) (Panel C) que muestra un infarto subagudo punteado en el centro semioval posterior izquierdo (flechas). Las imágenes FLAIR (Paneles C y D) muestran cambios inespecíficos de fondo moderados a severos en la sustancia blanca. Imágenes ponderadas en T2 (paneles E y F) muestran infartos crónicos en la circunvolución frontal media izquierda y el hemisferio cerebeloso derecho (flechas).
Los análisis de sangre para las causas paraneoplásicas, nutricionales y paraproteinémicas del síndrome neurológico del paciente no fueron reveladores. Se realizó el diagnóstico de enfermedad de la motoneurona lentamente progresiva y se inició tratamiento con riluzol. Un estudio videofluoroscópico de deglución reveló disfagia orofaríngea severa con penetración laríngea y aspiración silente; Se colocó una sonda de gastrostomía y se inició la alimentación por sonda.
El paciente se sometió a una prueba de apnea del sueño domiciliaria, que mostró trastornos respiratorios del sueño con un índice de apnea-hipopnea de 20 eventos por hora; la hipoxemia estaba presente en reposo mientras respiraba aire ambiente. Se produjo una grave desaturación de oxígeno con frecuentes eventos respiratorios mientras dormía en posición supina. Luego, el paciente fue derivado a la clínica del sueño para una evaluación inicial.
En la evaluación en la clínica del sueño, el paciente informó que la apnea obstructiva del sueño había sido diagnosticada sobre la base de un estudio del sueño en el hogar realizado 1 año antes. Múltiples intentos de tratamiento con presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) no tuvieron éxito; hubo dificultades para encontrar una máscara que se ajustara cómodamente.
Además del síndrome neurológico motor y del sueño descrito anteriormente, los síntomas del paciente incluían ronquidos, dificultad para iniciar el sueño, olvidos, falta de juicio con respecto a su capacidad para completar tareas físicas de manera segura, urgencia y frecuencia urinaria y sudores nocturnos. Tenía antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, bien controlada con insulina y complicada con polineuropatía sensitiva leve, estable y dependiente de la longitud; otros antecedentes incluyeron hiperlipidemia, una mutación heterocigótica del factor V de Leiden, depresión, hipotensión ortostática y enfermedad por reflujo gastroesofágico. Los medicamentos incluyeron alprazolam, bupropión, fenofibrato, insulina, melatonina, metformina, riluzol, sertralina y trazodona; no había alergias conocidas a medicamentos. El paciente vivía en Nueva Inglaterra con su esposa. Era un ingeniero jubilado. Tomaba dos bebidas alcohólicas al día. No fumaba tabaco ni consumía drogas ilícitas. Su madre había muerto por una causa desconocida a una edad avanzada; su padre había muerto a causa de un trauma. Uno de sus hermanos tenía una enfermedad cerebrovascular y otro tenía esquizofrenia.
En el examen, la temperatura era de 36,6°C, la presión arterial de 112/60 mm Hg, el pulso de 83 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno de 96% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El índice de masa corporal fue de 24,2. El paciente estaba despierto, alerta y orientado, aunque su atención estaba algo disminuida. Podía recordar dos palabras de tres. La denominación y la repetición estaban intactas. Las pupilas eran igualmente reactivas a la luz y la acomodación. Los movimientos extraoculares estaban intactos y los campos visuales normales. La sensibilidad facial y la fuerza eran normales. El habla era hipofónica y ligeramente arrastrada. La elevación del paladar era simétrica y el movimiento de la lengua era normal. El encogimiento de hombros fue simétrico. La fuerza fue 5/5 en todos los grupos musculares. Los reflejos tendinosos profundos eran enérgicos en los brazos, con espasticidad leve en las piernas. Las respuestas plantares fueron normales. La sensación vibratoria en las piernas estaba levemente disminuida. Los resultados de las pruebas del dedo a la nariz y del talón a la espinilla fueron normales. Había leves movimientos mioclónicos en ambas manos. Los movimientos alternos eran ligeramente torpes. El tono estaba incrementado ligeramente en las piernas. El modo de andar era sobre una base estrecha e inestable; el paciente no podía caminar con una marcha en tándem. La prueba de Romberg mostró titubeo troncal.
Se realizó un estudio del sueño para determinar la terapia de presión positiva en las vías respiratorias (PAP) adecuada. En modo CPAP, hubo buen control de eventos respiratorios. Las señales electromiográficas revelaron un tono muscular elevado durante el sueño de movimientos oculares rápidos (REM), pero no hubo comportamientos anormales.
Dos semanas más tarde, durante una visita de seguimiento en la clínica neuromuscular, el paciente presentó un episodio de pérdida de conocimiento sin respuesta a la presión esternal; los signos vitales y el nivel de glucosa en sangre eran normales. Fue transportado al departamento de emergencias, donde recuperó un nivel normal de conciencia sin intervención. El electroencefalograma (EEG) reveló un enlentecimiento delta polimórfico difuso intermitente frecuente del fondo, a menudo con predominio bifrontal, pero no mostró anomalías epileptiformes. Se colocó al paciente mascarilla para CPAP y se inició tratamiento. Varias semanas después del inicio del tratamiento, la descarga de datos de CPAP reveló una buena efectividad y adherencia.
Sin embargo, los episodios de falta de pérdida de conocimiento aumentaron en frecuencia y duraron hasta 3 horas seguidas. Durante los episodios, la esposa del paciente no pudo despertarlo a pesar de realizarle presión esternal. Se recetó modafinilo, pero los episodios no disminuyeron. El paciente ingresó en la unidad de monitorización de epilepsia para monitorización de larga duración y EEG. Durante el ingreso, ocurrieron dos episodios de pérdida de conocimiento, durante los cuales el paciente tuvo presión arterial, frecuencia cardíaca y nivel de glucosa normales y el EEG reveló hallazgos compatibles con sueño normal.
Se realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
Evalué a este paciente cuando fue derivado a la clínica del sueño y estoy al tanto del diagnóstico final en este caso. Después de que me pidieron que viera a este hombre de 67 años con enfermedad progresiva de la neurona motora, mis pensamientos iniciales se centraron en la detección de trastornos respiratorios del sueño en una prueba de apnea del sueño en el hogar, junto con su diagnóstico previo de apnea del sueño en el hospital, en el contexto de enfermedad de la motoneurona e historia fallida de tratamiento con CPAP.
RESPIRACIÓN DESORDENADA DURANTE EL SUEÑO
Los síntomas de este paciente de ronquidos, pausas en la respiración durante el sueño y somnolencia diurna apoyan el diagnóstico de trastornos respiratorios del sueño. Los resultados de una prueba inicial de apnea del sueño en el hogar llevaron al diagnóstico de apnea obstructiva del sueño. El diagnóstico oportuno y el tratamiento adecuado de los trastornos respiratorios del sueño son muy importantes para la salud general y la calidad de vida. El tratamiento estándar es la presión positiva en la vía aérea es decir PAP, siendo la CPAP la más utilizada. Sin embargo, los pacientes con trastornos neuromusculares pueden tener una hipoventilación nocturna clínicamente significativa, además de apnea o hipopnea, y pueden recibir tratamiento con PAP de dos niveles. 1
Por lo tanto, durante la evaluación inicial, mi primera pregunta fue si el tratamiento fallido con CPAP estaba relacionado con la coexistencia de apnea central del sueño que no se había detectado en la prueba inicial de apnea del sueño en el hogar o con la necesidad de PAP de dos niveles, lo que permitiría la oxigenación durante la noche. Recomendé que el paciente se sometiera a un estudio en nuestro laboratorio de sueño para determinar el tratamiento adecuado para sus trastornos respiratorios del sueño. El estudio completo del sueño también nos permitió recopilar información sobre la actividad del EEG durante el sueño, las etapas del sueño, los despertares del sueño, la actividad muscular y los comportamientos inusuales durante el sueño; una prueba casera de apnea del sueño no puede proporcionar una caracterización tan detallada del sueño.
COMPORTAMIENTOS ANORMALES DURANTE EL SUEÑO
El paciente tenía síntomas adicionales relacionados con el sueño, específicamente dificultad para iniciar el sueño y comportamientos anormales mientras dormía. La dificultad para iniciar el sueño puede deberse al insomnio del inicio del sueño, que tiene muchas causas. Los comportamientos anormales del paciente durante el sueño incluían vocalizaciones y movimientos, junto con episodios de caídas de la cama durante el sueño. Estos comportamientos son sugestivos de parasomnias, un grupo de trastornos del sueño caracterizados por comportamientos anormales durante el sueño.
Parasomnias
Las parasomnias se dividen en formas no REM (NREM) y REM, dependiendo de si los comportamientos emanan del sueño NREM o REM. 2,3Ciertas características clínicas pueden ayudar a diferenciar entre estas dos formas. Por ejemplo, las parasomnias NREM, como el sonambulismo, los terrores nocturnos y los despertares confusos, a menudo ocurren en pacientes más jóvenes, ocurren principalmente durante la primera mitad de la noche y se asocian con una falta de recuerdo claro de los sueños. Durante las parasomnias NREM, a menudo es difícil despertar al paciente y los movimientos asociados tienen una apariencia bastante normal. En este paciente, los comportamientos anormales ocurrieron principalmente durante la segunda mitad de la noche y se caracterizaron por vocalizaciones y movimientos que indicaban emociones de miedo e ira en el contexto de sueños perturbadores. Estos episodios sugirieron que el paciente estaba representando sus sueños, que es una característica distintiva de una parasomnia REM conocida como trastorno de conducta del sueño REM.
Trastorno del comportamiento del sueño REM
La pérdida de atonía muscular que acompaña al sueño REM normal es la firma neurofisiológica del trastorno conductual del sueño REM. Por lo tanto, se necesita un estudio del sueño para establecer el diagnóstico; esta fue otra razón para realizar el estudio del sueño en este paciente.
Es importante enfatizar que no todo lo que parece y suena como un trastorno de conducta del sueño REM es de hecho esa condición. 4 El diagnóstico diferencial incluye pesadillas, convulsiones, trastornos psicógenos, simulación y trastornos respiratorios del sueño. Las pesadillas se caracterizan por imágenes oníricas desagradables durante el sueño REM. El recuerdo de los sueños suele ser muy detallado, es posible que el sueño no se interrumpa y los comportamientos vocales y motores estén ausentes. Las convulsiones, específicamente las que se originan en los lóbulos frontales o temporales, se pueden diferenciar del trastorno del comportamiento del sueño REM sobre la base de la presencia de posturas tónicas y distónicas estereotipadas. Se debe realizar una video polisomnografía con un montaje de EEG extendido cuando se sospechan ataques epilépticos.
Los trastornos psicógenos ocurren en un contexto de vigilia nocturna. Las pruebas psicológicas pueden ser útiles para distinguir estos trastornos del trastorno de conducta del sueño REM. La simulación puede manifestarse con una variedad de comportamientos inusuales durante la noche. La video polisomnografía es fundamental para documentar si los eventos ocurren durante el tiempo de vigilia y para confirmar la ausencia de hallazgos característicos del trastorno de conducta del sueño REM. Comportamientos complejos que se asemejan a eventos del trastorno de comportamiento del sueño REM pueden ocurrir durante la activación causada por eventos respiratorios en el contexto de la apnea del sueño. Estos pseudoeventos del trastorno de conducta del sueño REM se resuelven con el uso de CPAP.
El paciente se sometió a un estudio del sueño en modo CPAP y los trastornos respiratorios del sueño disminuyeron. Posteriormente se le colocó mascarilla para CPAP y se inició tratamiento. El estudio del sueño también reveló un aumento de la actividad muscular durante el sueño REM, un hallazgo que confirma el diagnóstico de trastorno del comportamiento del sueño REM. Fue tratado con melatonina, uno de los pocos medicamentos utilizados para tratar esta afección, lo que resultó en una disminución de la representación de los sueños.
SOMNOLENCIA EXCESIVA
El paciente se había quedado dormido mientras lavaba los platos. Tuvo varios episodios de falta de respuesta, que fueron precedidos por somnolencia. Durante estos episodios, su esposa no podía despertarlo. Eventualmente, a veces después de muchas horas, se despertaba y volvía a la normalidad. No hubo mención de movimientos involuntarios, incontinencia o signos de dificultad cardiorrespiratoria durante los episodios.
A pesar del tratamiento con CPAP, el paciente continuaba con somnolencia excesiva. Debido a que esta somnolencia residual podría deberse a una mala adherencia a la CPAP o a una mala efectividad de la CPAP, verificamos sus datos de CPAP, que fueron satisfactorios. Para la somnolencia residual, fue tratado con modafinilo, pero no tuvo un aumento clínicamente significativo del estado de alerta.
El diagnóstico diferencial de estos episodios de falta de respuesta incluye trastorno convulsivo, síncope, arritmia, evento cerebrovascular y uso de sustancias. Es poco probable que las convulsiones expliquen estos episodios porque no hubo actividad motora ni confusión en la excitación. El síncope no estaría asociado con falta de respuesta prolongada. No había antecedentes de hallazgos sugestivos de anomalías cardíacas o cerebrovasculares. Aunque la somnolencia es el fenotipo definitorio de la narcolepsia, no hubo otras características clínicas sugestivas de narcolepsia, y tales episodios prolongados de falta de respuesta serían atípicos.
Debido a que los episodios de falta de respuesta iban aumentando en frecuencia, el paciente fue ingresado en la unidad de neurología de este hospital para seguimiento a largo plazo. Durante el ingreso se produjeron dos episodios. El monitoreo de EEG correspondiente reveló hallazgos consistentes con el sueño, principalmente etapa 2 (N2) y etapa 3 (N3) del sueño NREM, sin evidencia de actividad epileptiforme.
En resumen, el fenotipo de sueño-vigilia de este paciente consistía en trastornos de la respiración durante el sueño que respondían al tratamiento con CPAP, trastorno del comportamiento del sueño REM que respondían al tratamiento con melatonina y somnolencia excesiva con episodios prolongados de (sueño) que no disminuían después del tratamiento con modafinilo.
OTROS SÍNTOMAS
A medida que aprendí más sobre el fenotipo de sueño-vigilia del paciente, traté de integrar sus síntomas de falta de sueño y falta de alerta con sus otros síntomas, específicamente el fenotipo de neurona motora (características predominantemente bulbares con disartria y disfagia), la disfunción autonómica y la disminución del equilibrio. Los trastornos respiratorios durante el sueño se asocian comúnmente con la enfermedad de la neurona motora, pero el trastorno del comportamiento del sueño REM y los síntomas autonómicos no lo son. Además, era poco probable que su desequilibrio estuviera relacionado con su enfermedad de la neurona motora, dado que tenía una fuerza normal en los brazos y las piernas.
Trastornos neurodegenerativos
El trastorno del comportamiento del sueño REM se ha relacionado con trastornos neurodegenerativos y ahora se reconoce como una etapa prodrómica de tres sinucleinopatías en evolución: la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia multisistémica. 5 El trastorno del comportamiento del sueño REM es extremadamente raro en pacientes con otros trastornos neurodegenerativos. La combinación de signos y síntomas de este paciente no encajaba bien con ninguno de los tres trastornos neurodegenerativos asociados con el trastorno conductual del sueño REM. El parkinsonismo es un sello distintivo de estos trastornos y no era una característica de la presentación de este paciente. Aunque el equilibrio puede verse afectado en cualquiera de estos trastornos, es poco probable que se presente una anomalía del equilibrio en las primeras etapas y que progrese rápidamente, excepto en pacientes con atrofia multisistémica del tipo cerebeloso. Los pacientes con esta condición tienen una marcha atáxica, que no estaba presente en este paciente. La disfunción autonómica es común en pacientes con atrofia multisistémica, pero no los síntomas bulbares. Los profundos lapsos de conciencia por quedarse dormido no son característicos de ninguno de los tres trastornos.
Enfermedad anti-IgLON5
Mientras consideraba esta pregunta, me vino a la mente un trastorno que se había descrito hace relativamente poco tiempo: la enfermedad anti-IgLON5. Este trastorno se asocia con autoanticuerpos contra IgLON5, una molécula de adhesión de células neurales de función desconocida. 6 El trastorno afecta a hombres y mujeres por igual y generalmente se desarrolla entre los 50 y 60 años de edad.
La enfermedad anti-IgLON5 se caracteriza por un fenotipo de sueño distintivo y una amplia gama de síntomas neurológicos asociados. Los fenotipos del sueño del trastorno abarcan sueño poco consolidado, parasomnia NREM con sueño NREM indiferenciado o pobremente diferenciado al principio del episodio de sueño con vocalizaciones y movimientos, trastornos respiratorios durante el sueño, trastorno conductual del sueño REM y estridor. 7 Puede haber somnolencia diurna. Otros síntomas incluyen disartria, disfagia, inestabilidad en la marcha, corea, anomalías en el movimiento de los ojos, cambios cognitivos, fasciculaciones y mioclonías.Se han reconocido varios fenotipos clínicos de la enfermedad anti-IgLON5: un trastorno predominantemente relacionado con el sueño, un síndrome bulbar con o sin cambios crónicos de reinervación en los músculos de los brazos y las piernas en la electromiografía, un síndrome similar a la parálisis supranuclear progresiva, un síndrome cognitivo e hiperexcitabilidad con calambres, mioclonías y fasciculaciones. 7-9
La heterogeneidad clínica de la enfermedad anti-IgLON5, la rareza de la enfermedad y la lenta progresión en un período de meses o años son factores que frecuentemente contribuyen a un retraso en el diagnóstico. La mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico es de 2,5 años. La heterogeneidad clínica también puede conducir a un diagnóstico erróneo de una de varias afecciones, como un trastorno respiratorio del sueño aislado, un trastorno del comportamiento del sueño REM, una enfermedad de la neurona motora, miastenia grave, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica, enfermedad de Huntington o síndrome de hombre rígido. Debido a que el diagnóstico de la enfermedad anti-IgLON5 generalmente se retrasa, los síntomas suelen ser bastante prominentes en el momento del diagnóstico. La muerte ocurre dentro de los 3 años posteriores al diagnóstico en más del 50% de los pacientes.
El conocimiento actual sobre la efectividad del tratamiento es limitado. La mayoría de los pacientes se tratan con inmunoterapia que incluye glucocorticoides, inmunoglobulinas, plasmaféresis, rituximab, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetilo o una combinación de estas terapias. 10 La tasa de respuesta informada a la inmunoterapia oscila entre el 10 y el 70%. La terapia combinada parece ser más efectiva que la monoterapia.
Este paciente tenía muchos de los síntomas típicos del sueño informados en pacientes con enfermedad anti-IgLON5, así como una combinación de síntomas neurológicos informados en pacientes con subtipos clínicos de la enfermedad. Para establecer este diagnóstico, se realizaron pruebas de autoanticuerpos IgLON5.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
ENFERMEDAD ANTI-IGLON5.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
Inicialmente, las pruebas de panel de anticuerpos paraneoplásicos en suero se realizaron en un laboratorio de referencia de neuroinmunología. La prueba fue negativa; en ese momento, las pruebas para autoanticuerpos IgLON5 no estaban disponibles comercialmente.
Desde entonces, las pruebas para autoanticuerpos IgLON5 están disponibles comercialmente. Estas pruebas tienen la misma sensibilidad cuando se realizan en suero y en líquido cefalorraquídeo (LCR). 8 Este no es el caso con las pruebas para todos los autoanticuerpos neurales. Por ejemplo, las pruebas de anticuerpos contra el receptor de anti- N -metil- d -aspartato, que están asociados con la forma más común de la encefalitis autoinmune, es más sensible con LCR que con suero, 11 mientras que las pruebas para anti-rico en leucina, glioma Los anticuerpos inactivados 1, que se relacionan con la segunda forma más común de encefalitis autoinmune, son más sensibles en suero que en LCR. 12
En general, cuando se sospecha una afección neurológica autoinmune, la buena práctica consiste en analizar tanto el suero como el LCR con paneles de autoanticuerpos. Las condiciones asociadas con diferentes autoanticuerpos neurales pueden tener síntomas superpuestos, especialmente al principio; con la variedad cada vez mayor de autoanticuerpos neuronales incluidos en los paneles, es cada vez más difícil predecir con anticipación qué anticuerpos podrían detectarse. Además, es importante tener en cuenta que muchos autoanticuerpos neurales recientemente identificados, como los autoanticuerpos IgLON5, no están incluidos en los paneles paraneoplásicos (que, por lo tanto, deben evitarse), pero aparecen en los paneles autoinmunes más nuevos, incluidos los paneles de anticuerpos asociados con la encefalitis autoinmune.
En este paciente, debido a que había una alta sospecha clínica de enfermedad anti-IgLON5, se realizaron pruebas de autoanticuerpos IgLON5 con fines de investigación (dado que las pruebas comerciales no estaban disponibles en ese momento), con la muestra de suero del panel inicial de pruebas de anticuerpos paraneoplásicos. Los autoanticuerpos IgLON5 se identificaron por primera vez en un ensayo de inmunofluorescencia indirecta basado en tejidos. En este ensayo, la muestra de suero del paciente se aplicó a un compuesto de tejido de cerebro, intestino y riñón de ratón. Se visualizó IgG anti-IgLON5 de unión a tejido en la muestra con el uso de un anticuerpo secundario marcado con fluorescencia para IgG humana. En el cerebro, se sabe que la IgG anti-IgLON5 se une al cerebelo (más a la capa granular que a la capa molecular), el mesencéfalo y el tálamo, y se une con menos fuerza al hipocampo y la corteza. 8También es importante evaluar el patrón de unión en el tejido intestinal y renal, porque la IgG anti-IgLON5 también se une al músculo liso intestinal y los glomérulos renales.
Aunque este patrón de unión al tejido es altamente sugestivo de la presencia de autoanticuerpos IgLON5, el diagnóstico de enfermedad anti-IgLON5 debe confirmarse analizando la muestra con un ensayo basado en células específico para IgLON5. En este ensayo, la muestra de suero del paciente se aplicó a células de riñón embrionario humano 293 (HEK293) que expresan la proteína IgLON5. Debido a que IgLON5 es una molécula de adhesión celular, cuando se transfecta en células HEK293, se expresa en la superficie celular. La IgG anti-IgLON5 unida se visualizó con el uso de un anticuerpo secundario marcado con fluorescencia contra la IgG humana. Tanto el ensayo de inmunofluorescencia indirecta basado en tejido como el ensayo basado en células de la muestra de suero del paciente dieron positivo para anti-IgLON5 IgG, y el paciente recibió un diagnóstico de trastorno neurológico asociado con anti-IgLON5 IgG o enfermedad anti-IgLON5.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
TRASTORNO NEUROLÓGICO ASOCIADO A IGG ANTI-IGLON5.
SEGUIMIENTO
Después de establecer el diagnóstico de enfermedad anti-IgLON5, el paciente fue tratado con metilprednisolona intravenosa (1000 mg al día) durante 5 días. La enfermedad del paciente coincidió con el comienzo de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019, que retrasó el tratamiento adicional. Recibió inmunoglobulina intravenosa (2 g por kilogramo de peso corporal mensualmente) durante 2 meses, hasta que se pudieron programar dos infusiones de inducción de rituximab intravenoso (1000 mg con 2 semanas de diferencia). 13
Los síntomas del trastorno del comportamiento del sueño REM y los trastornos respiratorios del sueño disminuyeron durante los primeros 4 meses después de que se inició el tratamiento. Aproximadamente 1 mes antes de que se administrara la primera dosis de mantenimiento de rituximab, que se había planificado para 6 meses después de la segunda dosis de inducción, la esposa del paciente informó que el paciente había empeorado los síntomas del trastorno de conducta del sueño REM. El intervalo entre las dosis de rituximab se acortó a 4 meses y los síntomas remitieron. Los episodios de somnolencia diurna excesiva se resolvieron después del inicio de la terapia con rituximab.
Para la inestabilidad persistente de la marcha, el paciente se ha sometido a fisioterapia y aún requiere un andador o la ayuda de al menos una persona para mantener la estabilidad. Sin embargo, a pesar de las precauciones, continúa cayendo aproximadamente una vez por semana en su casa. Continúa teniendo deterioro cognitivo, con anomalías en los dominios de recuerdo y orientación de la herramienta de detección de Evaluación Cognitiva de Montreal (puntaje, 22; rango, 0 a 30, con puntajes más bajos que indican un mayor deterioro cognitivo). La disfagia orofaríngea sigue siendo un problema sustancial, por lo que el paciente requiere el uso continuo de una sonda de gastrostomía; ha tenido múltiples hospitalizaciones por complicaciones recurrentes de aspiración. Continúa con problemas del habla y en terapia del habla. El conocimiento limitado sobre los efectos de la inmunoterapia en pacientes con enfermedad anti-IgLON5 nos impide sacar conclusiones sobre la efectividad selectiva del tratamiento que ha recibido este paciente. La neurodegeneración irreversible incrustada en la enfermedad anti-IgLON5 puede ser la base de esta respuesta limitada a la inmunoterapia.
DIAGNOSTICO FINAL
TRASTORNO NEUROLÓGICO ASOCIADO A IGG ANTI-IGLON5.
Traducción de:
“A 67-Year-Old Man with Motor Neuron Disease and Odd Behaviors during Sleep”
Aleksandar Videnovic, M.D., Suma Babu, M.B., B.S., M.P.H., Brian Zhao, M.D., Haatem M. Reda, M.D., and Jenny J. Linnoila, M.D., Ph.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115844?query=featured_home
References
1. Albdewi MA, Liistro G, El Tahry R.
Sleep-disordered breathing in patients
with neuromuscular disease. Sleep Breath
2018; 22: 277-86.
2. Irfan M, Schenck CH, Howell MJ.
NonREM disorders of arousal and related
parasomnias: an updated review. Neurotherapeutics
2021; 18: 124-39.
3. Korotun M, Quintero L, Hahn SS.
Rapid eye movement behavior disorder
and other parasomnias. Clin Geriatr Med
2021; 37: 483-90.
4. Antelmi E, Lippolis M, Biscarini F,
Tinazzi M, Plazzi G. REM sleep behavior
disorder: mimics and variants. Sleep Med
Rev 2021; 60: 101515.
5. Högl B, Stefani A, Videnovic A. Idiopathic
REM sleep behaviour disorder and
neurodegeneration — an update. Nat Rev
Neurol 2018; 14: 40-55.
6. Landa J, Gaig C, Plagumà J, et al. Effects
of IgLON5 antibodies on neuronal
cytoskeleton: a link between autoimmunity
and neurodegeneration. Ann Neurol
2020; 88: 1023-7.
7. Gaig C, Iranzo A, Cajochen C, et al.
Characterization of the sleep disorder
of anti-IgLON5 disease. Sleep 2019; 42:
zsz133.
8. Honorat JA, Komorowski L, Josephs
KA, et al. IgLON5 antibody: neurological
accompaniments and outcomes in 20 patients.
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm
2017; 4(5): e385.
9. Werner J, Jelcic I, Schwarz EI, et al.
Anti-IgLON5 disease: a new bulbar-onset
motor neuron mimic syndrome. Neurol
Neuroimmunol Neuroinflamm 2021; 8(2):
e962.
10. Cabezudo-García P, Mena-Vázquez N,
Estivill Torrús G, Serrano-Castro P. Response
to immunotherapy in anti-IgLON5
disease: a systematic review. Acta Neurol
Scand 2020; 141: 263-70.
11. Gresa-Arribas N, Titulaer MJ, Torrents
A, et al. Antibody titres at diagnosis and
during follow-up of anti-NMDA receptor
encephalitis: a retrospective study. Lancet
Neurol 2014; 13: 167-77.
12. Gadoth A, Pittock SJ, Dubey D, et al.
Expanded phenotypes and outcomes
among 256 LGI1/CASPR2-IgG-positive patients.
Ann Neurol 2017; 82: 79-92.
13. Abboud H, Probasco JC, Irani S, et al.
Autoimmune encephalitis: proposed best
practice recommendations for diagnosis
and acute management. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2021; 92: 757-68.